Degareliks

Degareliks jest syntetyczną pochodną dekapeptydu GnRH i selektywnym antagonistą receptora GnRH. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na leczenie usuwające źródło androgenów. Blokując sygnał z przysadki, który napędza produkcję testosteronu, degareliks obniża testosteron do poziomu określanego jako kastracja farmakologiczna.

Mechanizm działania

• Blokada receptorów: degareliks wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami GnRH w przysadce. Szybko zmniejsza to uwalnianie hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), a w konsekwencji wydzielanie testosteronu przez jądra.
• Brak gwałtownego wzrostu testosteronu: w przeciwieństwie do agonistów GnRH antagonista GnRH nie powoduje na początku leczenia gwałtownego wzrostu LH, po którym następuje gwałtowny wzrost testosteronu, pobudzenie guza i możliwe objawowe zaostrzenie choroby. Dlatego antyandrogen nie jest potrzebny jako zabezpieczenie przed tym wzrostem.
• Odpowiedź hormonalna: pojedyncza dawka 240 mg, a następnie comiesięczne dawki 80 mg szybko obniżają LH, FSH, a potem testosteron. Dihydrotestosteron zmniejsza się w podobny sposób.
• Poziom kastracyjny: w badaniach klinicznych u 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy osiągnęło poziom kastracji farmakologicznej wynoszący 0,5 ng/ml lub niższy po trzech dniach, a u 100% po jednym miesiącu. Przy comiesięcznych dawkach podtrzymujących 80 mg u 97% testosteron pozostawał zahamowany przez co najmniej rok. Po ponownym wstrzyknięciu nie obserwowano mikroskoków testosteronu, a mediana stężenia testosteronu po roku wynosiła 0,087 ng/ml.
• Elektrofizjologia serca: szczegółowe badanie odstępu QT nie wykazało własnego wpływu degareliksu na odstęp QT/QTc, chociaż długotrwała terapia deprywacji androgenowej ogólnie może go wydłużać.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym degareliks tworzy depot w miejscu wstrzyknięcia i jest uwalniany do krążenia bardzo powoli. W badaniu kluczowym dawka początkowa 240 mg podana w stężeniu 40 mg/ml osiągnęła stężenie maksymalne (Cmax) 66,0 ng/ml po około 40 godzinach od wstrzyknięcia, przy AUC w ciągu 28 dni wynoszącym 635 dzień·ng/ml. Średnie stężenia minimalne wynosiły około 11–12 ng/ml po dawce początkowej i 11–16 ng/ml po dawkach podtrzymujących 80 mg podawanych w stężeniu 20 mg/ml.
• Zależność od stężenia: Cmax i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się, a okres półtrwania do wydłużania, w miarę zwiększania się stężenia wstrzykiwanego roztworu. Dlatego należy stosować wyłącznie zalecane stężenia.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji u zdrowych starszych mężczyzn wynosi około 1 l/kg, a około 90% degareliksu wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: degareliks ulega zwykłej degradacji peptydowej podczas przechodzenia przez wątrobę i żółć i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydowych z kałem. Po wstrzyknięciu podskórnym w osoczu nie stwierdzono istotnych metabolitów, a in vitro nie jest on substratem układu CYP450.
• Eliminacja: po podskórnej dawce podtrzymującej stężenie w osoczu zmniejsza się dwufazowo, ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 29 dni. Długi okres półtrwania odzwierciedla powolne uwalnianie z depot. U zdrowych mężczyzn 20–30% dawki dożylnej jest wydalane z moczem, a 70–80% drogą wątrobowo-żółciową. Klirens po pojedynczych dawkach dożylnych u zdrowych starszych mężczyzn wynosił 35–50 ml/h/kg.
• Szczególne grupy pacjentów: nie przeprowadzono badania farmakokinetycznego w zaburzeniach czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała klirens niższy o około 23% w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i nie zaleca się dostosowania dawki.

Degareliks jest antagonistą GnRH wskazanym do stosowania:

• Zaawansowany hormonozależny rak gruczołu krokowego: w leczeniu dorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.
• Hormonozależny rak gruczołu krokowego zlokalizowany o wysokim ryzyku i miejscowo zaawansowany: leczenie w skojarzeniu z radioterapią.
• Zastosowanie neoadiuwantowe: leczenie neoadiuwantowe przed radioterapią u pacjentów z hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego zlokalizowanym o wysokim ryzyku lub miejscowo zaawansowanym.

• Nadwrażliwość na degareliks lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (mannitol).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w potwierdzającym badaniu III fazy (409 pacjentów) były oczekiwane fizjologiczne skutki zahamowania testosteronu, takie jak uderzenia gorąca (25% pacjentów leczonych przez rok) i zwiększenie masy ciała (7%), a także reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Częstości podane poniżej pochodzą od 1259 pacjentów leczonych łącznie przez 1781 pacjentolat w badaniach II i III fazy oraz z doniesień po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): uderzenia gorąca, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (głównie ból i zaczerwienienie).

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, zwiększenie masy ciała, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, biegunka, nudności, zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych, nadmierne pocenie się (w tym poty nocne), wysypka, ból i dyskomfort w układzie mięśniowo-szkieletowym, ginekomastia, zanik jąder, zaburzenia erekcji, dreszcze, gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nadwrażliwość, hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększone stężenie cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężenia wapnia we krwi, depresja, zmniejszone libido, zaburzenia funkcji umysłowych, niedoczulica, nieostre widzenie, arytmia serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT, nadciśnienie tętnicze, reakcja wazowagalna (w tym niedociśnienie), duszność, zaparcie, wymioty, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, pokrzywka, guzek skórny, łysienie, świąd, rumień, osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, obrzęk lub sztywność stawów, częstomocz, parcie na mocz, bolesne oddawanie moczu, nokturia, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu, ból jąder, ból piersi, ból miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak ejakulacji, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): neutropenia z gorączką, reakcje anafilaktyczne, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, rabdomioliza.

Kilka z tych reakcji jest fizjologicznymi następstwami zahamowania testosteronu: uderzenia gorąca, zwiększenie masy ciała, niedokrwistość, zmniejszone libido, wydłużenie odstępu QT, nadmierne pocenie się, ginekomastia, zanik jąder, zaburzenia erekcji i zmęczenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmowały głównie ból (28% pacjentów) i zaczerwienienie (17%), rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Występowały głównie po dawce początkowej; przy dawce podtrzymującej 80 mg częstość na 100 wstrzyknięć wynosiła 3 dla bólu i poniżej 1 dla zaczerwienienia, obrzęku, guzka i stwardnienia. Były to w większości reakcje przemijające, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, i doprowadziły do bardzo niewielu przerwań leczenia (poniżej 1%). Ciężkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie, ropień lub martwica, które mogły wymagać leczenia chirurgicznego lub drenażu, były zgłaszane bardzo rzadko. Przemijające dreszcze, gorączka lub objawy grypopodobne mogą pojawić się kilka godzin po podaniu (u 3%, 2% i 1% pacjentów).

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych z degareliksem.

• Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QTc, stosowanie degareliksu z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub mogą wywołać torsade de pointes, należy starannie ocenić. W SmPC wymieniono leki przeciwarytmiczne klasy IA (na przykład chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (na przykład amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Enzymy CYP450: degareliks nie jest substratem ludzkiego układu CYP450 i nie wykazano in vitro, aby w znacznym stopniu indukował lub hamował CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5. Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne za pośrednictwem tych enzymów są zatem mało prawdopodobne.

Degareliks jest lekiem wydawanym na receptę, wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Przed użyciem proszek należy rozpuścić w rozpuszczalniku (instrukcje znajdują się w SmPC). Skutek leczenia monitoruje się na podstawie parametrów klinicznych i stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 240 mg, podawane w dwóch kolejnych wstrzyknięciach podskórnych po 120 mg każde.
• Dawka podtrzymująca: 80 mg w jednym wstrzyknięciu podskórnym co miesiąc. Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się miesiąc po dawce początkowej.
• Z radioterapią: degareliks może być stosowany jako leczenie neoadiuwantowe lub adiuwantowe razem z radioterapią w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego o wysokim ryzyku i miejscowo zaawansowanym raku gruczołu krokowego.

Monitorowanie i odpowiedź

• Zahamowanie testosteronu zaczyna się tuż po dawce początkowej. W badaniach klinicznych u 96% pacjentów stężenie testosteronu wynosiło 0,5 ng/ml lub mniej po trzech dniach, a u 100% po jednym miesiącu. Podczas leczenia podtrzymującego trwającego do roku u 97% pozostawało ono zahamowane.
• Jeśli odpowiedź kliniczna wydaje się nieoptymalna, należy potwierdzić, że stężenie testosteronu w surowicy pozostaje wystarczająco zahamowane.
• Ponieważ degareliks nie powoduje gwałtownego wzrostu testosteronu, antyandrogen nie jest potrzebny jako zabezpieczenie przed tym wzrostem na początku leczenia.

Sposób podawania

• Wyłącznie podanie podskórne: degareliksu nie wolno podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było badane.
• Miejsce: wstrzykuje się w okolicę brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy od czasu do czasu zmieniać i wybierać tak, aby pacjent nie był narażony na ucisk, na przykład nie w pobliżu paska od spodni lub pasa i nie w pobliżu żeber.
• Stężenie: farmakokinetyka zależy od stężenia wstrzykiwanego roztworu, dlatego należy stosować wyłącznie zalecane stężenia (20 mg/ml dla fiolki 80 mg i 40 mg/ml dla fiolki 120 mg).

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek i wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub nerek. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie badano, dlatego konieczna jest ostrożność.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania degareliksu u dzieci i młodzieży w leczeniu zaawansowanego hormonozależnego raku gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn.

Pominięte lub opóźnione wstrzyknięcie

SmPC nie podaje odrębnej zasady dotyczącej pominiętego lub opóźnionego comiesięcznego wstrzyknięcia; lekarz prowadzący decyduje, kiedy je podać. Jeśli odpowiedź kliniczna wydaje się nieoptymalna, należy sprawdzić stężenie testosteronu w surowicy, aby potwierdzić, że pozostaje wystarczająco zahamowane.

Odstęp QT

Długotrwała terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT. W badaniu potwierdzającym w porównaniu z leuproreliną regularne elektrokardiogramy wykazały odstępy QT/QTc powyżej 450 ms u około 20% pacjentów w obu grupach leczenia oraz powyżej 500 ms u 1% pacjentów leczonych degareliksem i 2% leczonych leuproreliną. Degareliksu nie badano u pacjentów z wywiadem skorygowanego odstępu QT powyżej 450 ms, u pacjentów z wywiadem torsade de pointes lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia ani u pacjentów przyjmujących leki, które mogą wydłużać odstęp QT. U tych pacjentów należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko. Szczegółowe badanie odstępu QT nie wykazało własnego wpływu degareliksu na odstęp QT/QTc.

Czynność wątroby

Pacjentów ze znanym lub podejrzewanym zaburzeniem czynności wątroby nie włączano do długotrwałych badań klinicznych. Obserwowano łagodne, przemijające zwiększenia AlAT i AspAT bez zwiększenia stężenia bilirubiny i objawów klinicznych. U pacjentów ze znanym lub podejrzewanym zaburzeniem czynności wątroby należy monitorować czynność wątroby w trakcie leczenia. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie badano, dlatego konieczna jest ostrożność.

Czynność nerek

Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego konieczna jest ostrożność.

Nadwrażliwość

Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężką nieleczoną astmą, reakcjami anafilaktycznymi, ciężką pokrzywką lub obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie.

Gęstość kości

U mężczyzn po orchidektomii lub leczonych agonistą GnRH zgłaszano zmniejszenie gęstości kości i można oczekiwać, że długie okresy zahamowania testosteronu wpływają na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem.

Tolerancja glukozy

U mężczyzn po orchidektomii lub przyjmujących agonistę GnRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy, a cukrzyca może się rozwinąć lub pogorszyć. U chorych na cukrzycę podczas terapii deprywacji androgenowej może być potrzebna częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi. Wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy nie badano.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

W piśmiennictwie medycznym zgłaszano udar mózgu i zawał mięśnia sercowego u pacjentów poddawanych terapii deprywacji androgenowej, dlatego należy uwzględnić wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Kobiety: nie ma właściwego wskazania do stosowania degareliksu u kobiet.
• Płodność: degareliks może hamować męską płodność, dopóki testosteron jest zahamowany.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Degareliks nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi i mogą ją upośledzać.

Firmagon nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania, dlatego nie jest potrzebny łańcuch chłodniczy. Po rekonstytucji roztwór należy zużyć natychmiast (patrz Okres ważności). Każde opakowanie zawiera również rozpuszczalnik w ampułko-strzykawce, tłok, adapter do fiolki i igłę do wstrzykiwań. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

• Opakowanie nieotwarte: 3 lata.
• Po rekonstytucji: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie używania przez 2 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie używania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx): pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w UE klasyfikuje Firmagon jako produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. Degareliks jest rekonstytuowany przed użyciem i podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicę brzucha, dlatego jest dostarczany do przychodni lub szpitala, które go podają. Dostawa w łańcuchu chłodniczym nie jest potrzebna.