Degarelix

Degarelix è un derivato sintetico del decapeptide del GnRH e un antagonista selettivo del recettore del GnRH. Il carcinoma della prostata è androgeno-sensibile e risponde a un trattamento che elimina la fonte di androgeni. Bloccando il segnale ipofisario che stimola la produzione di testosterone, degarelix riduce il testosterone fino al livello definito castrazione medica.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: degarelix si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori del GnRH nell’ipofisi. Ciò riduce rapidamente il rilascio di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) e, a sua volta, la secrezione di testosterone da parte dei testicoli.
• Nessun picco di testosterone: a differenza degli agonisti del GnRH, un antagonista del GnRH non provoca all’inizio del trattamento un picco di LH seguito da un picco di testosterone, da stimolazione tumorale e da una possibile esacerbazione sintomatica. Pertanto non è necessario un antiandrogeno come protezione dal picco.
• Risposta ormonale: una singola dose da 240 mg seguita da dosi mensili da 80 mg riduce rapidamente LH, FSH e poi testosterone. Il diidrotestosterone diminuisce in modo analogo.
• Livello di castrazione: negli studi clinici, il 96% dei pazienti ha raggiunto un testosterone sierico pari o inferiore al livello di castrazione medica di 0,5 ng/ml dopo tre giorni e il 100% dopo un mese. Con dosi di mantenimento mensili da 80 mg, il 97% ha mantenuto il testosterone soppresso per almeno un anno. Non sono stati osservati micropicchi di testosterone dopo la reiniezione, e il livello mediano di testosterone dopo un anno era di 0,087 ng/ml.
• Elettrofisiologia cardiaca: uno studio approfondito sull’intervallo QT non ha rilevato alcun effetto intrinseco di degarelix sull’intervallo QT/QTc, sebbene la terapia di deprivazione androgenica a lungo termine in generale possa prolungarlo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo l’iniezione sottocutanea, degarelix forma un deposito nella sede di iniezione e viene rilasciato in circolo molto lentamente. Nello studio registrativo, una dose iniziale di 240 mg somministrata a 40 mg/ml ha raggiunto una concentrazione massima (Cmax) di 66,0 ng/ml circa 40 ore dopo l’iniezione, con un’AUC su 28 giorni di 635 giorno·ng/ml. I livelli minimi medi erano circa 11–12 ng/ml dopo la dose iniziale e 11–16 ng/ml dopo dosi di mantenimento da 80 mg somministrate a 20 mg/ml.
• Dipendenza dalla concentrazione: la Cmax e la biodisponibilità tendono a diminuire, e l’emivita ad aumentare, all’aumentare della concentrazione della soluzione iniettata. Devono pertanto essere utilizzate solo le concentrazioni raccomandate.
• Distribuzione: il volume di distribuzione negli uomini anziani sani è di circa 1 l/kg, e circa il 90% di degarelix è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: degarelix subisce la normale degradazione peptidica durante il passaggio attraverso il fegato e la bile e viene escreto principalmente sotto forma di frammenti peptidici nelle feci. Non sono stati trovati metaboliti significativi nel plasma dopo iniezione sottocutanea, e in vitro non è un substrato del sistema CYP450.
• Eliminazione: dopo una dose di mantenimento sottocutanea, la concentrazione plasmatica diminuisce in due fasi, con un’emivita terminale media di circa 29 giorni. La lunga emivita riflette il lento rilascio dal deposito. Negli uomini sani, il 20–30% di una dose endovenosa viene escreto nelle urine e il 70–80% per via epatobiliare. La clearance dopo singole dosi endovenose negli uomini anziani sani era di 35–50 ml/h/kg.
• Popolazioni particolari: non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico nella compromissione renale. Un’analisi di popolazione ha rilevato una clearance inferiore di circa il 23% nella compromissione renale da lieve a moderata, e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Degarelix è un antagonista del GnRH indicato:

• Carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato: trattamento di pazienti adulti di sesso maschile con carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato.
• Carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato ad alto rischio e localmente avanzato: trattamento in associazione con la radioterapia.
• Uso neoadiuvante: trattamento neoadiuvante prima della radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato ad alto rischio o localmente avanzato.

• Ipersensibilità a degarelix o a uno qualsiasi degli eccipienti (mannitolo).

Gli effetti indesiderati più comuni nello studio confermativo di fase III (409 pazienti) sono stati i previsti effetti fisiologici della soppressione del testosterone, come le vampate di calore (25% dei pazienti trattati per un anno) e l’aumento di peso (7%), insieme alle reazioni nella sede di iniezione. Le frequenze riportate di seguito derivano da 1.259 pazienti trattati per un totale di 1.781 anni-paziente in studi di fase II e III, più le segnalazioni successive alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): vampate di calore, reazioni nella sede di iniezione (principalmente dolore e arrossamento).

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, aumento di peso, insonnia, capogiro, cefalea, diarrea, nausea, aumento delle transaminasi epatiche, sudorazione eccessiva (compresi i sudori notturni), eruzione cutanea, dolore e fastidio muscoloscheletrico, ginecomastia, atrofia testicolare, disfunzione erettile, brividi, febbre, affaticamento, sindrome simil-influenzale.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ipersensibilità, iperglicemia o diabete mellito, aumento del colesterolo, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito, variazioni del calcio ematico, depressione, diminuzione della libido, compromissione mentale, ipoestesia, visione offuscata, aritmia cardiaca (compresa la fibrillazione atriale), palpitazioni, prolungamento del QT, ipertensione, reazione vasovagale (compresa l’ipotensione), dispnea, stipsi, vomito, dolore addominale, fastidio addominale, secchezza delle fauci, aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina, orticaria, nodulo cutaneo, alopecia, prurito, eritema, osteoporosi od osteopenia, dolore articolare, debolezza muscolare, spasmi muscolari, gonfiore o rigidità articolare, pollachiuria, urgenza minzionale, minzione dolorosa, nicturia, insufficienza renale, incontinenza, dolore testicolare, dolore al seno, dolore pelvico, irritazione genitale, mancata eiaculazione, malessere, edema periferico.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): neutropenia febbrile, reazioni anafilattiche, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, rabdomiolisi.

Diverse di queste reazioni sono conseguenze fisiologiche della soppressione del testosterone: vampate di calore, aumento di peso, anemia, diminuzione della libido, prolungamento del QT, sudorazione eccessiva, ginecomastia, atrofia testicolare, disfunzione erettile e affaticamento.

Le reazioni nella sede di iniezione consistevano principalmente in dolore (28% dei pazienti) e arrossamento (17%), meno spesso in gonfiore (6%), indurimento (4%) e nodulo (3%). Si sono verificate soprattutto dopo la dose iniziale; con la dose di mantenimento da 80 mg l’incidenza per 100 iniezioni è stata di 3 per il dolore e inferiore a 1 per arrossamento, gonfiore, nodulo e indurimento. Erano per lo più transitorie, di entità da lieve a moderata e hanno portato a pochissime interruzioni del trattamento (meno dell’1%). Reazioni gravi nella sede di iniezione come infezione, ascesso o necrosi, che potevano richiedere un trattamento chirurgico o un drenaggio, sono state segnalate molto raramente. Brividi, febbre o sindrome simil-influenzale transitori possono comparire poche ore dopo la somministrazione (nel 3%, 2% e 1% dei pazienti).

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con degarelix.

• Medicinali che prolungano il QT: poiché la terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QTc, l’uso di degarelix con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc o per causare torsioni di punta deve essere valutato attentamente. L’RCP cita gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Enzimi del CYP450: degarelix non è un substrato del sistema CYP450 umano e, in vitro, non è stato dimostrato che induca o inibisca in misura rilevante CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5. Interazioni farmacocinetiche clinicamente significative attraverso questi enzimi sono pertanto improbabili.

Degarelix è un medicinale soggetto a prescrizione per sola iniezione sottocutanea. La polvere deve essere ricostituita con il solvente prima dell’uso (le istruzioni sono nell’RCP). L’effetto del trattamento viene seguito con parametri clinici e con i livelli sierici dell’antigene prostatico specifico (PSA).

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 240 mg, somministrati come due iniezioni sottocutanee consecutive da 120 mg ciascuna.
• Dose di mantenimento: 80 mg come un’iniezione sottocutanea ogni mese. La prima dose di mantenimento viene somministrata un mese dopo la dose iniziale.
• Con la radioterapia: degarelix può essere usato come terapia neoadiuvante o adiuvante insieme alla radioterapia nel carcinoma della prostata localizzato ad alto rischio e localmente avanzato.

Monitoraggio e risposta

• La soppressione del testosterone inizia subito dopo la dose iniziale. Negli studi clinici, il 96% dei pazienti aveva un testosterone pari o inferiore a 0,5 ng/ml dopo tre giorni e il 100% dopo un mese. Durante il trattamento di mantenimento fino a un anno, il 97% lo ha mantenuto soppresso.
• Se la risposta clinica sembra non ottimale, si deve confermare che il testosterone sierico rimanga sufficientemente soppresso.
• Poiché degarelix non provoca un picco di testosterone, non è necessario un antiandrogeno come protezione dal picco all’inizio del trattamento.

Modo di somministrazione

• Solo uso sottocutaneo: degarelix non deve essere somministrato per via endovenosa. L’uso intramuscolare non è raccomandato perché non è stato studiato.
• Sede: iniettato nella regione addominale. La sede di iniezione deve essere variata di tanto in tanto e scelta in un punto in cui il paziente non sia esposto a pressione, ad esempio non vicino alla cintura o al cinturino e non vicino alle costole.
• Concentrazione: la farmacocinetica dipende dalla concentrazione della soluzione iniettata, pertanto devono essere utilizzate solo le concentrazioni raccomandate (20 mg/ml per il flaconcino da 80 mg e 40 mg/ml per il flaconcino da 120 mg).

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale ed epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione epatica o renale lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica o renale grave non sono stati studiati, pertanto è necessaria cautela.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di degarelix nei bambini e negli adolescenti per il trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato negli uomini adulti.

Iniezione dimenticata o in ritardo

L’RCP non fornisce una regola separata per un’iniezione mensile dimenticata o in ritardo; il medico curante decide quando somministrarla. Se la risposta clinica sembra non ottimale, si deve controllare il testosterone sierico per confermare che rimanga sufficientemente soppresso.

Intervallo QT

La terapia di deprivazione androgenica a lungo termine può prolungare l’intervallo QT. Nello studio confermativo rispetto a leuprorelina, gli elettrocardiogrammi eseguiti regolarmente hanno mostrato intervalli QT/QTc superiori a 450 ms in circa il 20% dei pazienti con entrambi i trattamenti e superiori a 500 ms nell’1% dei pazienti trattati con degarelix e nel 2% di quelli trattati con leuprorelina. Degarelix non è stato studiato in pazienti con anamnesi di intervallo QT corretto superiore a 450 ms, in quelli con anamnesi o fattori di rischio di torsione di punta, o in quelli che assumono medicinali che potrebbero prolungare l’intervallo QT. In questi pazienti il beneficio e il rischio devono essere valutati con attenzione. Uno studio approfondito sull’intervallo QT non ha mostrato alcun effetto intrinseco di degarelix sull’intervallo QT/QTc.

Funzione epatica

I pazienti con un disturbo epatico noto o sospetto non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine. Sono stati osservati lievi aumenti transitori di ALT e AST senza aumento della bilirubina né sintomi clinici. Nei pazienti con un disturbo epatico noto o sospetto, la funzione epatica deve essere monitorata durante il trattamento. I pazienti con compromissione epatica grave non sono stati studiati, pertanto è necessaria cautela.

Funzione renale

Degarelix non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave, pertanto è necessaria cautela.

Ipersensibilità

Degarelix non è stato studiato in pazienti con anamnesi di asma grave non trattato, reazioni anafilattiche, oppure orticaria grave o angioedema.

Densità ossea

È stata segnalata una riduzione della densità ossea negli uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con un agonista del GnRH, e ci si può aspettare che lunghi periodi di soppressione del testosterone influiscano sulla densità ossea. La densità ossea non è stata misurata durante il trattamento con degarelix.

Tolleranza al glucosio

È stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio negli uomini dopo orchiectomia o durante trattamento con un agonista del GnRH, e il diabete può svilupparsi o peggiorare. I pazienti diabetici possono avere bisogno di controlli più frequenti della glicemia durante la terapia di deprivazione androgenica. L’effetto di degarelix sui livelli di insulina e di glucosio non è stato studiato.

Malattia cardiovascolare

Nella letteratura medica sono stati segnalati ictus e infarto del miocardio in pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica, pertanto si devono considerare tutti i fattori di rischio cardiovascolare.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne: non esiste un’indicazione rilevante di degarelix nelle donne.
• Fertilità: degarelix può inibire la fertilità maschile fintanto che il testosterone è soppresso.

Effetti sulla guida

Degarelix non ha influenza, o ha un’influenza trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’affaticamento e il capogiro sono effetti indesiderati comuni e potrebbero comprometterla.

Firmagon non richiede alcuna condizione particolare di conservazione, pertanto non è necessaria la catena del freddo. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere usata subito (vedere Durata di conservazione). Ogni confezione contiene inoltre il solvente in una siringa preriempita, un’asta dello stantuffo, un adattatore per il flaconcino e un ago per iniezione. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Confezione integra: 3 anni.
• Dopo la ricostituzione: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 2 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo con prescrizione medica (Rx): l’autorizzazione all’immissione in commercio dell’UE classifica Firmagon come medicinale soggetto a prescrizione medica. Degarelix viene ricostituito prima dell’uso e somministrato come iniezione sottocutanea nella regione addominale, pertanto viene fornito alla clinica o all’ospedale che lo somministra. Non è necessaria alcuna consegna a catena del freddo.