Дегареликс

Дегареликс — синтетическое производное декапептида ГнРГ и селективный антагонист рецепторов ГнРГ. Рак предстательной железы чувствителен к андрогенам и отвечает на лечение, устраняющее источник андрогенов. Блокируя сигнал гипофиза, стимулирующий выработку тестостерона, дегареликс снижает уровень тестостерона до значения, определяемого как медикаментозная кастрация.

Механизм действия

• Блокада рецепторов: дегареликс конкурентно и обратимо связывается с рецепторами ГнРГ в гипофизе. Это быстро снижает высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, в свою очередь, секрецию тестостерона яичками.
• Отсутствие всплеска тестостерона: в отличие от агонистов ГнРГ, антагонист ГнРГ в начале лечения не вызывает всплеска ЛГ с последующим всплеском тестостерона, стимуляции опухоли и возможного симптоматического обострения. Поэтому антиандроген в качестве защиты от всплеска не требуется.
• Гормональный ответ: однократная доза 240 мг с последующими ежемесячными дозами по 80 мг быстро снижает ЛГ, ФСГ, а затем тестостерон. Дигидротестостерон снижается сходным образом.
• Уровень кастрации: в клинических исследованиях у 96 % пациентов сывороточный тестостерон достигал уровня медикаментозной кастрации 0,5 нг/мл или ниже через три дня и у 100 % — через один месяц. При ежемесячных поддерживающих дозах по 80 мг у 97 % пациентов тестостерон оставался подавленным не менее одного года. После повторной инъекции микровсплесков тестостерона не наблюдалось, а медианный уровень тестостерона через один год составил 0,087 нг/мл.
• Электрофизиология сердца: тщательное исследование интервала QT не выявило собственного влияния дегареликса на интервал QT/QTc, хотя длительная андроген-депривационная терапия в целом может его удлинять.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции дегареликс образует депо в месте инъекции и очень медленно высвобождается в кровоток. В ключевом исследовании начальная доза 240 мг, введённая в концентрации 40 мг/мл, достигла максимальной концентрации (Cmax) 66,0 нг/мл примерно через 40 часов после инъекции, при AUC за 28 суток 635 сут·нг/мл. Средние минимальные концентрации составляли около 11–12 нг/мл после начальной дозы и 11–16 нг/мл после поддерживающих доз по 80 мг, введённых в концентрации 20 мг/мл.
• Зависимость от концентрации: Cmax и биодоступность имеют тенденцию снижаться, а период полувыведения — увеличиваться по мере повышения концентрации вводимого раствора. Поэтому следует использовать только рекомендованные концентрации.
• Распределение: объём распределения у здоровых пожилых мужчин составляет около 1 л/кг, и около 90 % дегареликса связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: дегареликс подвергается обычной пептидной деградации при прохождении через печень и желчь и выводится главным образом в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожной инъекции в плазме не обнаружено значимых метаболитов, и in vitro он не является субстратом системы CYP450.
• Выведение: после подкожной поддерживающей дозы концентрация в плазме снижается в две фазы, при среднем терминальном периоде полувыведения около 29 суток. Длительный период полувыведения отражает медленное высвобождение из депо. У здоровых мужчин 20–30 % внутривенной дозы выводится с мочой и 70–80 % — гепатобилиарным путём. Клиренс после однократных внутривенных доз у здоровых пожилых мужчин составил 35–50 мл/ч/кг.
• Особые группы пациентов: исследований фармакокинетики при почечной недостаточности не проводилось. Популяционный анализ показал, что клиренс при почечной недостаточности лёгкой и средней степени примерно на 23 % ниже, при этом коррекция дозы не рекомендуется.

Дегареликс — антагонист ГнРГ, показанный:

• Распространённый гормонозависимый рак предстательной железы: лечение взрослых пациентов мужского пола с распространённым гормонозависимым раком предстательной железы.
• Гормонозависимый рак предстательной железы высокого риска, локализованный и местнораспространённый: лечение в сочетании с лучевой терапией.
• Неоадъювантное применение: неоадъювантное лечение перед лучевой терапией у пациентов с локализованным или местнораспространённым гормонозависимым раком предстательной железы высокого риска.

• Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому из вспомогательных веществ (маннитолу).

Наиболее частыми побочными эффектами в подтверждающем исследовании III фазы (409 пациентов) были ожидаемые физиологические эффекты подавления тестостерона, такие как приливы жара (25 % пациентов, получавших лечение в течение одного года) и увеличение массы тела (7 %), а также реакции в месте инъекции. Приведённые ниже частоты получены у 1 259 пациентов, получавших лечение в общей сложности 1 781 пациенто-год, в исследованиях II и III фаз, а также из сообщений пострегистрационного периода.

Очень частые (≥1/10): приливы жара, реакции в месте инъекции (главным образом боль и покраснение).

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, увеличение массы тела, бессонница, головокружение, головная боль, диарея, тошнота, повышение активности печёночных трансаминаз, повышенное потоотделение (включая ночную потливость), сыпь, боль и дискомфорт в костно-мышечной системе, гинекомастия, атрофия яичек, эректильная дисфункция, озноб, лихорадка, утомляемость, гриппоподобное состояние.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гиперчувствительность, гипергликемия или сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменения уровня кальция в крови, депрессия, снижение либидо, нарушение умственной деятельности, гипестезия, нечёткость зрения, сердечная аритмия (включая фибрилляцию предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT, артериальная гипертензия, вазовагальная реакция (включая артериальную гипотензию), одышка, запор, рвота, боль в животе, дискомфорт в животе, сухость во рту, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, крапивница, кожный узелок, алопеция, зуд, эритема, остеопороз или остеопения, боль в суставах, мышечная слабость, мышечные спазмы, отёк или скованность суставов, учащённое мочеиспускание, императивные позывы, болезненное мочеиспускание, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи, боль в яичках, боль в молочных железах, боль в области таза, раздражение половых органов, нарушение эякуляции, недомогание, периферические отёки.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): фебрильная нейтропения, анафилактические реакции, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, рабдомиолиз.

Некоторые из этих реакций являются физиологическими последствиями подавления тестостерона: приливы жара, увеличение массы тела, анемия, снижение либидо, удлинение интервала QT, повышенное потоотделение, гинекомастия, атрофия яичек, эректильная дисфункция и утомляемость.

Реакции в месте инъекции представляли собой главным образом боль (28 % пациентов) и покраснение (17 %), реже — отёк (6 %), уплотнение (4 %) и узелок (3 %). Они возникали в основном после начальной дозы; при поддерживающей дозе 80 мг частота на 100 инъекций составила 3 для боли и менее 1 для покраснения, отёка, узелка и уплотнения. В большинстве случаев они были преходящими, лёгкой или умеренной степени выраженности и привели к очень небольшому числу случаев прекращения лечения (менее 1 %). Серьёзные реакции в месте инъекции, такие как инфекция, абсцесс или некроз, которые могли потребовать хирургического лечения или дренирования, отмечались очень редко. Преходящий озноб, лихорадка или гриппоподобное состояние могут появиться через несколько часов после введения (у 3 %, 2 % и 1 % пациентов).

Формальных исследований лекарственных взаимодействий с дегареликсом не проводилось.

• Препараты, удлиняющие интервал QT: поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QTc, применение дегареликса вместе с препаратами, удлиняющими интервал QTc или способными вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», следует тщательно оценивать. В SmPC перечислены антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические препараты.
• Ферменты CYP450: дегареликс не является субстратом системы CYP450 человека и in vitro не продемонстрировал заметной индукции или ингибирования CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5. Поэтому клинически значимые фармакокинетические взаимодействия через эти ферменты маловероятны.

Дегареликс — рецептурный препарат, предназначенный только для подкожного введения. Перед применением порошок необходимо восстановить растворителем (инструкции приведены в SmPC). Эффект лечения контролируют по клиническим показателям и уровню простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 240 мг в виде двух последовательных подкожных инъекций по 120 мг каждая.
• Поддерживающая доза: 80 мг в виде одной подкожной инъекции каждый месяц. Первую поддерживающую дозу вводят через один месяц после начальной дозы.
• В сочетании с лучевой терапией: дегареликс можно применять как неоадъювантную или адъювантную терапию вместе с лучевой терапией при локализованном раке предстательной железы высокого риска и местнораспространённом раке предстательной железы.

Мониторинг и ответ

• Подавление тестостерона начинается сразу после начальной дозы. В клинических исследованиях у 96 % пациентов тестостерон был на уровне 0,5 нг/мл или ниже через три дня и у 100 % — через один месяц. Во время поддерживающего лечения продолжительностью до одного года у 97 % он оставался подавленным.
• Если клинический ответ кажется неоптимальным, следует убедиться, что уровень сывороточного тестостерона остаётся достаточно подавленным.
• Поскольку дегареликс не вызывает всплеска тестостерона, антиандроген в качестве защиты от всплеска в начале лечения не требуется.

Способ применения

• Только подкожное введение: дегареликс нельзя вводить внутривенно. Внутримышечное введение не рекомендуется, так как оно не изучалось.
• Место введения: вводят в области живота. Место инъекции следует время от времени менять и выбирать там, где пациент не будет подвергаться давлению, например не вблизи пояса или ремня и не вблизи рёбер.
• Концентрация: фармакокинетика зависит от концентрации вводимого раствора, поэтому следует использовать только рекомендованные концентрации (20 мг/мл для флакона 80 мг и 40 мг/мл для флакона 120 мг).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Почечная и печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при печёночной или почечной недостаточности лёгкой или средней степени. Пациенты с тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью не изучались, поэтому необходима осторожность.
• Дети и подростки: у детей и подростков нет соответствующего применения дегареликса при лечении распространённого гормонозависимого рака предстательной железы у взрослых мужчин.

Пропущенная или запоздавшая инъекция

В SmPC нет отдельного правила для пропущенной или запоздавшей ежемесячной инъекции; врач, проводящий лечение, решает, когда её ввести. Если клинический ответ кажется неоптимальным, следует проверить уровень сывороточного тестостерона, чтобы убедиться, что он остаётся достаточно подавленным.

Интервал QT

Длительная андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT. В подтверждающем исследовании в сравнении с лейпрорелином регулярные электрокардиограммы показали интервалы QT/QTc более 450 мс примерно у 20 % пациентов в обеих группах лечения и более 500 мс у 1 % пациентов, получавших дегареликс, и у 2 % — лейпрорелин. Дегареликс не изучался у пациентов с корригированным интервалом QT более 450 мс в анамнезе, у пациентов с тахикардией типа «пируэт» в анамнезе или факторами риска её развития, а также у принимающих препараты, которые могут удлинять интервал QT. У таких пациентов необходимо тщательно взвесить пользу и риск. Тщательное исследование интервала QT не выявило собственного влияния дегареликса на интервал QT/QTc.

Функция печени

Пациенты с известным или предполагаемым заболеванием печени не включались в длительные клинические исследования. Наблюдались незначительные преходящие повышения АЛТ и АСТ без повышения билирубина и клинических симптомов. У пациентов с известным или предполагаемым нарушением функции печени во время лечения следует контролировать функцию печени. Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучались, поэтому необходима осторожность.

Функция почек

Дегареликс не изучался у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, поэтому необходима осторожность.

Гиперчувствительность

Дегареликс не изучался у пациентов с тяжёлой нелеченой бронхиальной астмой, анафилактическими реакциями, тяжёлой крапивницей или ангионевротическим отёком в анамнезе.

Плотность костной ткани

У мужчин, перенёсших орхиэктомию или получавших агонист ГнРГ, сообщалось о снижении плотности костной ткани, и можно ожидать, что длительные периоды подавления тестостерона влияют на плотность костной ткани. Плотность костной ткани во время лечения дегареликсом не измерялась.

Толерантность к глюкозе

У мужчин после орхиэктомии или на фоне агониста ГнРГ наблюдалось снижение толерантности к глюкозе, при этом диабет может развиться или ухудшиться. Пациентам с диабетом во время андроген-депривационной терапии может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы в крови. Влияние дегареликса на уровни инсулина и глюкозы не изучалось.

Сердечно-сосудистые заболевания

В медицинской литературе у пациентов, получающих андроген-депривационную терапию, сообщалось об инсульте и инфаркте миокарда, поэтому следует учитывать все сердечно-сосудистые факторы риска.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины: для дегареликса у женщин нет соответствующего показания.
• Фертильность: дегареликс может подавлять мужскую фертильность, пока тестостерон подавлен.

Влияние на вождение

Дегареликс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Утомляемость и головокружение являются частыми побочными эффектами и могут на неё влиять.

Firmagon не требует особых условий хранения, поэтому холодовая цепь не нужна. После восстановления раствор следует использовать сразу (см. Срок годности). Каждая упаковка также содержит растворитель в предварительно наполненном шприце, шток поршня, адаптер для флакона и иглу для инъекций. Хранить в месте, недоступном и не видном для детей.

• Невскрытая упаковка: 3 года.
• После восстановления: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 2 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если способ восстановления не исключает риск микробного загрязнения. Если препарат не используется немедленно, время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx): регистрационное удостоверение ЕС относит Firmagon к лекарственным препаратам, подлежащим отпуску по рецепту врача. Дегареликс восстанавливают перед применением и вводят в виде подкожной инъекции в области живота, поэтому он поставляется в клинику или больницу, где его вводят. Доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется.