Degarelix

Degarelix es un derivado sintético del decapéptido de la GnRH y un antagonista selectivo del receptor de la GnRH. El cáncer de próstata es sensible a los andrógenos y responde a un tratamiento que elimina la fuente de andrógenos. Al bloquear la señal hipofisaria que impulsa la producción de testosterona, degarelix reduce la testosterona hasta el nivel definido como castración médica.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: degarelix se une de forma competitiva y reversible a los receptores de la GnRH en la hipófisis. Esto reduce rápidamente la liberación de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) y, a su vez, la secreción de testosterona por los testículos.
• Sin pico de testosterona: a diferencia de los agonistas de la GnRH, un antagonista de la GnRH no provoca al inicio del tratamiento un pico de LH seguido de un pico de testosterona, estimulación tumoral y una posible exacerbación sintomática. Por tanto, no se necesita un antiandrógeno como protección frente al pico.
• Respuesta hormonal: una dosis única de 240 mg seguida de dosis mensuales de 80 mg reduce rápidamente la LH, la FSH y después la testosterona. La dihidrotestosterona desciende de forma similar.
• Nivel de castración: en los estudios clínicos, el 96 % de los pacientes alcanzó una testosterona sérica igual o inferior al nivel de castración médica de 0,5 ng/ml a los tres días y el 100 % al cabo de un mes. Con dosis de mantenimiento mensuales de 80 mg, el 97 % mantuvo la testosterona suprimida durante al menos un año. No se observaron microaumentos de testosterona tras la reinyección, y el nivel mediano de testosterona al cabo de un año fue de 0,087 ng/ml.
• Electrofisiología cardíaca: un estudio exhaustivo del intervalo QT no encontró ningún efecto intrínseco de degarelix sobre el intervalo QT/QTc, aunque la terapia de privación de andrógenos a largo plazo en general puede prolongarlo.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, degarelix forma un depósito en el lugar de inyección y se libera a la circulación de forma muy lenta. En el estudio pivotal, una dosis inicial de 240 mg administrada a 40 mg/ml alcanzó una concentración máxima (Cmax) de 66,0 ng/ml unas 40 horas después de la inyección, con un AUC a lo largo de 28 días de 635 día·ng/ml. Las concentraciones mínimas medias fueron de unos 11–12 ng/ml tras la dosis inicial y de 11–16 ng/ml tras dosis de mantenimiento de 80 mg administradas a 20 mg/ml.
• Dependencia de la concentración: la Cmax y la biodisponibilidad tienden a disminuir, y la semivida aumenta, a medida que aumenta la concentración de la solución inyectada. Por ello, solo deben utilizarse las concentraciones recomendadas.
• Distribución: el volumen de distribución en varones mayores sanos es de aproximadamente 1 l/kg, y alrededor del 90 % de degarelix se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: degarelix experimenta la degradación peptídica habitual al pasar por el hígado y la bilis y se excreta principalmente en forma de fragmentos peptídicos en las heces. No se encontraron metabolitos significativos en plasma tras la inyección subcutánea, y no es un sustrato del sistema CYP450 in vitro.
• Eliminación: tras una dosis de mantenimiento subcutánea, la concentración plasmática desciende en dos fases, con una semivida terminal media de unos 29 días. La larga semivida refleja la liberación lenta desde el depósito. En varones sanos, el 20–30 % de una dosis intravenosa se excreta en la orina y el 70–80 % por vía hepatobiliar. El aclaramiento tras dosis intravenosas únicas en varones mayores sanos fue de 35–50 ml/h/kg.
• Poblaciones especiales: no se ha realizado ningún estudio farmacocinético en la insuficiencia renal. Un análisis poblacional encontró un aclaramiento aproximadamente un 23 % menor en la insuficiencia renal leve a moderada, y no se recomienda ajustar la dosis.

Degarelix es un antagonista de la GnRH indicado:

• Cáncer de próstata hormonodependiente avanzado: tratamiento de pacientes varones adultos con cáncer de próstata hormonodependiente avanzado.
• Cáncer de próstata hormonodependiente localizado de alto riesgo y localmente avanzado: tratamiento en combinación con radioterapia.
• Uso neoadyuvante: tratamiento neoadyuvante antes de la radioterapia en pacientes con cáncer de próstata hormonodependiente localizado de alto riesgo o localmente avanzado.

• Hipersensibilidad a degarelix o a alguno de los excipientes (manitol).

Los efectos adversos más frecuentes en el estudio confirmatorio de fase III (409 pacientes) fueron los efectos fisiológicos esperados de la supresión de la testosterona, como sofocos (25 % de los pacientes tratados durante un año) y aumento de peso (7 %), junto con reacciones en el lugar de inyección. Las frecuencias que se indican a continuación proceden de 1.259 pacientes tratados durante un total de 1.781 años-paciente en estudios de fase II y III, además de notificaciones poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): sofocos, reacciones en el lugar de inyección (principalmente dolor y enrojecimiento).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, aumento de peso, insomnio, mareo, cefalea, diarrea, náuseas, aumento de las transaminasas hepáticas, sudoración excesiva (incluidos sudores nocturnos), erupción cutánea, dolor y molestias musculoesqueléticos, ginecomastia, atrofia testicular, disfunción eréctil, escalofríos, fiebre, fatiga, síndrome pseudogripal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hipersensibilidad, hiperglucemia o diabetes mellitus, aumento del colesterol, disminución de peso, disminución del apetito, cambios en el calcio sanguíneo, depresión, disminución de la libido, deterioro mental, hipoestesia, visión borrosa, arritmia cardíaca (incluida la fibrilación auricular), palpitaciones, prolongación del intervalo QT, hipertensión, reacción vasovagal (incluida la hipotensión), disnea, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca, aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina, urticaria, nódulo cutáneo, alopecia, prurito, eritema, osteoporosis u osteopenia, dolor articular, debilidad muscular, espasmos musculares, hinchazón o rigidez articular, micción frecuente, urgencia miccional, micción dolorosa, nicturia, insuficiencia renal, incontinencia, dolor testicular, dolor mamario, dolor pélvico, irritación genital, fallo de la eyaculación, malestar general, edema periférico.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neutropenia febril, reacciones anafilácticas, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, rabdomiólisis.

Varias de estas reacciones son consecuencias fisiológicas de la supresión de la testosterona: sofocos, aumento de peso, anemia, disminución de la libido, prolongación del intervalo QT, sudoración excesiva, ginecomastia, atrofia testicular, disfunción eréctil y fatiga.

Las reacciones en el lugar de inyección fueron principalmente dolor (28 % de los pacientes) y enrojecimiento (17 %), y con menor frecuencia hinchazón (6 %), induración (4 %) y nódulo (3 %). Se produjeron sobre todo tras la dosis inicial; con la dosis de mantenimiento de 80 mg, la incidencia por cada 100 inyecciones fue de 3 para el dolor y de menos de 1 para el enrojecimiento, la hinchazón, el nódulo y la induración. Fueron en su mayoría transitorias, de intensidad leve a moderada y dieron lugar a muy pocas interrupciones del tratamiento (menos del 1 %). Las reacciones graves en el lugar de inyección, como infección, absceso o necrosis, que podrían requerir tratamiento quirúrgico o drenaje, se notificaron muy raramente. Pueden aparecer escalofríos, fiebre o síndrome pseudogripal transitorios unas horas después de la administración (en el 3 %, el 2 % y el 1 % de los pacientes).

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con degarelix.

• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: dado que la terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QTc, el uso de degarelix junto con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o que pueden causar torsade de pointes debe evaluarse con cuidado. La ficha técnica menciona los antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Enzimas CYP450: degarelix no es un sustrato del sistema CYP450 humano y, in vitro, no se ha demostrado que induzca ni inhiba en gran medida CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4/5. Por tanto, es poco probable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas a través de estas enzimas.

Degarelix es un medicamento de prescripción para inyección subcutánea exclusivamente. El polvo debe reconstituirse con el disolvente antes de su uso (las instrucciones figuran en la ficha técnica). El efecto del tratamiento se sigue con parámetros clínicos y con las concentraciones séricas del antígeno prostático específico (PSA).

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 240 mg, administrados como dos inyecciones subcutáneas consecutivas de 120 mg cada una.
• Dosis de mantenimiento: 80 mg en una inyección subcutánea cada mes. La primera dosis de mantenimiento se administra un mes después de la dosis inicial.
• Con radioterapia: degarelix puede utilizarse como tratamiento neoadyuvante o adyuvante junto con radioterapia en el cáncer de próstata localizado de alto riesgo y localmente avanzado.

Seguimiento y respuesta

• La supresión de la testosterona comienza justo después de la dosis inicial. En los estudios clínicos, el 96 % de los pacientes tuvo una testosterona igual o inferior a 0,5 ng/ml a los tres días y el 100 % al cabo de un mes. Durante el tratamiento de mantenimiento de hasta un año, el 97 % la mantuvo suprimida.
• Si la respuesta clínica parece subóptima, debe confirmarse que la testosterona sérica sigue suficientemente suprimida.
• Dado que degarelix no provoca un pico de testosterona, no se necesita un antiandrógeno como protección frente al pico al inicio del tratamiento.

Forma de administración

• Solo por vía subcutánea: degarelix no debe administrarse por vía intravenosa. No se recomienda la vía intramuscular porque no se ha estudiado.
• Lugar: se inyecta en la región abdominal. El lugar de inyección debe variarse de vez en cuando y elegirse donde el paciente no esté expuesto a presión, por ejemplo, no cerca de la cintura del pantalón o del cinturón ni cerca de las costillas.
• Concentración: la farmacocinética depende de la concentración de la solución inyectada, por lo que solo deben utilizarse las concentraciones recomendadas (20 mg/ml para el vial de 80 mg y 40 mg/ml para el vial de 120 mg).

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática o renal leve o moderada. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, por lo que se requiere precaución.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de degarelix en niños y adolescentes para el tratamiento del cáncer de próstata hormonodependiente avanzado en varones adultos.

Inyección omitida o retrasada

La ficha técnica no establece una norma específica para una inyección mensual omitida o retrasada; el médico responsable del tratamiento decide cuándo administrarla. Si la respuesta clínica parece subóptima, debe comprobarse la testosterona sérica para confirmar que sigue suficientemente suprimida.

Intervalo QT

La terapia de privación de andrógenos a largo plazo puede prolongar el intervalo QT. En el estudio confirmatorio frente a leuprorelina, los electrocardiogramas periódicos mostraron intervalos QT/QTc superiores a 450 ms en aproximadamente el 20 % de los pacientes con cualquiera de los dos tratamientos y superiores a 500 ms en el 1 % de los pacientes con degarelix y el 2 % con leuprorelina. Degarelix no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de un intervalo QT corregido superior a 450 ms, en aquellos con antecedentes o factores de riesgo de torsade de pointes ni en los que toman medicamentos que podrían prolongar el intervalo QT. En estos pacientes deben sopesarse a fondo el beneficio y el riesgo. Un estudio exhaustivo del intervalo QT no mostró ningún efecto intrínseco de degarelix sobre el intervalo QT/QTc.

Función hepática

Los pacientes con un trastorno hepático conocido o sospechado no se incluyeron en los ensayos clínicos a largo plazo. Se han observado aumentos leves y transitorios de ALT y AST sin aumento de la bilirrubina ni síntomas clínicos. En los pacientes con un trastorno hepático conocido o sospechado, debe vigilarse la función hepática durante el tratamiento. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se requiere precaución.

Función renal

Degarelix no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que se requiere precaución.

Hipersensibilidad

Degarelix no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de asma grave no tratada, reacciones anafilácticas, o urticaria grave o angioedema.

Densidad ósea

Se ha notificado una disminución de la densidad ósea en varones sometidos a orquiectomía o tratados con un agonista de la GnRH, y cabe esperar que los períodos prolongados de supresión de la testosterona afecten a la densidad ósea. No se ha medido la densidad ósea durante el tratamiento con degarelix.

Tolerancia a la glucosa

Se ha observado una disminución de la tolerancia a la glucosa en varones tras una orquiectomía o con un agonista de la GnRH, y la diabetes puede desarrollarse o empeorar. Los pacientes diabéticos pueden necesitar que se les controle la glucemia con más frecuencia durante la terapia de privación de andrógenos. No se ha estudiado el efecto de degarelix sobre los niveles de insulina y de glucosa.

Enfermedad cardiovascular

En la literatura médica se han notificado ictus e infarto de miocardio en pacientes con terapia de privación de andrógenos, por lo que deben tenerse en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres: no existe una indicación relevante de degarelix en mujeres.
• Fertilidad: degarelix puede inhibir la fertilidad masculina mientras la testosterona esté suprimida.

Efecto sobre la conducción

La influencia de degarelix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. La fatiga y el mareo son efectos adversos frecuentes y podrían afectarla.

Firmagon no requiere ninguna condición especial de conservación, por lo que no se necesita cadena de frío. Tras la reconstitución, la solución debe utilizarse de inmediato (véase Período de validez). Cada envase contiene además el disolvente en una jeringa precargada, un vástago del émbolo, un adaptador para el vial y una aguja de inyección. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Envase sin abrir: 3 años.
• Tras la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 2 horas a 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente, a menos que el método de reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx): la autorización de comercialización de la UE clasifica Firmagon como medicamento sujeto a prescripción médica. Degarelix se reconstituye antes de su uso y se administra mediante inyección subcutánea en la región abdominal, por lo que se suministra a la clínica o al hospital que lo administra. No se necesita entrega con cadena de frío.