Degarelix

Degarelix ist ein synthetisches Derivat des GnRH-Decapeptids und ein selektiver GnRH-Rezeptor-Antagonist. Das Prostatakarzinom ist androgensensitiv und spricht auf eine Behandlung an, die die Androgenquelle ausschaltet. Indem Degarelix das hypophysäre Signal blockiert, das die Testosteronbildung antreibt, senkt es das Testosteron auf den Wert, der als medikamentöse Kastration definiert ist.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Degarelix bindet kompetitiv und reversibel an GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse. Dadurch wird die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) rasch vermindert und in der Folge die Testosteronsekretion der Hoden.
• Kein Testosteronanstieg: Anders als GnRH-Agonisten verursacht ein GnRH-Antagonist zu Beginn der Behandlung keinen LH-Anstieg mit anschließendem Testosteronanstieg, Tumorstimulation und einem möglichen symptomatischen Flare. Ein Antiandrogen ist daher als Schutz vor dem Testosteronanstieg nicht erforderlich.
• Hormonantwort: Eine Einzeldosis von 240 mg, gefolgt von monatlichen Dosen von 80 mg, senkt rasch LH, FSH und danach Testosteron. Dihydrotestosteron sinkt in ähnlicher Weise.
• Kastrationsniveau: In klinischen Studien erreichten 96 % der Patienten nach drei Tagen und 100 % nach einem Monat ein Serumtestosteron auf oder unter dem medikamentösen Kastrationsniveau von 0,5 ng/ml. Unter monatlichen Erhaltungsdosen von 80 mg hielten 97 % das Testosteron mindestens ein Jahr lang supprimiert. Nach erneuter Injektion wurden keine Testosteron-Mikroanstiege beobachtet, und der mediane Testosteronspiegel nach einem Jahr lag bei 0,087 ng/ml.
• Kardiale Elektrophysiologie: Eine Thorough-QT-Studie ergab keine intrinsische Wirkung von Degarelix auf das QT/QTc-Intervall, obwohl eine langfristige Androgendeprivationstherapie im Allgemeinen es verlängern kann.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion bildet Degarelix an der Injektionsstelle ein Depot und wird sehr langsam in den Blutkreislauf freigesetzt. In der Zulassungsstudie erreichte eine Anfangsdosis von 240 mg, gegeben mit 40 mg/ml, etwa 40 Stunden nach der Injektion eine Spitzenkonzentration (Cmax) von 66,0 ng/ml, bei einer AUC über 28 Tage von 635 Tag·ng/ml. Die mittleren Talspiegel lagen nach der Anfangsdosis bei etwa 11–12 ng/ml und nach Erhaltungsdosen von 80 mg, gegeben mit 20 mg/ml, bei 11–16 ng/ml.
• Konzentrationsabhängigkeit: Cmax und Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Konzentration der injizierten Lösung tendenziell ab, die Halbwertszeit nimmt zu. Daher dürfen nur die empfohlenen Konzentrationen verwendet werden.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen bei gesunden älteren Männern beträgt etwa 1 l/kg, und etwa 90 % des Degarelix sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Degarelix unterliegt beim Durchgang durch Leber und Galle dem üblichen Peptidabbau und wird hauptsächlich als Peptidfragmente mit den Fäzes ausgeschieden. Nach subkutaner Injektion wurden im Plasma keine signifikanten Metaboliten gefunden, und es ist in vitro kein Substrat des CYP450-Systems.
• Elimination: Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis sinkt die Plasmakonzentration in zwei Phasen, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 29 Tagen. Die lange Halbwertszeit spiegelt die langsame Freisetzung aus dem Depot wider. Bei gesunden Männern werden 20–30 % einer intravenösen Dosis mit dem Urin und 70–80 % auf hepatobiliärem Weg ausgeschieden. Die Clearance nach einzelnen intravenösen Dosen bei gesunden älteren Männern betrug 35–50 ml/Std./kg.
• Besondere Patientengruppen: Bei Nierenfunktionsstörung wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt. Eine Populationsanalyse ergab bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung eine um etwa 23 % niedrigere Clearance; eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Degarelix ist ein GnRH-Antagonist, angezeigt:

• Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom: Behandlung von erwachsenen männlichen Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigem Prostatakarzinom.
• Hormonabhängiges Prostatakarzinom mit hohem Risiko im lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Stadium: Behandlung in Kombination mit einer Strahlentherapie.
• Neoadjuvante Anwendung: neoadjuvante Behandlung vor einer Strahlentherapie bei Patienten mit hormonabhängigem Prostatakarzinom mit hohem Risiko im lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Stadium.

• Überempfindlichkeit gegen Degarelix oder einen der sonstigen Bestandteile (Mannitol).

Die häufigsten Nebenwirkungen in der bestätigenden Phase-III-Studie (409 Patienten) waren die erwarteten physiologischen Wirkungen der Testosteronsuppression, wie Hitzewallungen (25 % der ein Jahr lang behandelten Patienten) und Gewichtszunahme (7 %), zusammen mit Reaktionen an der Injektionsstelle. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen von 1.259 Patienten, die insgesamt 1.781 Patientenjahre in Phase-II- und Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Berichten nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Hitzewallungen, Reaktionen an der Injektionsstelle (hauptsächlich Schmerzen und Rötung).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, erhöhte Lebertransaminasen, vermehrtes Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß), Hautausschlag, Schmerzen und Beschwerden des Muskel-Skelett-Systems, Gynäkomastie, Hodenatrophie, erektile Dysfunktion, Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, grippeähnliche Erkrankung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeit, Hyperglykämie oder Diabetes mellitus, erhöhtes Cholesterin, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Veränderungen des Blutkalziums, Depression, verminderte Libido, geistige Beeinträchtigung, Hypoästhesie, verschwommenes Sehen, Herzrhythmusstörung (einschließlich Vorhofflimmern), Palpitationen, QT-Verlängerung, Hypertonie, vasovagale Reaktion (einschließlich Hypotonie), Dyspnoe, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Mundtrockenheit, erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, Urtikaria, Hautknötchen, Alopezie, Pruritus, Erythem, Osteoporose oder Osteopenie, Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Gelenkschwellung oder -steifigkeit, häufiges Wasserlassen, Harndrang, schmerzhaftes Wasserlassen, Nykturie, Nierenversagen, Inkontinenz, Hodenschmerzen, Brustschmerzen, Beckenschmerzen, genitale Reizung, Ejakulationsversagen, Unwohlsein, periphere Ödeme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktionen, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Rhabdomyolyse.

Mehrere dieser Reaktionen sind physiologische Folgen der Testosteronsuppression: Hitzewallungen, Gewichtszunahme, Anämie, verminderte Libido, QT-Verlängerung, vermehrtes Schwitzen, Gynäkomastie, Hodenatrophie, erektile Dysfunktion und Müdigkeit.

Reaktionen an der Injektionsstelle bestanden hauptsächlich aus Schmerzen (28 % der Patienten) und Rötung (17 %), seltener aus Schwellung (6 %), Verhärtung (4 %) und Knötchen (3 %). Sie traten meist nach der Anfangsdosis auf; bei der Erhaltungsdosis von 80 mg lag die Inzidenz pro 100 Injektionen bei 3 für Schmerzen und unter 1 für Rötung, Schwellung, Knötchen und Verhärtung. Sie waren meist vorübergehend, leicht bis mäßig ausgeprägt und führten nur sehr selten zu Behandlungsabbrüchen (unter 1 %). Schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle wie Infektion, Abszess oder Nekrose, die einer chirurgischen Behandlung oder Drainage bedürfen könnten, wurden sehr selten gemeldet. Vorübergehender Schüttelfrost, Fieber oder grippeähnliche Erkrankung können einige Stunden nach der Anwendung auftreten (bei 3 %, 2 % bzw. 1 % der Patienten).

Mit Degarelix wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

• QT-verlängernde Arzneimittel: Da eine Androgendeprivationstherapie das QTc-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Degarelix zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern oder Torsade de pointes auslösen können, sorgfältig geprüft werden. Die Fachinformation nennt Antiarrhythmika der Klasse IA (zum Beispiel Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (zum Beispiel Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• CYP450-Enzyme: Degarelix ist kein Substrat des menschlichen CYP450-Systems und hat in vitro CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 nachweislich nicht in nennenswertem Maße induziert oder gehemmt. Klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen über diese Enzyme sind daher unwahrscheinlich.

Degarelix ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das nur als subkutane Injektion angewendet wird. Das Pulver muss vor der Anwendung mit dem Lösungsmittel rekonstituiert werden (Anweisungen stehen in der Fachinformation). Die Wirkung der Behandlung wird anhand klinischer Parameter und der Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) verfolgt.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 240 mg, gegeben als zwei aufeinanderfolgende subkutane Injektionen von je 120 mg.
• Erhaltungsdosis: 80 mg als eine subkutane Injektion jeden Monat. Die erste Erhaltungsdosis wird einen Monat nach der Anfangsdosis gegeben.
• Mit Strahlentherapie: Degarelix kann bei Prostatakarzinom mit hohem Risiko im lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Stadium als neoadjuvante oder adjuvante Therapie zusammen mit einer Strahlentherapie angewendet werden.

Überwachung und Ansprechen

• Die Testosteronsuppression beginnt unmittelbar nach der Anfangsdosis. In klinischen Studien hatten 96 % der Patienten nach drei Tagen und 100 % nach einem Monat ein Testosteron auf oder unter 0,5 ng/ml. Während der Erhaltungsbehandlung über bis zu einem Jahr hielten 97 % es supprimiert.
• Wenn das klinische Ansprechen suboptimal erscheint, sollte bestätigt werden, dass das Serumtestosteron weiterhin ausreichend supprimiert bleibt.
• Da Degarelix keinen Testosteronanstieg verursacht, ist zu Beginn der Behandlung kein Antiandrogen als Schutz vor dem Testosteronanstieg erforderlich.

Art der Anwendung

• Nur zur subkutanen Anwendung: Degarelix darf nicht intravenös gegeben werden. Von einer intramuskulären Anwendung wird abgeraten, da sie nicht untersucht wurde.
• Injektionsstelle: Die Injektion erfolgt in die Bauchregion. Die Injektionsstelle sollte von Zeit zu Zeit gewechselt und so gewählt werden, dass der Patient dort keinem Druck ausgesetzt ist, zum Beispiel nicht in der Nähe eines Hosenbundes oder Gürtels und nicht in der Nähe der Rippen.
• Konzentration: Die Pharmakokinetik hängt von der Konzentration der injizierten Lösung ab, daher dürfen nur die empfohlenen Konzentrationen (20 mg/ml für die Durchstechflasche mit 80 mg und 40 mg/ml für die Durchstechflasche mit 120 mg) verwendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung. Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht, daher ist Vorsicht geboten.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Degarelix bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern.

Versäumte oder verspätete Injektion

Die Fachinformation enthält keine gesonderte Regelung für eine versäumte oder verspätete monatliche Injektion; die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt entscheidet, wann sie gegeben wird. Wenn das klinische Ansprechen suboptimal erscheint, sollte das Serumtestosteron kontrolliert werden, um zu bestätigen, dass es weiterhin ausreichend supprimiert bleibt.

QT-Intervall

Eine langfristige Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern. In der bestätigenden Studie gegenüber Leuprorelin zeigten regelmäßige Elektrokardiogramme bei etwa 20 % der Patienten unter beiden Behandlungen QT/QTc-Intervalle über 450 ms und bei 1 % der Patienten unter Degarelix und 2 % unter Leuprorelin über 500 ms. Degarelix wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen in der Vorgeschichte ein korrigiertes QT-Intervall über 450 ms bestand, bei denen in der Vorgeschichte Torsade de pointes oder Risikofaktoren dafür vorlagen oder die Arzneimittel einnahmen, die das QT-Intervall verlängern könnten. Bei diesen Patienten müssen Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen werden. Eine Thorough-QT-Studie zeigte keine intrinsische Wirkung von Degarelix auf das QT/QTc-Intervall.

Leberfunktion

Patienten mit bekannter oder vermuteter Lebererkrankung wurden nicht in langfristige klinische Studien eingeschlossen. Leichte, vorübergehende Anstiege von ALT und AST wurden ohne Anstieg des Bilirubins oder klinische Symptome beobachtet. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Lebererkrankung sollte die Leberfunktion während der Behandlung überwacht werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht, daher ist Vorsicht geboten.

Nierenfunktion

Degarelix wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht, daher ist Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeit

Degarelix wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen in der Vorgeschichte schweres unbehandeltes Asthma, anaphylaktische Reaktionen oder schwere Urtikaria oder ein Angioödem aufgetreten sind.

Knochendichte

Bei Männern, die orchiektomiert wurden oder mit einem GnRH-Agonisten behandelt wurden, wurde eine verminderte Knochendichte berichtet, und es ist zu erwarten, dass lange Phasen der Testosteronsuppression die Knochendichte beeinflussen. Die Knochendichte wurde während der Behandlung mit Degarelix nicht gemessen.

Glukosetoleranz

Bei Männern nach einer Orchiektomie oder unter einem GnRH-Agonisten wurde eine verminderte Glukosetoleranz beobachtet, und ein Diabetes kann sich entwickeln oder verschlechtern. Diabetiker benötigen während einer Androgendeprivationstherapie möglicherweise häufigere Blutzuckerkontrollen. Die Wirkung von Degarelix auf Insulin- und Glukosespiegel wurde nicht untersucht.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

In der medizinischen Literatur wurden Schlaganfall und Myokardinfarkt bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie berichtet, daher sollten alle kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen: Für Degarelix gibt es bei Frauen keine relevante Indikation.
• Fertilität: Degarelix kann die männliche Fertilität hemmen, solange das Testosteron supprimiert ist.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Degarelix hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit und Schwindel sind häufige Nebenwirkungen und könnten sie beeinträchtigen.

Firmagon erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen, daher ist keine Kühlkette erforderlich. Nach der Rekonstitution sollte die Lösung sofort verwendet werden (siehe Haltbarkeit). Jede Packung enthält außerdem das Lösungsmittel in einer Fertigspritze, eine Kolbenstange, einen Durchstechflaschen-Adapter und eine Injektionsnadel. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

• Ungeöffnete Packung: 3 Jahre.
• Nach der Rekonstitution: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 2 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, sofern die Methode der Rekonstitution das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): Die EU-Zulassung stuft Firmagon als Arzneimittel ein, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Degarelix wird vor der Anwendung rekonstituiert und als subkutane Injektion in die Bauchregion gegeben, daher wird es an die Klinik oder das Krankenhaus geliefert, die es verabreichen. Eine Lieferung mit Kühlkette ist nicht erforderlich.