Decitabina

A decitabina (5-aza-2′-desoxicitidina) é um análogo desoxinucleósido da citidina. Em doses baixas, inibe seletivamente as ADN metiltransferases, de modo que os promotores dos genes ficam hipometilados. Isto pode reativar genes supressores tumorais e induzir diferenciação ou senescência celular, seguidas de morte celular programada. A decitabina é um pró-fármaco: as células têm de a captar e fosforilar antes de esta ficar ativa.

Mecanismo de ação

• Ativação: no interior da célula, a desoxicitidina cinase, a nucleótido monofosfato cinase e a nucleótido difosfato cinase fosforilam a decitabina em sequência até ao seu trifosfato ativo.
• Incorporação no ADN: a ADN polimerase incorpora o trifosfato no ADN recém-sintetizado. As ADN metiltransferases (principalmente DNMT1) que encontram o análogo ficam aprisionadas no ADN por uma ligação covalente irreversível, porque o anel tem azoto em vez de carbono na posição 5.
• Efeito da dose: em concentrações baixas, isto esgota as metiltransferases e causa hipometilação global do ADN. Em concentrações elevadas, causa também quebras de cadeia dupla e morte celular.
• Hipótese terapêutica: pensa-se que a hipometilação restabelece a expressão de genes supressores tumorais anteriormente silenciosos e reduz assim a proliferação das células leucémicas. Foram também propostos efeitos nos fatores de transcrição, na modificação das histonas e na estrutura da cromatina, bem como a ativação das vias de resposta ao dano no ADN.
• Fármaco não incorporado: a decitabina que não é incorporada no ADN é desaminada pela citidina desaminase e degradada posteriormente antes da excreção.

Farmacocinética

• Cinética: a análise de população do RCM (45 doentes com LMA ou síndrome mielodisplásica com o esquema de 5 dias) descreve um modelo linear bicompartimental após uma perfusão de 1 hora, com eliminação rápida do compartimento central e distribuição mais lenta a partir do compartimento periférico. As concentrações no estado estacionário são atingidas em 0,5 hora, sem alteração de ciclo para ciclo e sem acumulação.
• Doente típico (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² por dia durante 5 dias): concentração máxima de cerca de 107 ng/ml, exposição cumulativa de cerca de 580 ng·h/ml por ciclo, semivida de cerca de 68 minutos, volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 116 l e depuração de cerca de 298 l/h.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é desprezável (inferior a 1%). O grande volume de distribuição indica difusão para os tecidos periféricos.
• Metabolismo: o sistema do citocromo P450 não está envolvido. A principal via de degradação é provavelmente a desaminação pela citidina desaminase no fígado, rim, epitélio intestinal e sangue. A decitabina inalterada representou cerca de 2,4% da radioatividade plasmática no estudo de balanço de massa no ser humano, e não se considera que os principais metabolitos em circulação sejam farmacologicamente ativos.
• Eliminação: menos de 1% de uma dose administrada aparece na urina.
• Populações especiais: a análise de população não encontrou dependência da idade, da depuração da creatinina, da bilirrubina total ou do tipo de doença. Não foram realizados estudos em doentes com compromisso hepático ou renal.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): adultos com LMA de novo ou secundária recentemente diagnosticada, segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), que não são candidatos a quimioterapia de indução padrão.

• Hipersensibilidade à decitabina ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

As reações mais frequentes (≥35% dos doentes) são pirexia, anemia e trombocitopenia, e as reações de grau 3 ou 4 mais frequentes (≥20%) são pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril e anemia. Os grupos abaixo provêm de 293 doentes com LMA tratados com Dacogen e da experiência pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato urinário, outras infeções virais, bacterianas e fúngicas (por exemplo, herpes oral, candidíase oral, faringite, infeção do trato respiratório superior, celulite, bronquite, nasofaringite), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hiperglicemia, cefaleias, epistaxe, diarreia, vómitos, náuseas, função hepática anormal, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, choque séptico, sinusite, hipersensibilidade (incluindo reação anafilática), estomatite, hiperbilirrubinemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, cardiomiopatia, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Desconhecido: síndrome de diferenciação, doença pulmonar intersticial, enterocolite (incluindo colite neutropénica e tiflite).

Foram notificados casos de desfecho fatal com infeções (incluindo pneumonia, sépsis e choque séptico), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia (incluindo hemorragia), pancitopenia e enterocolite. Nos estudos clínicos, 30% dos doentes tratados com Dacogen e 25% no braço de comparação tiveram um acontecimento adverso com desfecho fatal durante o tratamento ou nos 30 dias seguintes à última dose, e mais mulheres do que homens interromperam o tratamento por acontecimentos adversos (43% versus 32%). Ocorreram hemorragias graves, algumas fatais, no contexto de trombocitopenia grave (hemorragia do sistema nervoso central 2%, hemorragia gastrointestinal 2%). A enterocolite pode levar a complicações sépticas. A síndrome de diferenciação pode ser fatal; os seus sinais incluem dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, febre, erupção cutânea, edema pulmonar e periférico, aumento rápido de peso, derrames pleurais e pericárdicos, hipotensão e disfunção renal, com ou sem leucocitose, e também podem ocorrer síndrome de fuga capilar e coagulopatia. Em 17 crianças com idades entre 1 e 14 anos com LMA recidivante ou refratária (estudo de fase I/II), não foi observado qualquer novo sinal de segurança.

Não foram realizados estudos formais de interação clínica.

• Medicamentos ativados por fosforilação sequencial ou inativados pelas mesmas enzimas (por exemplo, a citidina desaminase): é possível uma interação medicamentosa, pelo que se aconselha precaução quando estas substâncias são combinadas com a decitabina.
• Citocromo P450: não se esperam interações metabólicas, porque a decitabina é inativada por desaminação oxidativa e não pelo sistema P450.
• Ligação às proteínas e glicoproteína P: com uma ligação às proteínas desprezável (inferior a 1%), é improvável o deslocamento de outros medicamentos. A decitabina é um inibidor fraco in vitro do transporte mediado pela glicoproteína P e não se espera que afete o transporte de outros medicamentos.
• Contracetivos hormonais: a utilização em conjunto com a decitabina não foi estudada.

O tratamento tem de ser iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na utilização de medicamentos quimioterápicos. O Dacogen é administrado por perfusão intravenosa; não é necessário um cateter venoso central. O pó é reconstituído com 10 ml de água para preparações injetáveis, e o concentrado é depois diluído com líquido para perfusão frio (ver a secção 6.6 do RCM para as instruções completas).

Dose recomendada

• 20 mg/m² de superfície corporal por perfusão intravenosa durante 1 hora, uma vez por dia durante 5 dias consecutivos (5 doses por ciclo de tratamento).
• A dose diária total não pode exceder 20 mg/m², e a dose total por ciclo não pode exceder 100 mg/m².
• O ciclo é repetido a cada 4 semanas, consoante a resposta clínica do doente e a toxicidade observada.
• Recomenda-se um mínimo de 4 ciclos, embora uma remissão completa ou parcial possa demorar mais tempo. O tratamento pode continuar enquanto o doente responder, continuar a beneficiar ou tiver doença estável, ou seja, na ausência de progressão evidente.
• Se, após 4 ciclos, as contagens sanguíneas (por exemplo, plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos) não tiverem regressado aos níveis anteriores ao tratamento, ou a doença progredir (aumento da contagem de blastos no sangue periférico ou agravamento da contagem de blastos na medula óssea), o doente pode ser considerado não respondedor e devem ser consideradas outras opções de tratamento.
• A pré-medicação para prevenir náuseas e vómitos não é recomendada por rotina, mas pode ser administrada se necessário.

Gestão da mielossupressão

• A mielossupressão e os acontecimentos relacionados (trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febril) são frequentes tanto nos doentes com LMA tratados como nos não tratados. As suas complicações incluem infeções e hemorragias.
• O tratamento pode ser adiado, a critério do médico assistente, em caso de neutropenia febril (temperatura ≥38,5 °C e contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000/µl), de infeção viral, bacteriana ou fúngica ativa que necessite de anti-infeciosos intravenosos ou de cuidados de suporte extensos, e de hemorragia (gastrointestinal, geniturinária, pulmonar com plaquetas inferiores a 25 000/µl, ou qualquer hemorragia do sistema nervoso central).
• O tratamento pode ser retomado quando estas situações tiverem melhorado ou sido estabilizadas com tratamento adequado (terapêutica anti-infeciosa, transfusões ou fatores de crescimento).
• Cerca de um terço dos doentes nos estudos clínicos necessitou de um atraso da dose. Não se recomenda a redução da dose.

Populações especiais

• Idosos: o estudo principal incluiu doentes com idade mediana de 73 anos (intervalo de 64 a 91), e a análise de população não encontrou dependência da farmacocinética da idade.
• Compromisso hepático: não estudado, e a necessidade de ajuste da dose não foi avaliada. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados se a função hepática piorar.
• Compromisso renal: não estudado, e a necessidade de ajuste da dose não foi avaliada.
• Crianças e adolescentes: o Dacogen não deve ser utilizado em crianças com LMA com menos de 18 anos de idade, porque a eficácia não foi estabelecida.

Dose omitida

Se for omitida uma dose, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

Mielossupressão e infeções

A mielossupressão e as suas complicações, incluindo infeções e hemorragias, podem ser agravadas pelo Dacogen, pelo que os doentes têm um risco aumentado de infeção grave por qualquer agente patogénico (bacteriano, fúngico ou viral), com um desfecho potencialmente fatal. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente. A maioria dos doentes nos estudos já tinha mielossupressão de grau 3 ou 4 no início, e os que tinham alterações de grau 2 pioraram com mais frequência do que os de grau 0 ou 1. A mielossupressão causada pelo Dacogen é reversível. O hemograma completo e a contagem de plaquetas devem ser verificados regularmente, conforme clinicamente indicado, e antes de cada ciclo de tratamento; o tratamento pode ser interrompido e podem ser iniciadas medidas de suporte quando ocorrerem mielossupressão ou as suas complicações.

Doença pulmonar intersticial

Foi notificada doença pulmonar intersticial (incluindo infiltrados pulmonares, pneumonia organizativa e fibrose pulmonar) sem sinais de infeção. Os doentes com início agudo ou agravamento inexplicado dos sintomas pulmonares devem ser cuidadosamente avaliados para a excluir, e deve ser iniciado tratamento adequado se for confirmada.

Síndrome de diferenciação

Foi notificada a síndrome de diferenciação (também conhecida como síndrome do ácido retinoico), que pode ser fatal. Aos primeiros sinais ou sintomas que a sugiram, deve ser ponderado o tratamento com corticosteroides intravenosos em dose elevada e a monitorização hemodinâmica. Deve ser ponderada a interrupção temporária do Dacogen até à resolução dos sintomas, e aconselha-se precaução se o tratamento for retomado.

Doença cardíaca

Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave ou de doença cardíaca clinicamente instável foram excluídos dos estudos clínicos, pelo que a segurança e a eficácia nestes doentes não foram estabelecidas. Após a comercialização foi notificada cardiomiopatia com descompensação cardíaca, em alguns casos reversível após a suspensão do tratamento, a redução da dose ou o tratamento corretivo. Os doentes, em especial os que têm antecedentes de doença cardíaca, devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.

Compromisso hepático e renal

A utilização em doentes com compromisso hepático não foi estabelecida; é necessária precaução nestes doentes e nos que desenvolvam sinais ou sintomas de compromisso hepático. Os testes da função hepática devem ser efetuados antes do início do tratamento, antes de cada ciclo e conforme clinicamente indicado. A utilização no compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) não foi estudada e é necessária precaução; os testes da função renal devem ser efetuados antes do início do tratamento, antes de cada ciclo e conforme clinicamente indicado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: como a decitabina é genotóxica, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz e evitar a gravidez durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses depois. A utilização em conjunto com contracetivos hormonais não foi estudada.
• Gravidez: não existem dados adequados. A decitabina é teratogénica em ratos e ratinhos, e o risco para o ser humano é desconhecido. Não deve ser utilizada durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz. Deve ser efetuado um teste de gravidez em todas as mulheres com potencial para engravidar antes do início do tratamento. Uma doente que seja tratada durante a gravidez, ou que engravide durante o tratamento, deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: não se sabe se a decitabina ou os seus metabolitos passam para o leite humano. O Dacogen está contraindicado durante a amamentação, pelo que a amamentação tem de ser interrompida se o tratamento for necessário.
• Fertilidade: não existem dados no ser humano. Em estudos em animais, a decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagénica.

Potássio e sódio

Cada frasco para injetáveis contém 0,5 mmol de potássio; após a reconstituição e a diluição, cada dose contém menos de 1 mmol (39 mg) de potássio, ou seja, é praticamente «isenta de potássio». Cada frasco para injetáveis contém 0,29 mmol (6,67 mg) de sódio; após a reconstituição e a diluição, cada dose contém entre 13,8 mg e 138 mg (0,6 a 6 mmol) de sódio, consoante o líquido para perfusão, o que equivale a 0,7–7% da ingestão diária máxima de 2 g de sódio recomendada pela OMS para um adulto.

Efeito na condução

O Dacogen tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem sentir efeitos indesejáveis, como anemia, durante o tratamento, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Não conservar acima de 25 °C. O frasco para injetáveis fechado não necessita de refrigeração. A solução para perfusão é preparada reconstituindo o pó com 10 ml de água para preparações injetáveis e, no prazo de 15 minutos, diluindo o concentrado com líquido para perfusão frio (2–8 °C). A solução diluída pode ser conservada a 2–8 °C durante até 3 horas, seguidas de até 1 hora à temperatura ambiente (20–25 °C) antes da administração. O utilizador é responsável por respeitar estes tempos e pela reconstituição em condições assépticas. O Dacogen é fornecido em embalagens com um frasco para injetáveis de 50 mg (frasco de vidro transparente do tipo I de 20 ml com rolha de borracha butílica e selo de alumínio).

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Solução reconstituída e diluída: conforme descrito em Condições de conservação, no máximo 3 horas a 2–8 °C seguidas de até 1 hora à temperatura ambiente (20–25 °C) antes da administração.

Apenas com receita médica (Rx). O Dacogen está sujeito a receita médica restrita, e o tratamento é iniciado sob a supervisão de médicos com experiência na utilização de medicamentos quimioterápicos. É administrado por perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.