Décitabine

La décitabine (5-aza-2′-désoxycytidine) est un analogue désoxynucléosidique de la cytidine. À faibles doses, elle inhibe de façon sélective les ADN méthyltransférases, de sorte que les promoteurs de gènes deviennent hypométhylés. Cela peut réactiver des gènes suppresseurs de tumeur et induire une différenciation ou une sénescence cellulaire, suivie d’une mort cellulaire programmée. La décitabine est un promédicament : les cellules doivent la capter et la phosphoryler avant qu’elle ne soit active.

Mécanisme d’action

• Activation : à l’intérieur de la cellule, la désoxycytidine kinase, la nucléotide monophosphate kinase et la nucléotide diphosphate kinase phosphorylent successivement la décitabine en son triphosphate actif.
• Incorporation à l’ADN : l’ADN polymérase incorpore le triphosphate dans l’ADN nouvellement synthétisé. Les ADN méthyltransférases (principalement DNMT1) qui rencontrent l’analogue sont piégées sur l’ADN par une liaison covalente irréversible, parce que le cycle porte un azote au lieu d’un carbone en position 5.
• Effet de la dose : à faibles concentrations, cela épuise les méthyltransférases et provoque une hypométhylation globale de l’ADN. À fortes concentrations, cela provoque aussi des cassures double brin et la mort cellulaire.
• Hypothèse thérapeutique : on pense que l’hypométhylation rétablit l’expression de gènes suppresseurs de tumeur auparavant silencieux et réduit ainsi la prolifération des cellules leucémiques. Des effets sur les facteurs de transcription, la modification des histones et la structure de la chromatine, ainsi que l’activation des voies de réponse aux dommages de l’ADN, ont également été proposés.
• Médicament non incorporé : la décitabine qui n’est pas incorporée à l’ADN est désaminée par la cytidine désaminase et dégradée davantage avant son excrétion.

Pharmacocinétique

• Cinétique : l’analyse de population du RCP (45 patients atteints de LAM ou de syndrome myélodysplasique recevant le schéma sur 5 jours) décrit un modèle linéaire à deux compartiments après une perfusion de 1 heure, avec une élimination rapide à partir du compartiment central et une distribution plus lente à partir du compartiment périphérique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 0,5 heure, sans changement d’un cycle à l’autre et sans accumulation.
• Patient type (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² par jour pendant 5 jours) : concentration maximale d’environ 107 ng/ml, exposition cumulée d’environ 580 ng·h/ml par cycle, demi-vie d’environ 68 minutes, volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 116 l et clairance d’environ 298 l/h.
• Distribution : la liaison aux protéines plasmatiques est négligeable (inférieure à 1 %). Le grand volume de distribution indique une diffusion dans les tissus périphériques.
• Métabolisme : le système du cytochrome P450 n’est pas impliqué. La principale voie de dégradation est probablement la désamination par la cytidine désaminase dans le foie, le rein, l’épithélium intestinal et le sang. La décitabine inchangée représentait environ 2,4 % de la radioactivité plasmatique dans l’étude de bilan de masse chez l’être humain, et les principaux métabolites circulants ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.
• Élimination : moins de 1 % de la dose administrée apparaît dans les urines.
• Populations particulières : l’analyse de population n’a révélé aucune dépendance vis-à-vis de l’âge, de la clairance de la créatinine, de la bilirubine totale ou du type de maladie. Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : adultes atteints de LAM de novo ou secondaire nouvellement diagnostiquée, selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), non éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.

• Hypersensibilité à la décitabine ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Les réactions les plus fréquentes (≥35 % des patients) sont la fièvre, l’anémie et la thrombopénie, et les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes (≥20 %) sont la pneumonie, la thrombopénie, la neutropénie, la neutropénie fébrile et l’anémie. Les groupes ci-dessous proviennent de 293 patients atteints de LAM traités par Dacogen et de l’expérience après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies urinaires, autres infections virales, bactériennes et fongiques (par exemple herpès buccal, candidose buccale, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, cellulite, bronchite, rhinopharyngite), neutropénie fébrile, neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie, hyperglycémie, céphalées, épistaxis, diarrhée, vomissements, nausées, anomalie de la fonction hépatique, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, choc septique, sinusite, hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique), stomatite, hyperbilirubinémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, cardiomyopathie, dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet).

Fréquence indéterminée : syndrome de différenciation, pneumopathie interstitielle, entérocolite (y compris colite neutropénique et typhlite).

Des issues fatales ont été rapportées avec des infections (y compris pneumonie, sepsis et choc septique), la neutropénie fébrile, la neutropénie, la thrombopénie (y compris hémorragie), la pancytopénie et l’entérocolite. Dans les études cliniques, 30 % des patients sous Dacogen et 25 % dans le bras comparateur ont présenté un événement indésirable d’issue fatale pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière dose, et davantage de femmes que d’hommes ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables (43 % contre 32 %). Des hémorragies graves, dont certaines d’issue fatale, sont survenues dans le contexte d’une thrombopénie sévère (hémorragie du système nerveux central 2 %, hémorragie gastro-intestinale 2 %). L’entérocolite peut entraîner des complications septiques. Le syndrome de différenciation peut être fatal ; ses signes comprennent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire et périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux et péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal, avec ou sans hyperleucocytose, et un syndrome de fuite capillaire et une coagulopathie peuvent également survenir. Chez 17 enfants âgés de 1 à 14 ans atteints de LAM en rechute ou réfractaire (étude de phase I/II), aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Aucune étude clinique formelle d’interaction n’a été réalisée.

• Médicaments activés par phosphorylation séquentielle ou inactivés par les mêmes enzymes (par exemple la cytidine désaminase) : une interaction médicamenteuse est possible, c’est pourquoi la prudence est recommandée lorsque de telles substances sont associées à la décitabine.
• Cytochrome P450 : des interactions métaboliques ne sont pas attendues, car la décitabine est inactivée par désamination oxydative et non par le système P450.
• Liaison aux protéines et glycoprotéine P : avec une liaison aux protéines négligeable (inférieure à 1 %), un déplacement d’autres médicaments est peu probable. La décitabine est un faible inhibiteur in vitro du transport médié par la glycoprotéine P et ne devrait pas affecter le transport d’autres médicaments.
• Contraceptifs hormonaux : leur utilisation en association avec la décitabine n’a pas été étudiée.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance de médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments chimiothérapeutiques. Dacogen est administré par perfusion intraveineuse ; un cathéter veineux central n’est pas nécessaire. La poudre est reconstituée avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, puis le concentré est dilué avec du liquide de perfusion froid (voir la rubrique 6.6 du RCP pour les instructions complètes).

Dose recommandée

• 20 mg/m² de surface corporelle en perfusion intraveineuse sur 1 heure, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs (5 doses par cycle de traitement).
• La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 20 mg/m², et la dose totale par cycle ne doit pas dépasser 100 mg/m².
• Le cycle est répété toutes les 4 semaines, selon la réponse clinique du patient et la toxicité observée.
• Un minimum de 4 cycles est recommandé, bien qu’une rémission complète ou partielle puisse demander plus de temps. Le traitement peut être poursuivi tant que le patient répond, continue de bénéficier du traitement ou a une maladie stable, c’est-à-dire en l’absence de progression manifeste.
• Si, après 4 cycles, la numération sanguine (par exemple les plaquettes ou le nombre absolu de neutrophiles) n’est pas revenue aux valeurs précédant le traitement, ou si la maladie progresse (augmentation du nombre de blastes périphériques ou aggravation du nombre de blastes dans la moelle osseuse), le patient peut être considéré comme non répondeur et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.
• Une prémédication pour prévenir les nausées et les vomissements n’est pas systématiquement recommandée, mais peut être administrée si nécessaire.

Prise en charge de la myélosuppression

• La myélosuppression et les événements associés (thrombopénie, anémie, neutropénie, neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients atteints de LAM, qu’ils soient traités ou non. Leurs complications comprennent les infections et les hémorragies.
• Le traitement peut être différé, à la discrétion du médecin traitant, en cas de neutropénie fébrile (température ≥38,5 °C et nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 000/µl), d’infection virale, bactérienne ou fongique active nécessitant des anti-infectieux par voie intraveineuse ou des soins de support importants, et d’hémorragie (gastro-intestinale, génito-urinaire, pulmonaire avec des plaquettes inférieures à 25 000/µl, ou toute hémorragie du système nerveux central).
• Le traitement peut être repris lorsque ces affections se sont améliorées ou ont été stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions ou facteurs de croissance).
• Environ un tiers des patients des études cliniques ont nécessité un report de dose. Une réduction de dose n’est pas recommandée.

Populations particulières

• Sujets âgés : l’étude pivot a inclus des patients dont l’âge médian était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans), et l’analyse de population n’a révélé aucune dépendance de la pharmacocinétique vis-à-vis de l’âge.
• Insuffisance hépatique : non étudiée, et la nécessité d’un ajustement posologique n’a pas été évaluée. Les patients doivent être surveillés attentivement en cas d’aggravation de la fonction hépatique.
• Insuffisance rénale : non étudiée, et la nécessité d’un ajustement posologique n’a pas été évaluée.
• Enfants et adolescents : Dacogen ne doit pas être utilisé chez les enfants atteints de LAM âgés de moins de 18 ans, car l’efficacité n’a pas été établie.

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être repris dès que possible.

Myélosuppression et infections

La myélosuppression et ses complications, y compris les infections et les hémorragies, peuvent être aggravées par Dacogen, de sorte que les patients présentent un risque accru d’infection grave par n’importe quel agent pathogène (bactérien, fongique ou viral), avec une issue potentiellement fatale. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’infection et traités rapidement. La plupart des patients des études présentaient déjà une myélosuppression de grade 3 ou 4 à l’inclusion, et ceux présentant des anomalies de grade 2 se sont aggravés plus souvent que ceux de grade 0 ou 1. La myélosuppression provoquée par Dacogen est réversible. L’hémogramme complet et la numération plaquettaire doivent être contrôlés régulièrement, selon les indications cliniques, et avant chaque cycle de traitement ; le traitement peut être interrompu et des mesures de support instaurées en cas de myélosuppression ou de complications de celle-ci.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle (y compris infiltrats pulmonaires, pneumonie organisée et fibrose pulmonaire) sans signe d’infection ont été rapportés. Les patients présentant un début aigu ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires doivent être évalués attentivement afin de l’exclure, et un traitement approprié instauré si elle est confirmée.

Syndrome de différenciation

Un syndrome de différenciation (également appelé syndrome de l’acide rétinoïque) a été rapporté et peut être fatal. Dès les premiers signes ou symptômes évocateurs, un traitement par corticoïdes intraveineux à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés. L’interruption temporaire de Dacogen doit être envisagée jusqu’à la disparition des symptômes, et la prudence est recommandée en cas de reprise du traitement.

Maladie cardiaque

Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ont été exclus des études cliniques, de sorte que la sécurité et l’efficacité chez eux n’ont pas été établies. Une cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, dans certains cas réversible après l’arrêt du traitement, la réduction de la dose ou un traitement correctif, a été rapportée après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque.

Insuffisance hépatique et rénale

L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie ; la prudence est nécessaire chez ces patients et chez ceux qui développent des signes ou symptômes d’insuffisance hépatique. Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, avant chaque cycle et selon les indications cliniques. L’utilisation en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) n’a pas été étudiée et la prudence est nécessaire ; des épreuves fonctionnelles rénales doivent être réalisées avant le début du traitement, avant chaque cycle et selon les indications cliniques.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : la décitabine étant génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter toute grossesse pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après. L’utilisation en association avec des contraceptifs hormonaux n’a pas été étudiée.
• Grossesse : il n’existe pas de données suffisantes. La décitabine est tératogène chez le rat et la souris, et le risque pour l’être humain est inconnu. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Un test de grossesse doit être réalisé chez toutes les femmes en âge de procréer avant le début du traitement. Une patiente traitée pendant la grossesse, ou qui débute une grossesse pendant le traitement, doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si la décitabine ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Dacogen est contre-indiqué pendant l’allaitement ; celui-ci doit donc être arrêté si le traitement est nécessaire.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Dans les études chez l’animal, la décitabine altère la fertilité masculine et est mutagène.

Potassium et sodium

Chaque flacon contient 0,5 mmol de potassium ; après reconstitution et dilution, chaque dose contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement « sans potassium ». Chaque flacon contient 0,29 mmol (6,67 mg) de sodium ; après reconstitution et dilution, chaque dose contient entre 13,8 mg et 138 mg (0,6 à 6 mmol) de sodium, selon le liquide de perfusion, ce qui équivaut à 0,7–7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Effet sur la conduite

Dacogen a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter des effets indésirables tels qu’une anémie pendant le traitement ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Le flacon non ouvert ne nécessite pas de réfrigération. La solution pour perfusion est préparée en reconstituant la poudre avec 10 ml d’eau pour préparations injectables puis, dans les 15 minutes, en diluant le concentré avec du liquide de perfusion froid (2–8 °C). La solution diluée peut être conservée à 2–8 °C jusqu’à 3 heures, puis jusqu’à 1 heure à température ambiante (20–25 °C) avant l’administration. L’utilisateur est responsable du respect de ces délais et de la reconstitution dans des conditions aseptiques. Dacogen est fourni en boîte contenant un flacon de 50 mg (flacon en verre transparent de type I de 20 ml avec un bouchon en caoutchouc butyle et une capsule en aluminium).

Flacon non ouvert : 3 ans. Solution reconstituée et diluée : comme décrit sous Conditions de conservation, au maximum 3 heures à 2–8 °C, puis jusqu’à 1 heure à température ambiante (20–25 °C) avant l’administration.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Dacogen est soumis à prescription médicale restreinte, et le traitement est instauré sous la surveillance de médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments chimiothérapeutiques. Il est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.