Decytabina

Decytabina (5-aza-2′-deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydu cytydyny. W małych dawkach wybiórczo hamuje metylotransferazy DNA, w wyniku czego promotory genów ulegają hipometylacji. Może to reaktywować geny supresorowe nowotworu oraz indukować różnicowanie lub senescencję komórek, a następnie programowaną śmierć komórki. Decytabina jest prolekiem: komórki muszą ją wychwycić i ufosforylować, zanim stanie się aktywna.

Mechanizm działania

• Aktywacja: wewnątrz komórki kinaza deoksycytydyny, kinaza monofosforanu nukleotydu i kinaza difosforanu nukleotydu kolejno fosforylują decytabinę do aktywnego trifosforanu.
• Wbudowanie w DNA: polimeraza DNA wbudowuje trifosforan w nowo syntetyzowane DNA. Metylotransferazy DNA (głównie DNMT1), które napotykają ten analog, zostają uwięzione na DNA przez nieodwracalne wiązanie kowalencyjne, ponieważ pierścień zawiera w pozycji 5 azot zamiast węgla.
• Wpływ dawki: w małych stężeniach prowadzi to do wyczerpania metylotransferaz i powoduje globalną hipometylację DNA. W dużych stężeniach powoduje także pęknięcia dwuniciowe i śmierć komórki.
• Hipoteza terapeutyczna: uważa się, że hipometylacja przywraca ekspresję wcześniej wyciszonych genów supresorowych nowotworu i w ten sposób zmniejsza proliferację komórek białaczkowych. Zaproponowano także wpływ na czynniki transkrypcyjne, modyfikację histonów i strukturę chromatyny oraz aktywację szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA.
• Lek niewbudowany: decytabina, która nie została wbudowana w DNA, jest dezaminowana przez deaminazę cytydynową i dalej rozkładana przed wydaleniem.

Farmakokinetyka

• Kinetyka: analiza populacyjna przytoczona w SmPC (45 pacjentów z AML lub zespołem mielodysplastycznym leczonych według schematu 5-dniowego) opisuje liniowy model dwukompartmentowy po 1-godzinnym wlewie, z szybką eliminacją z przedziału centralnego i wolniejszą dystrybucją z przedziału obwodowego. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 0,5 godziny, bez zmian z cyklu na cykl i bez kumulacji.
• Typowy pacjent (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² na dobę przez 5 dni): stężenie maksymalne około 107 ng/ml, skumulowana ekspozycja około 580 ng·h/ml na cykl, okres półtrwania około 68 minut, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 116 l i klirens około 298 l/h.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest pomijalne (poniżej 1%). Duża objętość dystrybucji wskazuje na rozprzestrzenianie się do tkanek obwodowych.
• Metabolizm: układ cytochromu P450 nie bierze udziału. Głównym szlakiem rozkładu jest prawdopodobnie dezaminacja przez deaminazę cytydynową w wątrobie, nerkach, nabłonku jelita i krwi. Niezmieniona decytabina stanowiła około 2,4% radioaktywności osocza w badaniu bilansu masy u ludzi, a główne krążące metabolity nie są uważane za aktywne farmakologicznie.
• Eliminacja: mniej niż 1% podanej dawki pojawia się w moczu.
• Specjalne populacje: analiza populacyjna nie wykazała zależności od wieku, klirensu kreatyniny, bilirubiny całkowitej ani typu choroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

• Ostra białaczka szpikowa (AML): dorośli z nowo rozpoznaną de novo lub wtórną AML, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

• Nadwrażliwość na decytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

Najczęstsze reakcje (≥35% pacjentów) to gorączka, niedokrwistość i małopłytkowość, a najczęstsze reakcje stopnia 3 lub 4 (≥20%) to zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna i niedokrwistość. Poniższe grupy pochodzą od 293 pacjentów z AML leczonych produktem Dacogen oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego, inne zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze (na przykład opryszczka jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła), gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, hiperglikemia, ból głowy, krwawienie z nosa, biegunka, wymioty, nudności, nieprawidłowa czynność wątroby, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, wstrząs septyczny, zapalenie zatok, nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna), zapalenie jamy ustnej, hiperbilirubinemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, kardiomiopatia, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta).

Częstość nieznana: zespół różnicowania, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy (w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i zapalenie kątnicy).

Zgłaszano przypadki zgonu związane z zakażeniami (w tym zapaleniem płuc, posocznicą i wstrząsem septycznym), gorączką neutropeniczną, neutropenią, małopłytkowością (w tym krwotokiem), pancytopenią i zapaleniem jelita cienkiego i okrężnicy. W badaniach klinicznych u 30% pacjentów leczonych produktem Dacogen i u 25% w ramieniu porównawczym wystąpiło zdarzenie niepożądane zakończone zgonem w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni od ostatniej dawki, a więcej kobiet niż mężczyzn przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (43% wobec 32%). Ciężkie krwawienia, niektóre zakończone zgonem, występowały w przebiegu ciężkiej małopłytkowości (krwotok do ośrodkowego układu nerwowego 2%, krwotok z przewodu pokarmowego 2%). Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy może prowadzić do powikłań septycznych. Zespół różnicowania może zakończyć się zgonem; jego objawy obejmują zaburzenia oddychania, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc i obrzęki obwodowe, szybki przyrost masy ciała, wysięk w jamie opłucnej i w worku osierdziowym, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek, z leukocytozą lub bez niej, mogą też wystąpić zespół przesiąkania włośniczek i koagulopatia. U 17 dzieci w wieku od 1 do 14 lat z nawrotową lub oporną na leczenie AML (badanie fazy I/II) nie zaobserwowano nowego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa.

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji.

• Leki aktywowane w wyniku sekwencyjnej fosforylacji lub inaktywowane przez te same enzymy (na przykład deaminaza cytydynowa): możliwa jest interakcja lekowa, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku łączenia takich substancji z decytabiną.
• Cytochrom P450: nie oczekuje się interakcji metabolicznych, ponieważ decytabina jest inaktywowana w wyniku dezaminacji oksydacyjnej, a nie przez układ P450.
• Wiązanie z białkami i glikoproteina P: przy pomijalnym wiązaniu z białkami (poniżej 1%) wypieranie innych leków jest mało prawdopodobne. Decytabina jest słabym inhibitorem transportu zależnego od glikoproteiny P in vitro i nie należy oczekiwać, że wpłynie na transport innych leków.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie badano ich stosowania razem z decytabiną.

Leczenie musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dacogen podaje się we wlewie dożylnym; cewnik do żyły centralnej nie jest wymagany. Proszek rekonstytuuje się za pomocą 10 ml wody do wstrzykiwań, a następnie koncentrat rozcieńcza się zimnym płynem do infuzji (pełne instrukcje – patrz punkt 6.6 SmPC).

Zalecana dawka

• 20 mg/m² powierzchni ciała we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę, raz na dobę przez 5 kolejnych dni (5 dawek na cykl leczenia).
• Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m², a całkowita dawka na cykl nie może przekraczać 100 mg/m².
• Cykl powtarza się co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i obserwowanej toksyczności.
• Zaleca się co najmniej 4 cykle, chociaż uzyskanie całkowitej lub częściowej remisji może trwać dłużej. Leczenie można kontynuować tak długo, jak pacjent odpowiada na leczenie, nadal odnosi korzyść lub ma stabilną chorobę, to znaczy przy braku jawnej progresji.
• Jeśli po 4 cyklach wyniki morfologii krwi (na przykład liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofilów) nie wróciły do wartości sprzed leczenia lub choroba postępuje (rosnąca liczba komórek blastycznych we krwi obwodowej lub pogarszająca się liczba komórek blastycznych w szpiku kostnym), pacjenta można uznać za niereagującego na leczenie i należy rozważyć inne opcje leczenia.
• Premedykacja w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom nie jest rutynowo zalecana, ale może być stosowana w razie potrzeby.

Postępowanie w przypadku mielosupresji

• Mielosupresja i związane z nią zdarzenia (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, gorączka neutropeniczna) występują często zarówno u leczonych, jak i nieleczonych pacjentów z AML. Ich powikłania obejmują zakażenia i krwawienia.
• Leczenie można opóźnić, według uznania lekarza prowadzącego, w przypadku gorączki neutropenicznej (temperatura ≥38,5 °C i bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 1000/µl), czynnego zakażenia wirusowego, bakteryjnego lub grzybiczego wymagającego dożylnych leków przeciwinfekcyjnych lub rozległej opieki wspomagającej oraz krwotoku (z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, płucnego przy liczbie płytek krwi poniżej 25 000/µl lub jakiegokolwiek krwotoku do ośrodkowego układu nerwowego).
• Leczenie można wznowić, gdy te stany ustąpiły lub zostały ustabilizowane odpowiednim leczeniem (leczenie przeciwinfekcyjne, transfuzje lub czynniki wzrostu).
• Około jedna trzecia pacjentów w badaniach klinicznych wymagała opóźnienia dawki. Zmniejszenie dawki nie jest zalecane.

Specjalne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: do badania kluczowego włączono pacjentów z medianą wieku 73 lata (zakres od 64 do 91 lat), a analiza populacyjna nie wykazała zależności farmakokinetyki od wieku.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano, a konieczność dostosowania dawki nie była oceniana. Pacjentów należy uważnie monitorować, jeśli czynność wątroby ulegnie pogorszeniu.
• Zaburzenia czynności nerek: nie badano, a konieczność dostosowania dawki nie była oceniana.
• Dzieci i młodzież: produktu Dacogen nie należy stosować u dzieci z AML w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki leczenie należy wznowić jak najszybciej.

Mielosupresja i zakażenia

Mielosupresja i jej powikłania, w tym zakażenia i krwawienia, mogą ulec nasileniu pod wpływem produktu Dacogen, dlatego pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiego zakażenia dowolnym patogenem (bakteryjnym, grzybiczym lub wirusowym), ze skutkiem potencjalnie śmiertelnym. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć. U większości pacjentów w badaniach już na początku występowała mielosupresja stopnia 3 lub 4, a u pacjentów z nieprawidłowościami stopnia 2 pogorszenie występowało częściej niż u pacjentów ze stopniem 0 lub 1. Mielosupresja wywołana produktem Dacogen jest odwracalna. Pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi należy kontrolować regularnie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, oraz przed każdym cyklem leczenia; leczenie można przerwać i wdrożyć działania wspomagające w razie wystąpienia mielosupresji lub jej powikłań.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc (w tym nacieki płucne, organizujące się zapalenie płuc i zwłóknienie płuc) bez objawów zakażenia. Pacjentów z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym pogorszeniem objawów ze strony płuc należy dokładnie ocenić w celu jej wykluczenia, a w razie potwierdzenia rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół różnicowania

Zgłaszano zespół różnicowania (znany także jako zespół kwasu retinowego), który może zakończyć się zgonem. Przy pierwszych objawach lub oznakach sugerujących jego wystąpienie należy rozważyć leczenie dożylnymi kortykosteroidami w dużych dawkach oraz monitorowanie hemodynamiczne. Należy rozważyć czasowe przerwanie podawania produktu Dacogen do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia zaleca się ostrożność.

Choroby serca

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub klinicznie niestabilną chorobą serca w wywiadzie zostali wykluczeni z badań klinicznych, dlatego nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u tych pacjentów. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalną po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu korygującym. Pacjentów, zwłaszcza z chorobą serca w wywiadzie, należy monitorować pod kątem objawów niewydolności serca.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie ustalono stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; u tych pacjentów oraz u pacjentów, u których pojawiają się objawy zaburzeń czynności wątroby, konieczna jest ostrożność. Testy czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie było badane i konieczna jest ostrożność; testy czynności nerek należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ decytabina jest genotoksyczna, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Nie badano stosowania razem z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.
• Ciąża: brak wystarczających danych. Decytabina jest teratogenna u szczurów i myszy, a ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy jej stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentkę leczoną w czasie ciąży lub taką, która zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Produkt Dacogen jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, dlatego jeśli leczenie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać.
• Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach decytabina zmienia męską płodność i ma działanie mutagenne.

Potas i sód

Każda fiolka zawiera 0,5 mmol potasu; po rekonstytucji i rozcieńczeniu każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu, to znaczy, że jest zasadniczo „wolna od potasu”. Każda fiolka zawiera 0,29 mmol (6,67 mg) sodu; po rekonstytucji i rozcieńczeniu każda dawka zawiera od 13,8 mg do 138 mg (od 0,6 do 6 mmol) sodu, w zależności od płynu do infuzji, co odpowiada 0,7–7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dacogen ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia u pacjentów mogą wystąpić niepożądane skutki, takie jak niedokrwistość, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Nieotwartej fiolki nie trzeba chłodzić. Roztwór do infuzji przygotowuje się, rekonstytuując proszek za pomocą 10 ml wody do wstrzykiwań i w ciągu 15 minut rozcieńczając koncentrat zimnym (2–8 °C) płynem do infuzji. Rozcieńczony roztwór można przechowywać w temperaturze 2–8 °C do 3 godzin, a następnie do 1 godziny w temperaturze pokojowej (20–25 °C) przed podaniem. Użytkownik odpowiada za przestrzeganie tych czasów oraz za rekonstytucję w warunkach aseptycznych. Dacogen jest dostarczany w opakowaniu zawierającym jedną fiolkę 50 mg (fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 20 ml z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem).

Fiolka nieotwarta: 3 lata. Roztwór zrekonstytuowany i rozcieńczony: jak opisano w części Warunki przechowywania, co najwyżej 3 godziny w temperaturze 2–8 °C, a następnie do 1 godziny w temperaturze pokojowej (20–25 °C) przed podaniem.

Wyłącznie na receptę (Rx). Dacogen jest wydawany na receptę lekarską zastrzeżoną, a leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Podaje się go we wlewie dożylnym, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.