Децитабин

Децитабин (5-аза-2′-дезоксицитидин) — аналог дезоксинуклеозида цитидина. В низких дозах он избирательно ингибирует ДНК-метилтрансферазы, в результате чего промоторы генов подвергаются гипометилированию. Это может реактивировать гены-супрессоры опухолей и вызывать клеточную дифференцировку или сенесценцию с последующей запрограммированной гибелью клеток. Децитабин является пролекарством: чтобы он стал активным, клетки должны захватить его и фосфорилировать.

Механизм действия

• Активация: внутри клетки дезоксицитидинкиназа, нуклеотидмонофосфаткиназа и нуклеотиддифосфаткиназа последовательно фосфорилируют децитабин до его активного трифосфата.
• Встраивание в ДНК: ДНК-полимераза встраивает трифосфат во вновь синтезируемую ДНК. ДНК-метилтрансферазы (преимущественно DNMT1), встречающие аналог, захватываются на ДНК необратимой ковалентной связью, поскольку в кольце в положении 5 вместо углерода находится азот.
• Эффект дозы: при низких концентрациях это приводит к истощению метилтрансфераз и вызывает глобальное гипометилирование ДНК. При высоких концентрациях также возникают двухцепочечные разрывы и гибель клеток.
• Терапевтическая гипотеза: считается, что гипометилирование восстанавливает экспрессию ранее «молчавших» генов-супрессоров опухолей и тем самым снижает пролиферацию лейкозных клеток. Также предполагались эффекты в отношении факторов транскрипции, модификации гистонов и структуры хроматина и активация путей ответа на повреждение ДНК.
• Невстроившийся препарат: децитабин, не встроившийся в ДНК, дезаминируется цитидиндезаминазой и подвергается дальнейшему расщеплению до выведения.

Фармакокинетика

• Кинетика: популяционный анализ, приведённый в SmPC (45 пациентов с ОМЛ или миелодиспластическим синдромом, получавших 5-дневную схему), описывает линейную двухкамерную модель после 1-часовой инфузии с быстрым выведением из центральной камеры и более медленным распределением из периферической камеры. Равновесные концентрации достигаются в течение 0,5 часа, без изменений от цикла к циклу и без накопления.
• Типичный пациент (70 кг, 1,73 м², 20 мг/м² ежедневно в течение 5 дней): пиковая концентрация около 107 нг/мл, кумулятивная экспозиция около 580 нг·ч/мл за цикл, период полувыведения около 68 минут, объём распределения в равновесном состоянии около 116 л и клиренс около 298 л/ч.
• Распределение: связывание с белками плазмы незначительно (менее 1%). Большой объём распределения указывает на проникновение в периферические ткани.
• Метаболизм: система цитохрома P450 не участвует. Основной путь расщепления, вероятно, — дезаминирование цитидиндезаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Неизменённый децитабин составлял около 2,4% радиоактивности плазмы в исследовании массового баланса у человека, а основные циркулирующие метаболиты, как полагают, фармакологически не активны.
• Выведение: менее 1% введённой дозы выводится с мочой.
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не выявил зависимости от возраста, клиренса креатинина, общего билирубина или типа заболевания. Исследования у пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились.

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): взрослые с впервые диагностированным ОМЛ de novo или вторичным согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которым не подходит стандартная индукционная химиотерапия.

• Гиперчувствительность к децитабину или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

Наиболее частые реакции (≥35% пациентов) — лихорадка, анемия и тромбоцитопения, а наиболее частые реакции 3-й или 4-й степени (≥20%) — пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия. Приведённые ниже группы основаны на данных о 293 пациентах с ОМЛ, получавших Dacogen, и на опыте пострегистрационного применения.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция мочевыводящих путей, другие вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (например, герпес полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит), фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, гипергликемия, головная боль, носовое кровотечение, диарея, рвота, тошнота, нарушение функции печени, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, септический шок, синусит, гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию), стоматит, гипербилирубинемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, кардиомиопатия, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Частота неизвестна: синдром дифференцировки, интерстициальное заболевание лёгких, энтероколит (включая нейтропенический колит и тифлит).

Сообщалось о случаях со смертельным исходом при инфекциях (включая пневмонию, сепсис и септический шок), фебрильной нейтропении, нейтропении, тромбоцитопении (включая кровотечение), панцитопении и энтероколите. В клинических исследованиях нежелательное явление со смертельным исходом во время лечения или в течение 30 дней после последней дозы развилось у 30% пациентов, получавших Dacogen, и у 25% в группе сравнения, а лечение из-за нежелательных явлений прекращали чаще женщины, чем мужчины (43% против 32%). Серьёзные кровотечения, некоторые из них со смертельным исходом, возникали на фоне тяжёлой тромбоцитопении (кровоизлияние в центральную нервную систему 2%, желудочно-кишечное кровотечение 2%). Энтероколит может приводить к септическим осложнениям. Синдром дифференцировки может закончиться смертью; его признаки включают дыхательную недостаточность, лёгочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, лёгочные и периферические отёки, быструю прибавку массы тела, плевральный и перикардиальный выпот, артериальную гипотензию и почечную дисфункцию, с лейкоцитозом или без него; могут также развиться синдром повышенной проницаемости капилляров и коагулопатия. У 17 детей в возрасте от 1 до 14 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ (исследование фазы I/II) новых сигналов безопасности не выявлено.

Формальных клинических исследований взаимодействия не проводилось.

• Препараты, активируемые последовательным фосфорилированием или инактивируемые теми же ферментами (например, цитидиндезаминазой): лекарственное взаимодействие возможно, поэтому при сочетании таких веществ с децитабином рекомендуется соблюдать осторожность.
• Цитохром P450: метаболические взаимодействия не ожидаются, поскольку децитабин инактивируется путём окислительного дезаминирования, а не системой P450.
• Связывание с белками и P-гликопротеин: при незначительном связывании с белками (менее 1%) вытеснение других препаратов маловероятно. Децитабин in vitro является слабым ингибитором P-гликопротеин-опосредованного транспорта и, как ожидается, не влияет на транспорт других препаратов.
• Гормональные контрацептивы: совместное применение с децитабином не изучалось.

Лечение необходимо начинать под наблюдением врачей, имеющих опыт применения химиотерапевтических лекарственных препаратов. Dacogen вводят в виде внутривенной инфузии; центральный венозный катетер не требуется. Порошок восстанавливают 10 мл воды для инъекций, затем концентрат разводят холодным раствором для инфузий (полные инструкции см. в разделе 6.6 SmPC).

Рекомендуемая доза

• 20 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа один раз в сутки в течение 5 дней подряд (5 доз на цикл лечения).
• Суммарная суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а суммарная доза за цикл — 100 мг/м².
• Цикл повторяют каждые 4 недели в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности.
• Рекомендуется не менее 4 циклов, хотя для достижения полной или частичной ремиссии может потребоваться больше времени. Лечение можно продолжать, пока пациент отвечает на терапию, продолжает получать пользу или имеет стабильное заболевание, то есть при отсутствии явного прогрессирования.
• Если после 4 циклов показатели крови (например, тромбоциты или абсолютное число нейтрофилов) не вернулись к уровням до лечения или заболевание прогрессирует (рост числа бластов в периферической крови или нарастание числа бластов в костном мозге), пациента можно считать не отвечающим на лечение, и следует рассмотреть другие варианты терапии.
• Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, но может применяться при необходимости.

Тактика при миелосупрессии

• Миелосупрессия и связанные с ней явления (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения) часты как у леченых, так и у нелеченых пациентов с ОМЛ. Их осложнения включают инфекции и кровотечения.
• Лечение может быть отсрочено по усмотрению лечащего врача при фебрильной нейтропении (температура ≥38,5 °C и абсолютное число нейтрофилов менее 1 000/мкл), при активной вирусной, бактериальной или грибковой инфекции, требующей внутривенного введения противоинфекционных препаратов или обширной поддерживающей терапии, и при кровотечении (желудочно-кишечном, мочеполовом, лёгочном при числе тромбоцитов менее 25 000/мкл или любом кровоизлиянии в центральную нервную систему).
• Лечение можно возобновить, когда эти состояния улучшились или стабилизировались на фоне адекватной терапии (противоинфекционная терапия, трансфузии или факторы роста).
• Около трети пациентов в клинических исследованиях потребовалась отсрочка дозы. Снижение дозы не рекомендуется.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: в основное исследование включали пациентов с медианой возраста 73 года (диапазон от 64 до 91 года), и популяционный анализ не выявил зависимости фармакокинетики от возраста.
• Нарушение функции печени: не изучалось, необходимость коррекции дозы не оценивалась. За пациентами следует тщательно наблюдать при ухудшении функции печени.
• Нарушение функции почек: не изучалось, необходимость коррекции дозы не оценивалась.
• Дети и подростки: Dacogen не следует применять у детей с ОМЛ младше 18 лет, поскольку эффективность не была установлена.

Пропуск дозы

При пропуске дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Миелосупрессия и инфекции

Миелосупрессия и её осложнения, включая инфекции и кровотечения, могут усиливаться под действием Dacogen, поэтому у пациентов повышен риск тяжёлой инфекции, вызванной любым возбудителем (бактериальным, грибковым или вирусным), с потенциально смертельным исходом. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов инфекции и незамедлительно лечить её. У большинства пациентов в исследованиях уже исходно была миелосупрессия 3-й или 4-й степени, а у пациентов с отклонениями 2-й степени ухудшение наблюдалось чаще, чем у пациентов с 0-й или 1-й степенью. Миелосупрессия, вызываемая Dacogen, обратима. Развёрнутый анализ крови и число тромбоцитов следует проверять регулярно, по клиническим показаниям, и перед каждым циклом лечения; при развитии миелосупрессии или её осложнений лечение может быть прервано и начаты поддерживающие меры.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких (включая лёгочные инфильтраты, организующуюся пневмонию и лёгочный фиброз) без признаков инфекции. Пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением лёгочных симптомов следует тщательно обследовать, чтобы исключить его, и при подтверждении начать соответствующее лечение.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о синдроме дифференцировки (также известном как синдром ретиноевой кислоты), который может закончиться смертью. При появлении первых признаков или симптомов, позволяющих его заподозрить, следует рассмотреть назначение внутривенных кортикостероидов в высоких дозах и гемодинамический мониторинг. Следует рассмотреть временную отмену Dacogen до разрешения симптомов, а при возобновлении лечения рекомендуется соблюдать осторожность.

Заболевания сердца

Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильным заболеванием сердца в анамнезе были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность и эффективность у них не установлены. После выхода препарата на рынок сообщалось о кардиомиопатии с декомпенсацией сердечной деятельности, в ряде случаев обратимой после прекращения лечения, снижения дозы или корригирующей терапии. За пациентами, особенно с заболеваниями сердца в анамнезе, следует наблюдать для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Нарушение функции печени и почек

Применение у пациентов с нарушением функции печени не установлено; у этих пациентов и у пациентов, у которых появляются признаки или симптомы нарушения функции печени, необходима осторожность. Печёночные пробы следует выполнять до начала лечения, перед каждым циклом и по клиническим показаниям. Применение при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не изучалось, необходима осторожность; почечные пробы следует выполнять до начала лечения, перед каждым циклом и по клиническим показаниям.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку децитабин обладает генотоксичностью, женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию и избегать беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него. Совместное применение с гормональными контрацептивами не изучалось.
• Беременность: адекватных данных нет. Децитабин обладает тератогенным действием у крыс и мышей, риск для человека неизвестен. Его не следует применять во время беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию. Тест на беременность следует выполнить у всех женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом до начала лечения. Пациентку, которую лечат во время беременности или которая забеременела во время лечения, следует предупредить о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли децитабин или его метаболиты в грудное молоко. Dacogen противопоказан в период грудного вскармливания, поэтому при необходимости лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.
• Фертильность: данных у человека нет. В исследованиях на животных децитабин нарушает мужскую фертильность и обладает мутагенным действием.

Калий и натрий

Каждый флакон содержит 0,5 ммоль калия; после восстановления и разведения каждая доза содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия, то есть практически «не содержит калия». Каждый флакон содержит 0,29 ммоль (6,67 мг) натрия; после восстановления и разведения каждая доза содержит от 13,8 мг до 138 мг (от 0,6 до 6 ммоль) натрия в зависимости от раствора для инфузий, что эквивалентно 0,7–7% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого.

Влияние на управление транспортными средствами

Dacogen оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения у пациентов могут возникать нежелательные эффекты, такие как анемия, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Невскрытый флакон не требует охлаждения. Раствор для инфузий готовят, восстанавливая порошок 10 мл воды для инъекций и в течение 15 минут разбавляя концентрат холодным (2–8 °C) раствором для инфузий. Разбавленный раствор можно хранить при 2–8 °C до 3 часов, затем до 1 часа при комнатной температуре (20–25 °C) до введения. Пользователь отвечает за соблюдение этих сроков и за восстановление в асептических условиях. Dacogen поставляется в упаковке, содержащей один флакон 50 мг (прозрачный флакон из стекла типа I вместимостью 20 мл с бутилкаучуковой пробкой и алюминиевым колпачком).

Невскрытый флакон: 3 года. Восстановленный и разбавленный раствор: как описано в разделе «Условия хранения», не более 3 часов при 2–8 °C, затем до 1 часа при комнатной температуре (20–25 °C) до введения.

Только по рецепту (Rx). Dacogen подлежит ограниченному врачебному назначению, а лечение начинают под наблюдением врачей, имеющих опыт применения химиотерапевтических лекарственных препаратов. Его вводят в виде внутривенной инфузии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит.