Децитабін

Децитабін (5-аза-2′-дезоксицитидин) — аналог дезоксинуклеозиду цитидину. У низьких дозах він вибірково інгібує ДНК-метилтрансферази, внаслідок чого промотори генів зазнають гіпометилування. Це може реактивувати гени-супресори пухлин і викликати клітинне диференціювання або сенесценцію з подальшою запрограмованою загибеллю клітин. Децитабін є проліками: щоб він став активним, клітини мають захопити його та фосфорилювати.

Механізм дії

• Активація: усередині клітини дезоксицитидинкіназа, нуклеотидмонофосфаткіназа та нуклеотиддифосфаткіназа послідовно фосфорилюють децитабін до його активного трифосфату.
• Вбудовування в ДНК: ДНК-полімераза вбудовує трифосфат у знову синтезовану ДНК. ДНК-метилтрансферази (переважно DNMT1), які зустрічають аналог, захоплюються на ДНК незворотним ковалентним зв’язком, оскільки в кільці в положенні 5 замість вуглецю міститься азот.
• Ефект дози: за низьких концентрацій це виснажує метилтрансферази та спричиняє глобальне гіпометилування ДНК. За високих концентрацій також виникають дволанцюгові розриви та загибель клітин.
• Терапевтична гіпотеза: вважають, що гіпометилування відновлює експресію раніше «мовчазних» генів-супресорів пухлин і тим самим знижує проліферацію лейкозних клітин. Також припускали вплив на фактори транскрипції, модифікацію гістонів і структуру хроматину та активацію шляхів відповіді на ушкодження ДНК.
• Невбудований препарат: децитабін, який не вбудувався в ДНК, дезамінується цитидиндезаміназою та зазнає подальшого розщеплення до виведення.

Фармакокінетика

• Кінетика: популяційний аналіз, наведений у SmPC (45 пацієнтів із ГМЛ або мієлодиспластичним синдромом, які отримували 5-денну схему), описує лінійну двокамерну модель після 1-годинної інфузії зі швидким виведенням із центральної камери та повільнішим розподілом із периферичної камери. Рівноважні концентрації досягаються протягом 0,5 години, без змін від циклу до циклу та без накопичення.
• Типовий пацієнт (70 кг, 1,73 м², 20 мг/м² щодня протягом 5 днів): пікова концентрація близько 107 нг/мл, кумулятивна експозиція близько 580 нг·год/мл за цикл, період напіввиведення близько 68 хвилин, об’єм розподілу в рівноважному стані близько 116 л і кліренс близько 298 л/год.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми незначне (менше 1%). Великий об’єм розподілу вказує на проникнення в периферичні тканини.
• Метаболізм: система цитохрому P450 не бере участі. Основний шлях розщеплення, імовірно, — дезамінування цитидиндезаміназою в печінці, нирках, епітелії кишечника та крові. Незмінений децитабін становив близько 2,4% радіоактивності плазми в дослідженні масового балансу в людини, а основні циркулюючі метаболіти, як вважають, фармакологічно неактивні.
• Виведення: менше 1% введеної дози виводиться із сечею.
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не виявив залежності від віку, кліренсу креатиніну, загального білірубіну чи типу захворювання. Дослідження за участю пацієнтів із порушенням функції печінки або нирок не проводилися.

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): дорослі з вперше діагностованим ГМЛ de novo або вторинним згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), яким не підходить стандартна індукційна хіміотерапія.

• Гіперчутливість до децитабіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

Найпоширеніші реакції (≥35% пацієнтів) — лихоманка, анемія та тромбоцитопенія, а найпоширеніші реакції 3-го або 4-го ступеня (≥20%) — пневмонія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія та анемія. Наведені нижче групи ґрунтуються на даних 293 пацієнтів із ГМЛ, які отримували Dacogen, та на досвіді післяреєстраційного застосування.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, інші вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції (наприклад, герпес ротової порожнини, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, целюліт, бронхіт, назофарингіт), фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, гіперглікемія, головний біль, носова кровотеча, діарея, блювання, нудота, порушення функції печінки, лихоманка.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, септичний шок, синусит, гіперчутливість (включно з анафілактичною реакцією), стоматит, гіпербілірубінемія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, кардіоміопатія, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа).

Частота невідома: синдром диференціювання, інтерстиційне захворювання легень, ентероколіт (включно з нейтропенічним колітом і тифлітом).

Повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком при інфекціях (включно з пневмонією, сепсисом і септичним шоком), фебрильній нейтропенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (включно з кровотечею), панцитопенії та ентероколіті. У клінічних дослідженнях небажана подія зі смертельним наслідком під час лікування або протягом 30 днів після останньої дози розвинулася у 30% пацієнтів, які отримували Dacogen, і у 25% у групі порівняння, а лікування через небажані події припиняли частіше жінки, ніж чоловіки (43% проти 32%). Серйозні кровотечі, деякі з них зі смертельним наслідком, виникали на тлі тяжкої тромбоцитопенії (крововилив у центральну нервову систему 2%, шлунково-кишкова кровотеча 2%). Ентероколіт може призводити до септичних ускладнень. Синдром диференціювання може закінчитися смертю; його ознаки включають дихальну недостатність, легеневі інфільтрати, лихоманку, висип, набряк легень і периферичні набряки, швидке збільшення маси тіла, плевральний і перикардіальний випіт, артеріальну гіпотензію та ниркову дисфункцію, із лейкоцитозом або без нього; також можуть розвинутися синдром підвищеної проникності капілярів і коагулопатія. У 17 дітей віком від 1 до 14 років із рецидивним або рефрактерним ГМЛ (дослідження фази I/II) нових сигналів безпеки не виявлено.

Формальних клінічних досліджень взаємодії не проводили.

• Препарати, що активуються послідовним фосфорилюванням або інактивуються тими самими ферментами (наприклад, цитидиндезаміназою): лікарська взаємодія можлива, тому при поєднанні таких речовин із децитабіном рекомендується дотримуватися обережності.
• Цитохром P450: метаболічні взаємодії не очікуються, оскільки децитабін інактивується шляхом окисного дезамінування, а не системою P450.
• Зв’язування з білками та P-глікопротеїн: за незначного зв’язування з білками (менше 1%) витіснення інших препаратів малоймовірне. Децитабін in vitro є слабким інгібітором P-глікопротеїн-опосередкованого транспорту і, як очікується, не впливає на транспорт інших препаратів.
• Гормональні контрацептиви: спільне застосування з децитабіном не вивчали.

Лікування необхідно розпочинати під наглядом лікарів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Dacogen вводять шляхом внутрішньовенної інфузії; центральний венозний катетер не потрібен. Порошок відновлюють 10 мл води для ін’єкцій, потім концентрат розводять холодним розчином для інфузій (повні інструкції див. у розділі 6.6 SmPC).

Рекомендована доза

• 20 мг/м² площі поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години один раз на добу протягом 5 днів поспіль (5 доз на цикл лікування).
• Сумарна добова доза не повинна перевищувати 20 мг/м², а сумарна доза за цикл — 100 мг/м².
• Цикл повторюють кожні 4 тижні залежно від клінічної відповіді пацієнта та спостережуваної токсичності.
• Рекомендовано щонайменше 4 цикли, хоча для досягнення повної або часткової ремісії може знадобитися більше часу. Лікування можна продовжувати, доки пацієнт відповідає на терапію, продовжує отримувати користь або має стабільне захворювання, тобто за відсутності явного прогресування.
• Якщо після 4 циклів показники крові (наприклад, тромбоцити або абсолютна кількість нейтрофілів) не повернулися до рівнів до лікування або захворювання прогресує (зростання кількості бластів у периферичній крові або наростання кількості бластів у кістковому мозку), пацієнта можна вважати таким, що не відповідає на лікування, і слід розглянути інші варіанти терапії.
• Премедикація для профілактики нудоти та блювання зазвичай не рекомендується, але може застосовуватися за потреби.

Тактика при мієлосупресії

• Мієлосупресія та пов’язані з нею явища (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія) часті як у пацієнтів із ГМЛ, які отримують лікування, так і в тих, які його не отримують. Їхні ускладнення включають інфекції та кровотечі.
• Лікування може бути відкладене на розсуд лікаря, який лікує, при фебрильній нейтропенії (температура ≥38,5 °C та абсолютна кількість нейтрофілів менше 1 000/мкл), при активній вірусній, бактеріальній або грибковій інфекції, що потребує внутрішньовенного введення протиінфекційних препаратів або широкої підтримувальної терапії, та при кровотечі (шлунково-кишковій, сечостатевій, легеневій за кількості тромбоцитів менше 25 000/мкл або будь-якому крововиливі в центральну нервову систему).
• Лікування можна відновити, коли ці стани покращилися або стабілізувалися на тлі адекватної терапії (протиінфекційна терапія, трансфузії або фактори росту).
• Близько третини пацієнтів у клінічних дослідженнях потребувала відкладення дози. Зниження дози не рекомендується.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: до основного дослідження включали пацієнтів із медіаною віку 73 роки (діапазон від 64 до 91 року), а популяційний аналіз не виявив залежності фармакокінетики від віку.
• Порушення функції печінки: не вивчалося, потреба в корекції дози не оцінювалася. За пацієнтами слід ретельно спостерігати в разі погіршення функції печінки.
• Порушення функції нирок: не вивчалося, потреба в корекції дози не оцінювалася.
• Діти та підлітки: Dacogen не слід застосовувати у дітей із ГМЛ віком до 18 років, оскільки ефективність не була встановлена.

Пропущена доза

У разі пропуску дози лікування слід відновити якомога швидше.

Мієлосупресія та інфекції

Мієлосупресія та її ускладнення, зокрема інфекції та кровотечі, можуть посилюватися під впливом Dacogen, тому в пацієнтів підвищений ризик тяжкої інфекції, спричиненої будь-яким збудником (бактеріальним, грибковим або вірусним), з потенційно смертельним наслідком. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів інфекції та негайно лікувати її. У більшості пацієнтів у дослідженнях уже на початку була мієлосупресія 3-го або 4-го ступеня, а в пацієнтів із відхиленнями 2-го ступеня погіршення спостерігалося частіше, ніж у пацієнтів із 0-м або 1-м ступенем. Мієлосупресія, спричинена Dacogen, є оборотною. Розгорнутий аналіз крові та кількість тромбоцитів слід перевіряти регулярно, за клінічними показаннями, і перед кожним циклом лікування; у разі розвитку мієлосупресії або її ускладнень лікування може бути перервано та розпочато підтримувальні заходи.

Інтерстиційне захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиційне захворювання легень (включно з легеневими інфільтратами, організуючою пневмонією та легеневим фіброзом) без ознак інфекції. Пацієнтів із гострим початком або необґрунтованим погіршенням легеневих симптомів слід ретельно обстежити, щоб виключити його, і за підтвердження розпочати відповідне лікування.

Синдром диференціювання

Повідомлялося про синдром диференціювання (також відомий як синдром ретиноєвої кислоти), який може закінчитися смертю. За перших ознак або симптомів, що дозволяють його запідозрити, слід розглянути призначення внутрішньовенних кортикостероїдів у високих дозах та гемодинамічний моніторинг. Слід розглянути тимчасову відміну Dacogen до зникнення симптомів, а в разі відновлення лікування рекомендується дотримуватися обережності.

Захворювання серця

Пацієнтів із тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільним захворюванням серця в анамнезі було виключено з клінічних досліджень, тому безпека та ефективність у них не встановлені. Після виходу препарату на ринок повідомлялося про кардіоміопатію з декомпенсацією серцевої діяльності, у деяких випадках оборотну після припинення лікування, зниження дози або коригувальної терапії. За пацієнтами, особливо тими, у кого в анамнезі є захворювання серця, слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів серцевої недостатності.

Порушення функції печінки та нирок

Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки не встановлено; у цих пацієнтів та у пацієнтів, у яких з’являються ознаки або симптоми порушення функції печінки, необхідна обережність. Печінкові проби слід виконувати до початку лікування, перед кожним циклом і за клінічними показаннями. Застосування при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) не вивчалося, необхідна обережність; ниркові проби слід виконувати до початку лікування, перед кожним циклом і за клінічними показаннями.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: оскільки децитабін має генотоксичну дію, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію та уникати вагітності під час лікування і протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування і протягом 3 місяців після нього. Спільне застосування з гормональними контрацептивами не вивчали.
• Вагітність: адекватних даних немає. Децитабін чинить тератогенну дію у щурів і мишей, ризик для людини невідомий. Його не слід застосовувати під час вагітності та у жінок репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Тест на вагітність слід виконати в усіх жінок репродуктивного віку до початку лікування. Пацієнтку, яку лікують під час вагітності або яка завагітніла під час лікування, слід попередити про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають децитабін або його метаболіти в грудне молоко. Dacogen протипоказаний у період годування груддю, тому в разі потреби в лікуванні годування груддю необхідно припинити.
• Фертильність: даних у людини немає. У дослідженнях на тваринах децитабін порушує чоловічу фертильність і має мутагенну дію.

Калій і натрій

Кожен флакон містить 0,5 ммоль калію; після відновлення та розведення кожна доза містить менше 1 ммоль (39 мг) калію, тобто практично «не містить калію». Кожен флакон містить 0,29 ммоль (6,67 мг) натрію; після відновлення та розведення кожна доза містить від 13,8 мг до 138 мг (від 0,6 до 6 ммоль) натрію залежно від розчину для інфузій, що еквівалентно 0,7–7% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослого.

Вплив на керування транспортними засобами

Dacogen чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування у пацієнтів можуть виникати небажані ефекти, такі як анемія, тому під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами рекомендується дотримуватися обережності.

Не зберігати за температури понад 25 °C. Невідкритий флакон не потребує охолодження. Розчин для інфузій готують, відновлюючи порошок 10 мл води для ін’єкцій і протягом 15 хвилин розводячи концентрат холодним (2–8 °C) розчином для інфузій. Розведений розчин можна зберігати за температури 2–8 °C до 3 годин, потім до 1 години за кімнатної температури (20–25 °C) до введення. Користувач відповідає за дотримання цих термінів і за відновлення в асептичних умовах. Dacogen постачається в упаковці, що містить один флакон 50 мг (прозорий флакон зі скла типу I місткістю 20 мл з бутилкаучуковою пробкою та алюмінієвим ковпачком).

Невідкритий флакон: 3 роки. Відновлений і розведений розчин: як описано в розділі «Умови зберігання», не більше 3 годин за температури 2–8 °C, потім до 1 години за кімнатної температури (20–25 °C) до введення.

Лише за рецептом (Rx). Dacogen підлягає обмеженому лікарському призначенню, а лікування розпочинають під наглядом лікарів, які мають досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Його вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, тому він постачається в лікарню або клініку, яка його вводить.