Decitabine

Decitabine (5-aza-2′-deoxycytidine) is een cytidine-deoxynucleosideanaloog. In lage doses remt het selectief DNA-methyltransferasen, waardoor genpromotors gehypomethyleerd raken. Dit kan tumorsuppressorgenen opnieuw activeren en celdifferentiatie of senescentie induceren, gevolgd door geprogrammeerde celdood. Decitabine is een prodrug: cellen moeten het opnemen en fosforyleren voordat het actief is.

Werkingsmechanisme

• Activering: in de cel fosforyleren deoxycytidinekinase, nucleotidemonofosfaatkinase en nucleotidedifosfaatkinase decitabine achtereenvolgens tot het actieve trifosfaat.
• Inbouw in het DNA: DNA-polymerase bouwt het trifosfaat in nieuw gesynthetiseerd DNA in. DNA-methyltransferasen (voornamelijk DNMT1) die het analoog tegenkomen, worden door een onomkeerbare covalente binding op het DNA vastgehouden, omdat de ring op positie 5 stikstof draagt in plaats van koolstof.
• Doseringseffect: bij lage concentraties put dit de methyltransferasen uit en veroorzaakt het globale DNA-hypomethylering. Bij hoge concentraties veroorzaakt het ook dubbelstrengsbreuken en celdood.
• Therapeutische hypothese: aangenomen wordt dat hypomethylering de expressie van eerder stille tumorsuppressorgenen herstelt en zo de proliferatie van leukemische cellen vermindert. Effecten op transcriptiefactoren, histonmodificatie en chromatinestructuur, en activering van signaalwegen van de reactie op DNA-schade, zijn eveneens voorgesteld.
• Niet-ingebouwd geneesmiddel: decitabine dat niet in het DNA wordt ingebouwd, wordt door cytidinedeaminase gedeamineerd en vóór uitscheiding verder afgebroken.

Farmacokinetiek

• Kinetiek: de populatieanalyse van de SmPC (45 patiënten met AML of myelodysplastisch syndroom op het 5-dagenschema) beschrijft een lineair twee-compartimentenmodel na een infusie van 1 uur, met snelle eliminatie uit het centrale compartiment en tragere distributie vanuit het perifere compartiment. Steady-state-concentraties worden binnen 0,5 uur bereikt, zonder verandering van cyclus tot cyclus en zonder accumulatie.
• Typische patiënt (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² dagelijks gedurende 5 dagen): piekconcentratie ongeveer 107 ng/ml, cumulatieve blootstelling ongeveer 580 ng·h/ml per cyclus, halfwaardetijd ongeveer 68 minuten, distributievolume bij steady state ongeveer 116 l en klaring ongeveer 298 l/h.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is verwaarloosbaar (minder dan 1%). Het grote distributievolume wijst op verspreiding naar de perifere weefsels.
• Metabolisme: het cytochroom P450-systeem is niet betrokken. De belangrijkste afbraakroute is waarschijnlijk deaminering door cytidinedeaminase in de lever, de nier, het darmepitheel en het bloed. Onveranderd decitabine was goed voor ongeveer 2,4% van de plasmaradioactiviteit in de massabalansstudie bij de mens, en de belangrijkste circulerende metabolieten worden niet als farmacologisch actief beschouwd.
• Eliminatie: minder dan 1% van een toegediende dosis verschijnt in de urine.
• Speciale populaties: de populatieanalyse vond geen afhankelijkheid van leeftijd, creatinineklaring, totaal bilirubine of ziektetype. Er zijn geen studies uitgevoerd bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie.

• Acute myeloïde leukemie (AML): volwassenen met nieuw gediagnosticeerde de novo of secundaire AML, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.

• Overgevoeligheid voor decitabine of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

De meest voorkomende reacties (≥35% van de patiënten) zijn pyrexie, anemie en trombocytopenie, en de meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 (≥20%) zijn pneumonie, trombocytopenie, neutropenie, febriele neutropenie en anemie. De onderstaande groepen zijn afkomstig van 293 patiënten met AML die met Dacogen werden behandeld en uit ervaring na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, urineweginfectie, andere virale, bacteriële en schimmelinfecties (bijvoorbeeld orale herpes, orale candidiasis, faryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen, cellulitis, bronchitis, nasofaryngitis), febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, hyperglykemie, hoofdpijn, epistaxis, diarree, braken, misselijkheid, abnormale leverfunctie, pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, septische shock, sinusitis, overgevoeligheid (inclusief anafylactische reactie), stomatitis, hyperbilirubinemie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, cardiomyopathie, acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet).

Niet bekend: differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte, enterocolitis (inclusief neutropene colitis en caecitis).

Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld bij infecties (waaronder pneumonie, sepsis en septische shock), febriele neutropenie, neutropenie, trombocytopenie (waaronder bloeding), pancytopenie en enterocolitis. In klinische studies had 30% van de patiënten op Dacogen en 25% in de vergelijkingsarm een ongewenst voorval met fatale afloop tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na de laatste dosis, en meer vrouwen dan mannen stopten de behandeling vanwege ongewenste voorvallen (43% versus 32%). Ernstige bloedingen, sommige met fatale afloop, kwamen voor bij ernstige trombocytopenie (bloeding in het centrale zenuwstelsel 2%, gastro-intestinale bloeding 2%). Enterocolitis kan leiden tot septische complicaties. Differentiatiesyndroom kan fataal zijn; de verschijnselen zijn onder meer ademnood, longinfiltraten, koorts, uitslag, long- en perifeer oedeem, snelle gewichtstoename, pleurale en pericardiale effusies, hypotensie en nierfunctiestoornis, met of zonder leukocytose, en ook capillairlekkagesyndroom en coagulopathie kunnen optreden. Bij 17 kinderen van 1 tot 14 jaar met recidiverende of refractaire AML (fase I/II-studie) werd geen nieuw veiligheidssignaal gezien.

Er zijn geen formele klinische interactiestudies uitgevoerd.

• Geneesmiddelen die worden geactiveerd door sequentiële fosforylering of worden geïnactiveerd door dezelfde enzymen (bijvoorbeeld cytidinedeaminase): een geneesmiddelinteractie is mogelijk, daarom is voorzichtigheid geboden wanneer dergelijke stoffen met decitabine worden gecombineerd.
• Cytochroom P450: metabole interacties worden niet verwacht, omdat decitabine wordt geïnactiveerd door oxidatieve deaminering en niet door het P450-systeem.
• Eiwitbinding en P-glycoproteïne: bij verwaarloosbare eiwitbinding (minder dan 1%) is verdringing van andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk. Decitabine is in vitro een zwakke remmer van door P-glycoproteïne gemedieerd transport en zal naar verwachting het transport van andere geneesmiddelen niet beïnvloeden.
• Hormonale anticonceptiva: gelijktijdig gebruik met decitabine is niet onderzocht.

De behandeling moet worden gestart onder toezicht van artsen met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische geneesmiddelen. Dacogen wordt toegediend via intraveneuze infusie; een centraal veneuze katheter is niet nodig. Het poeder wordt gereconstitueerd met 10 ml water voor injectie, en het concentraat wordt vervolgens verdund met koude infusievloeistof (zie rubriek 6.6 van de SmPC voor de volledige instructies).

Aanbevolen dosis

• 20 mg/m² lichaamsoppervlak via intraveneuze infusie gedurende 1 uur, eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen (5 doses per behandelcyclus).
• De totale dagelijkse dosis mag niet meer bedragen dan 20 mg/m², en de totale dosis per cyclus mag niet meer bedragen dan 100 mg/m².
• De cyclus wordt elke 4 weken herhaald, afhankelijk van de klinische respons van de patiënt en de waargenomen toxiciteit.
• Minimaal 4 cycli worden aanbevolen, hoewel een complete of gedeeltelijke remissie langer kan duren. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert, baat blijft hebben of een stabiele ziekte heeft, dat wil zeggen bij afwezigheid van duidelijke progressie.
• Als na 4 cycli de bloedwaarden (bijvoorbeeld bloedplaatjes of absoluut aantal neutrofielen) niet zijn teruggekeerd naar het niveau van vóór de behandeling, of de ziekte vordert (stijgend aantal blasten in het perifere bloed of verslechterend aantal blasten in het beenmerg), kan de patiënt als non-responder worden beschouwd en moeten andere behandelopties worden overwogen.
• Premedicatie ter voorkoming van misselijkheid en braken wordt niet standaard aanbevolen, maar kan indien nodig worden gegeven.

Omgaan met myelosuppressie

• Myelosuppressie en daarmee samenhangende voorvallen (trombocytopenie, anemie, neutropenie, febriele neutropenie) komen vaak voor bij zowel behandelde als onbehandelde patiënten met AML. De complicaties omvatten infecties en bloedingen.
• De behandeling kan, naar oordeel van de behandelend arts, worden uitgesteld bij febriele neutropenie (temperatuur ≥38,5 °C en absoluut aantal neutrofielen onder 1.000/µl), bij een actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze anti-infectieve middelen of uitgebreide ondersteunende zorg nodig zijn, en bij bloeding (gastro-intestinaal, urogenitaal, pulmonaal met bloedplaatjes onder 25.000/µl, of elke bloeding in het centrale zenuwstelsel).
• De behandeling kan worden hervat zodra deze aandoeningen zijn verbeterd of met adequate behandeling zijn gestabiliseerd (anti-infectieve therapie, transfusies of groeifactoren).
• Ongeveer een derde van de patiënten in de klinische studies had een dosisuitstel nodig. Dosisverlaging wordt niet aanbevolen.

Speciale populaties

• Ouderen: de pivotale studie includeerde patiënten met een mediane leeftijd van 73 jaar (bereik 64 tot 91), en de populatieanalyse vond geen afhankelijkheid van de farmacokinetiek van leeftijd.
• Verminderde leverfunctie: niet onderzocht, en de noodzaak van dosisaanpassing is niet beoordeeld. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd als de leverfunctie verslechtert.
• Verminderde nierfunctie: niet onderzocht, en de noodzaak van dosisaanpassing is niet beoordeeld.
• Kinderen en adolescenten: Dacogen mag niet worden gebruikt bij kinderen met AML jonger dan 18 jaar, omdat de werkzaamheid niet is aangetoond.

Gemiste dosis

Als een dosis is gemist, moet de behandeling zo snel mogelijk worden hervat.

Myelosuppressie en infecties

Myelosuppressie en de complicaties ervan, waaronder infecties en bloedingen, kunnen door Dacogen worden verergerd, zodat patiënten een verhoogd risico hebben op ernstige infectie met elk pathogeen (bacterieel, schimmel- of viraal), met een mogelijk fatale afloop. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en onmiddellijk worden behandeld. De meeste patiënten in de studies hadden bij aanvang al myelosuppressie van graad 3 of 4, en patiënten met afwijkingen van graad 2 verslechterden vaker dan patiënten met graad 0 of 1. De myelosuppressie veroorzaakt door Dacogen is reversibel. Een volledig bloedbeeld en het aantal bloedplaatjes moeten regelmatig, zoals klinisch geïndiceerd, en vóór elke behandelcyclus worden gecontroleerd; de behandeling kan worden onderbroken en ondersteunende maatregelen kunnen worden gestart wanneer myelosuppressie of de complicaties ervan optreden.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte (waaronder longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van infectie is gemeld. Patiënten met een acuut begin of onverklaarde verslechtering van longsymptomen moeten zorgvuldig worden beoordeeld om dit uit te sluiten, en bij bevestiging moet een passende behandeling worden gestart.

Differentiatiesyndroom

Differentiatiesyndroom (ook bekend als retinoïnezuursyndroom) is gemeld en kan fataal zijn. Bij de eerste tekenen of symptomen die erop wijzen, moeten behandeling met hooggedoseerde intraveneuze corticosteroïden en hemodynamische monitoring worden overwogen. Tijdelijke stopzetting van Dacogen moet worden overwogen totdat de symptomen verdwijnen, en voorzichtigheid is geboden als de behandeling wordt hervat.

Hartziekte

Patiënten met ernstig congestief hartfalen of klinisch onstabiele hartziekte in de voorgeschiedenis werden uitgesloten van de klinische studies, zodat de veiligheid en werkzaamheid bij hen niet zijn vastgesteld. Na het in de handel brengen is cardiomyopathie met cardiale decompensatie gemeld, in sommige gevallen reversibel na stopzetting van de behandeling, dosisverlaging of corrigerende behandeling. Patiënten, vooral die met een voorgeschiedenis van hartziekte, moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hartfalen.

Verminderde lever- en nierfunctie

Het gebruik bij patiënten met een verminderde leverfunctie is niet vastgesteld; voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten en bij patiënten die tekenen of symptomen van een verminderde leverfunctie ontwikkelen. Leverfunctietests moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling start, vóór elke cyclus en zoals klinisch geïndiceerd. Het gebruik bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring onder 30 ml/min) is niet onderzocht en voorzichtigheid is geboden; nierfunctietests moeten worden uitgevoerd voordat de behandeling start, vóór elke cyclus en zoals klinisch geïndiceerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat decitabine genotoxisch is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie gebruiken en zwangerschap vermijden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en geen kind verwekken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. Gelijktijdig gebruik met hormonale anticonceptiva is niet onderzocht.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens. Decitabine is teratogeen bij ratten en muizen, en het risico voor de mens is onbekend. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd. Een patiënte die tijdens de zwangerschap wordt behandeld of tijdens de behandeling zwanger wordt, moet worden geïnformeerd over het potentiële gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of decitabine of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Dacogen is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding, dus de borstvoeding moet worden gestaakt als behandeling nodig is.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. In dierstudies verandert decitabine de mannelijke vruchtbaarheid en is het mutageen.

Kalium en natrium

Elke injectieflacon bevat 0,5 mmol kalium; na reconstitutie en verdunning bevat elke dosis minder dan 1 mmol (39 mg) kalium, dat wil zeggen dat het in wezen ‘kaliumvrij’ is. Elke injectieflacon bevat 0,29 mmol (6,67 mg) natrium; na reconstitutie en verdunning bevat elke dosis tussen 13,8 mg en 138 mg (0,6 tot 6 mmol) natrium, afhankelijk van de infusievloeistof, wat overeenkomt met 0,7–7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Invloed op het rijvermogen

Dacogen heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen tijdens de behandeling ongewenste effecten zoals anemie ervaren, daarom is voorzichtigheid geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Niet bewaren boven 25 °C. De ongeopende injectieflacon hoeft niet in de koelkast te worden bewaard. De infusieoplossing wordt bereid door het poeder te reconstitueren met 10 ml water voor injectie en het concentraat binnen 15 minuten te verdunnen met koude (2–8 °C) infusievloeistof. De verdunde oplossing kan tot 3 uur bij 2–8 °C worden bewaard, gevolgd door maximaal 1 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) vóór toediening. De gebruiker is verantwoordelijk voor het naleven van deze tijden en voor de reconstitutie onder aseptische omstandigheden. Dacogen wordt geleverd als één injectieflacon van 50 mg (heldere injectieflacon van 20 ml van type I-glas met een butylrubberen stop en aluminium verzegeling) per verpakking.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Gereconstitueerde en verdunde oplossing: zoals beschreven onder Bewaarcondities, maximaal 3 uur bij 2–8 °C gevolgd door maximaal 1 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) vóór toediening.

Uitsluitend op recept (Rx). Dacogen valt onder beperkt medisch voorschrift, en de behandeling wordt gestart onder toezicht van artsen met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische geneesmiddelen. Het wordt gegeven als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.