Decitabina

La decitabina (5-aza-2′-desoxicitidina) es un análogo desoxinucleósido de la citidina. A dosis bajas inhibe de forma selectiva las ADN metiltransferasas, de modo que los promotores génicos se hipometilan. Esto puede reactivar genes supresores de tumores e inducir diferenciación o senescencia celular, seguidas de muerte celular programada. La decitabina es un profármaco: las células deben captarla y fosforilarla antes de que sea activa.

Mecanismo de acción

• Activación: dentro de la célula, la desoxicitidina quinasa, la nucleótido monofosfato quinasa y la nucleótido difosfato quinasa fosforilan la decitabina de forma secuencial hasta su trifosfato activo.
• Incorporación al ADN: la ADN polimerasa incorpora el trifosfato al ADN de nueva síntesis. Las ADN metiltransferasas (principalmente DNMT1) que se encuentran con el análogo quedan atrapadas en el ADN por un enlace covalente irreversible, porque el anillo lleva nitrógeno en lugar de carbono en la posición 5.
• Efecto de la dosis: a concentraciones bajas esto agota las metiltransferasas y causa una hipometilación global del ADN. A concentraciones altas también provoca roturas de doble cadena y muerte celular.
• Hipótesis terapéutica: se cree que la hipometilación restablece la expresión de genes supresores de tumores antes silenciados y así reduce la proliferación de las células leucémicas. También se han propuesto efectos sobre los factores de transcripción, la modificación de las histonas y la estructura de la cromatina, y la activación de las vías de respuesta al daño del ADN.
• Fármaco no incorporado: la decitabina que no se incorpora al ADN es desaminada por la citidina desaminasa y se degrada aún más antes de su excreción.

Farmacocinética

• Cinética: el análisis poblacional de la ficha técnica (45 pacientes con LMA o síndrome mielodisplásico con la pauta de 5 días) describe un modelo lineal bicompartimental tras una perfusión de 1 hora, con una eliminación rápida desde el compartimento central y una distribución más lenta desde el compartimento periférico. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en 0,5 horas, sin cambios de un ciclo a otro y sin acumulación.
• Paciente típico (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² al día durante 5 días): concentración máxima de unos 107 ng/ml, exposición acumulada de unos 580 ng·h/ml por ciclo, semivida de unos 68 minutos, volumen de distribución en estado estacionario de unos 116 l y aclaramiento de unos 298 l/h.
• Distribución: la unión a proteínas plasmáticas es insignificante (inferior al 1 %). El gran volumen de distribución indica difusión a los tejidos periféricos.
• Metabolismo: el sistema del citocromo P450 no interviene. La principal vía de degradación es probablemente la desaminación por la citidina desaminasa en el hígado, el riñón, el epitelio intestinal y la sangre. La decitabina inalterada representó aproximadamente el 2,4 % de la radiactividad plasmática en el estudio de balance de masas en humanos, y no se cree que los principales metabolitos circulantes sean farmacológicamente activos.
• Eliminación: menos del 1 % de la dosis administrada aparece en la orina.
• Poblaciones especiales: el análisis poblacional no encontró dependencia de la edad, del aclaramiento de creatinina, de la bilirrubina total ni del tipo de enfermedad. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): adultos con LMA de novo o secundaria de nuevo diagnóstico, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no son candidatos a quimioterapia de inducción estándar.

• Hipersensibilidad a la decitabina o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Las reacciones más frecuentes (≥35 % de los pacientes) son pirexia, anemia y trombocitopenia, y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes (≥20 %) son neumonía, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y anemia. Los grupos que figuran a continuación proceden de 293 pacientes con LMA tratados con Dacogen y de la experiencia poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, infección del tracto urinario, otras infecciones víricas, bacterianas y fúngicas (por ejemplo, herpes oral, candidiasis oral, faringitis, infección de las vías respiratorias altas, celulitis, bronquitis, nasofaringitis), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hiperglucemia, cefalea, epistaxis, diarrea, vómitos, náuseas, función hepática anormal, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, shock séptico, sinusitis, hipersensibilidad (incluida la reacción anafiláctica), estomatitis, hiperbilirrubinemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancitopenia, miocardiopatía, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Frecuencia no conocida: síndrome de diferenciación, enfermedad pulmonar intersticial, enterocolitis (incluidas la colitis neutropénica y la tiflitis).

Se han notificado desenlaces mortales con infecciones (incluidas neumonía, sepsis y shock séptico), neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia (incluida la hemorragia), pancitopenia y enterocolitis. En los estudios clínicos, el 30 % de los pacientes tratados con Dacogen y el 25 % del grupo de comparación tuvieron un acontecimiento adverso con desenlace mortal durante el tratamiento o en los 30 días siguientes a la última dosis, y más mujeres que hombres interrumpieron el tratamiento por acontecimientos adversos (43 % frente a 32 %). Se produjeron hemorragias graves, algunas mortales, en el contexto de una trombocitopenia grave (hemorragia del sistema nervioso central 2 %, hemorragia gastrointestinal 2 %). La enterocolitis puede dar lugar a complicaciones sépticas. El síndrome de diferenciación puede ser mortal; sus signos incluyen dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar y periférico, aumento rápido de peso, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y disfunción renal, con o sin leucocitosis, y también pueden aparecer síndrome de fuga capilar y coagulopatía. En 17 niños de 1 a 14 años con LMA en recaída o refractaria (estudio de fase I/II) no se observó ninguna señal de seguridad nueva.

No se han realizado estudios formales de interacción clínica.

• Medicamentos activados por fosforilación secuencial o inactivados por las mismas enzimas (por ejemplo, la citidina desaminasa): es posible una interacción farmacológica, por lo que se aconseja precaución cuando se combinan tales sustancias con decitabina.
• Citocromo P450: no se esperan interacciones metabólicas, porque la decitabina se inactiva por desaminación oxidativa y no por el sistema P450.
• Unión a proteínas y glucoproteína P: con una unión a proteínas insignificante (inferior al 1 %), es poco probable el desplazamiento de otros medicamentos. La decitabina es un inhibidor débil in vitro del transporte mediado por la glucoproteína P y no se espera que afecte al transporte de otros medicamentos.
• Anticonceptivos hormonales: no se ha estudiado su uso junto con decitabina.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de medicamentos quimioterápicos. Dacogen se administra en perfusión intravenosa; no se requiere un catéter venoso central. El polvo se reconstituye con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, y el concentrado se diluye después con líquido para perfusión frío (véanse las instrucciones completas en la sección 6.6 de la ficha técnica).

Dosis recomendada

• 20 mg/m² de superficie corporal en perfusión intravenosa durante 1 hora, una vez al día durante 5 días consecutivos (5 dosis por ciclo de tratamiento).
• La dosis diaria total no debe superar los 20 mg/m², y la dosis total por ciclo no debe superar los 100 mg/m².
• El ciclo se repite cada 4 semanas, según la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada.
• Se recomienda un mínimo de 4 ciclos, aunque una remisión completa o parcial puede tardar más. El tratamiento puede continuar mientras el paciente responda, siga beneficiándose o tenga la enfermedad estable, es decir, en ausencia de progresión manifiesta.
• Si tras 4 ciclos los recuentos sanguíneos (por ejemplo, plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos) no han vuelto a los niveles previos al tratamiento, o la enfermedad progresa (aumento de los blastos en sangre periférica o empeoramiento de los blastos en la médula ósea), puede considerarse que el paciente no responde y deben valorarse otras opciones de tratamiento.
• No se recomienda de forma sistemática la premedicación para prevenir las náuseas y los vómitos, pero puede administrarse si es necesario.

Manejo de la mielosupresión

• La mielosupresión y los acontecimientos relacionados (trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febril) son frecuentes tanto en los pacientes con LMA tratados como en los no tratados. Sus complicaciones incluyen infecciones y hemorragias.
• El tratamiento puede retrasarse, a criterio del médico responsable, en caso de neutropenia febril (temperatura ≥38,5 °C y recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.000/µl), de infección vírica, bacteriana o fúngica activa que requiera antiinfecciosos intravenosos o cuidados de soporte extensos, y de hemorragia (gastrointestinal, genitourinaria, pulmonar con plaquetas inferiores a 25.000/µl, o cualquier hemorragia del sistema nervioso central).
• El tratamiento puede reanudarse cuando estas situaciones hayan mejorado o se hayan estabilizado con un tratamiento adecuado (tratamiento antiinfeccioso, transfusiones o factores de crecimiento).
• Cerca de un tercio de los pacientes de los estudios clínicos necesitó un retraso de la dosis. No se recomienda la reducción de la dosis.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: el estudio principal incluyó pacientes con una mediana de edad de 73 años (intervalo de 64 a 91), y el análisis poblacional no encontró dependencia de la farmacocinética con la edad.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado y no se ha evaluado la necesidad de ajustar la dosis. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes si empeora la función hepática.
• Insuficiencia renal: no se ha estudiado y no se ha evaluado la necesidad de ajustar la dosis.
• Niños y adolescentes: Dacogen no debe utilizarse en niños con LMA menores de 18 años, porque no se ha establecido su eficacia.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible.

Mielosupresión e infecciones

La mielosupresión y sus complicaciones, incluidas las infecciones y las hemorragias, pueden agravarse con Dacogen, por lo que los pacientes tienen un mayor riesgo de infección grave por cualquier patógeno (bacteriano, fúngico o vírico), con un desenlace potencialmente mortal. Debe vigilarse en los pacientes la aparición de signos y síntomas de infección y tratarlos de inmediato. La mayoría de los pacientes de los estudios ya presentaba mielosupresión de grado 3 o 4 al inicio, y aquellos con alteraciones de grado 2 empeoraron con más frecuencia que los de grado 0 o 1. La mielosupresión causada por Dacogen es reversible. Deben comprobarse con regularidad, según esté clínicamente indicado, y antes de cada ciclo de tratamiento, el hemograma completo y el recuento de plaquetas; el tratamiento puede interrumpirse e iniciarse medidas de soporte cuando se produzca mielosupresión o sus complicaciones.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (incluidos infiltrados pulmonares, neumonía organizada y fibrosis pulmonar) sin signos de infección. Los pacientes con aparición aguda o empeoramiento inexplicado de los síntomas pulmonares deben ser evaluados cuidadosamente para descartarla, e iniciarse el tratamiento adecuado si se confirma.

Síndrome de diferenciación

Se ha notificado síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico), que puede ser mortal. Ante los primeros signos o síntomas indicativos de este síndrome, debe considerarse el tratamiento con corticosteroides intravenosos a dosis altas y la monitorización hemodinámica. Debe considerarse la interrupción temporal de Dacogen hasta que los síntomas se resuelvan, y se aconseja precaución si se reanuda el tratamiento.

Enfermedad cardíaca

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad cardíaca clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en ellos. Tras la comercialización se ha notificado miocardiopatía con descompensación cardíaca, en algunos casos reversible tras suspender el tratamiento, reducir la dosis o aplicar un tratamiento correctivo. Debe vigilarse a los pacientes, en especial a los que tienen antecedentes de enfermedad cardíaca, por si presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha establecido el uso en pacientes con insuficiencia hepática; se requiere precaución en estos pacientes y en los que presenten signos o síntomas de insuficiencia hepática. Deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado. No se ha estudiado el uso en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) y se requiere precaución; deben realizarse pruebas de función renal antes de iniciar el tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que la decitabina es genotóxica, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no concebir hijos durante el tratamiento y hasta 3 meses después. No se ha estudiado su uso junto con anticonceptivos hormonales.
• Embarazo: no hay datos suficientes. La decitabina es teratógena en ratas y ratones, y se desconoce el riesgo en humanos. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Debe realizarse una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento. Debe informarse del posible peligro para el feto a la paciente que sea tratada durante el embarazo o que se quede embarazada durante el tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si la decitabina o sus metabolitos pasan a la leche materna. Dacogen está contraindicado durante la lactancia, por lo que debe interrumpirse la lactancia si es necesario el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En estudios en animales, la decitabina altera la fertilidad masculina y es mutágena.

Potasio y sodio

Cada vial contiene 0,5 mmol de potasio; tras la reconstitución y la dilución, cada dosis contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio, es decir, es esencialmente «exenta de potasio». Cada vial contiene 0,29 mmol (6,67 mg) de sodio; tras la reconstitución y la dilución, cada dosis contiene entre 13,8 mg y 138 mg (0,6 a 6 mmol) de sodio, según el líquido para perfusión, lo que equivale al 0,7–7 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Efecto sobre la conducción

Dacogen tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento los pacientes pueden experimentar efectos no deseados, como anemia, por lo que se aconseja precaución al conducir o utilizar máquinas.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. El vial sin abrir no necesita refrigeración. La solución para perfusión se prepara reconstituyendo el polvo con 10 ml de agua para preparaciones inyectables y, en los 15 minutos siguientes, diluyendo el concentrado con líquido para perfusión frío (2–8 °C). La solución diluida puede conservarse a 2–8 °C hasta 3 horas, seguida de hasta 1 hora a temperatura ambiente (20–25 °C) antes de su administración. El usuario es responsable de respetar estos tiempos y de la reconstitución en condiciones asépticas. Dacogen se presenta en un envase con un vial de 50 mg (vial de vidrio transparente de tipo I de 20 ml con tapón de goma de butilo y sello de aluminio).

Vial sin abrir: 3 años. Solución reconstituida y diluida: como se describe en Condiciones de conservación, como máximo 3 horas a 2–8 °C seguidas de hasta 1 hora a temperatura ambiente (20–25 °C) antes de su administración.

Solo con receta médica (Rx). Dacogen está sujeto a prescripción médica restringida, y el tratamiento se inicia bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de medicamentos quimioterápicos. Se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.