Decitabina

La decitabina (5-aza-2′-deossicitidina) è un analogo deossinucleosidico della citidina. A basse dosi inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi, per cui i promotori genici diventano ipometilati. Ciò può riattivare i geni oncosoppressori e indurre differenziazione o senescenza cellulare, seguite da morte cellulare programmata. La decitabina è un profarmaco: le cellule devono assorbirla e fosforilarla prima che sia attiva.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: all’interno della cellula, la deossicitidina chinasi, la nucleotide monofosfato chinasi e la nucleotide difosfato chinasi fosforilano in sequenza la decitabina fino al suo trifosfato attivo.
• Incorporazione nel DNA: la DNA polimerasi incorpora il trifosfato nel DNA di nuova sintesi. Le DNA metiltransferasi (principalmente DNMT1) che incontrano l’analogo restano intrappolate sul DNA da un legame covalente irreversibile, perché l’anello porta azoto anziché carbonio in posizione 5.
• Effetto della dose: a basse concentrazioni ciò esaurisce le metiltransferasi e provoca un’ipometilazione globale del DNA. Ad alte concentrazioni causa anche rotture del doppio filamento e morte cellulare.
• Ipotesi terapeutica: si ritiene che l’ipometilazione ripristini l’espressione di geni oncosoppressori in precedenza silenti e riduca così la proliferazione delle cellule leucemiche. Sono stati inoltre proposti effetti sui fattori di trascrizione, sulla modificazione degli istoni e sulla struttura della cromatina, e l’attivazione delle vie di risposta al danno del DNA.
• Farmaco non incorporato: la decitabina che non viene incorporata nel DNA viene deaminata dalla citidina deaminasi e ulteriormente degradata prima dell’escrezione.

Farmacocinetica

• Cinetica: l’analisi di popolazione dell’RCP (45 pazienti con LMA o sindrome mielodisplastica con lo schema di 5 giorni) descrive un modello lineare a due compartimenti dopo un’infusione di 1 ora, con eliminazione rapida dal compartimento centrale e distribuzione più lenta dal compartimento periferico. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 0,5 ore, senza variazioni da un ciclo all’altro e senza accumulo.
• Paziente tipo (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² al giorno per 5 giorni): concentrazione di picco di circa 107 ng/ml, esposizione cumulativa di circa 580 ng·h/ml per ciclo, emivita di circa 68 minuti, volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 116 l e clearance di circa 298 l/h.
• Distribuzione: il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile (inferiore all’1%). L’ampio volume di distribuzione indica una diffusione nei tessuti periferici.
• Metabolismo: il sistema del citocromo P450 non è coinvolto. La principale via di degradazione è probabilmente la deaminazione da parte della citidina deaminasi nel fegato, nel rene, nell’epitelio intestinale e nel sangue. La decitabina immodificata rappresentava circa il 2,4% della radioattività plasmatica nello studio di bilancio di massa nell’uomo, e si ritiene che i principali metaboliti circolanti non siano farmacologicamente attivi.
• Eliminazione: meno dell’1% della dose somministrata compare nelle urine.
• Popolazioni speciali: l’analisi di popolazione non ha rilevato alcuna dipendenza da età, clearance della creatinina, bilirubina totale o tipo di malattia. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica o renale.

• Leucemia mieloide acuta (LMA): adulti con LMA de novo o secondaria di nuova diagnosi, secondo la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), non candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

• Ipersensibilità alla decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Le reazioni più comuni (≥35% dei pazienti) sono piressia, anemia e trombocitopenia, e le reazioni di grado 3 o 4 più comuni (≥20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia. I gruppi seguenti derivano da 293 pazienti con LMA trattati con Dacogen e dall’esperienza post-marketing.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie urinarie, altre infezioni virali, batteriche e fungine (per esempio herpes orale, candidosi orale, faringite, infezione delle vie respiratorie superiori, cellulite, bronchite, rinofaringite), neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, iperglicemia, cefalea, epistassi, diarrea, vomito, nausea, funzionalità epatica anormale, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, shock settico, sinusite, ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica), stomatite, iperbilirubinemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, cardiomiopatia, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Non nota: sindrome da differenziazione, malattia polmonare interstiziale, enterocolite (inclusa colite neutropenica e tiflite).

Sono stati segnalati esiti fatali con infezioni (comprese polmonite, sepsi e shock settico), neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia (compresa l’emorragia), pancitopenia ed enterocolite. Negli studi clinici, il 30% dei pazienti trattati con Dacogen e il 25% del braccio di confronto ha avuto un evento avverso con esito fatale durante il trattamento o entro 30 giorni dall’ultima dose, e più donne che uomini hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi (43% contro 32%). Si sono verificate emorragie gravi, alcune fatali, nel contesto di una trombocitopenia grave (emorragia del sistema nervoso centrale 2%, emorragia gastrointestinale 2%). L’enterocolite può portare a complicanze settiche. La sindrome da differenziazione può essere fatale; i suoi segni comprendono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare e periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici e pericardici, ipotensione e disfunzione renale, con o senza leucocitosi, e possono verificarsi anche sindrome da perdita capillare e coagulopatia. In 17 bambini di età compresa tra 1 e 14 anni con LMA recidivante o refrattaria (studio di fase I/II) non è stato osservato alcun nuovo segnale di sicurezza.

Non sono stati condotti studi formali di interazione clinica.

• Medicinali attivati dalla fosforilazione sequenziale o inattivati dagli stessi enzimi (per esempio la citidina deaminasi): è possibile un’interazione farmacologica, pertanto si raccomanda cautela quando tali sostanze vengono associate alla decitabina.
• Citocromo P450: non sono attese interazioni metaboliche, perché la decitabina viene inattivata per deaminazione ossidativa e non dal sistema P450.
• Legame alle proteine e glicoproteina P: con un legame alle proteine trascurabile (inferiore all’1%), lo spostamento di altri medicinali è improbabile. La decitabina è un debole inibitore in vitro del trasporto mediato dalla glicoproteina P e non si prevede che influenzi il trasporto di altri medicinali.
• Contraccettivi ormonali: l’uso insieme alla decitabina non è stato studiato.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di medicinali chemioterapici. Dacogen viene somministrato per infusione endovenosa; non è necessario un catetere venoso centrale. La polvere viene ricostituita con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, e il concentrato viene poi diluito con liquido per infusione freddo (per le istruzioni complete vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP).

Dose raccomandata

• 20 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 1 ora, una volta al giorno per 5 giorni consecutivi (5 dosi per ciclo di trattamento).
• La dose giornaliera totale non deve superare 20 mg/m², e la dose totale per ciclo non deve superare 100 mg/m².
• Il ciclo viene ripetuto ogni 4 settimane, in base alla risposta clinica del paziente e alla tossicità osservata.
• Si raccomanda un minimo di 4 cicli, anche se una remissione completa o parziale può richiedere più tempo. Il trattamento può proseguire finché il paziente risponde, continua a trarre beneficio o ha una malattia stabile, cioè in assenza di progressione evidente.
• Se dopo 4 cicli i valori ematici (per esempio piastrine o conta assoluta dei neutrofili) non sono tornati ai livelli precedenti il trattamento, o la malattia progredisce (aumento dei blasti nel sangue periferico o peggioramento dei blasti nel midollo osseo), il paziente può essere considerato non responsivo e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.
• La premedicazione per prevenire nausea e vomito non è raccomandata di routine ma può essere somministrata se necessario.

Gestione della mielosoppressione

• La mielosoppressione e gli eventi correlati (trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti con LMA trattati sia in quelli non trattati. Le loro complicanze comprendono infezioni ed emorragie.
• Il trattamento può essere rinviato, a discrezione del medico curante, in caso di neutropenia febbrile (temperatura ≥38,5 °C e conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.000/µl), di infezione virale, batterica o fungina attiva che richieda antinfettivi per via endovenosa o un’ampia terapia di supporto, e di emorragia (gastrointestinale, genito-urinaria, polmonare con piastrine inferiori a 25.000/µl, o qualsiasi emorragia del sistema nervoso centrale).
• Il trattamento può essere ripreso quando queste condizioni sono migliorate o sono state stabilizzate con un trattamento adeguato (terapia antinfettiva, trasfusioni o fattori di crescita).
• Circa un terzo dei pazienti negli studi clinici ha richiesto un ritardo della dose. La riduzione della dose non è raccomandata.

Popolazioni speciali

• Anziani: lo studio registrativo ha arruolato pazienti con un’età mediana di 73 anni (intervallo da 64 a 91), e l’analisi di popolazione non ha rilevato alcuna dipendenza della farmacocinetica dall’età.
• Compromissione epatica: non studiata, e la necessità di un aggiustamento della dose non è stata valutata. I pazienti devono essere attentamente monitorati se la funzionalità epatica peggiora.
• Compromissione renale: non studiata, e la necessità di un aggiustamento della dose non è stata valutata.
• Bambini e adolescenti: Dacogen non deve essere usato nei bambini con LMA di età inferiore a 18 anni, perché l’efficacia non è stata stabilita.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata, il trattamento deve essere ripreso il prima possibile.

Mielosoppressione e infezioni

La mielosoppressione e le sue complicanze, comprese infezioni ed emorragie, possono essere peggiorate da Dacogen, per cui i pazienti hanno un rischio aumentato di infezione grave da qualsiasi patogeno (batterico, fungino o virale), con un esito potenzialmente fatale. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. La maggior parte dei pazienti negli studi presentava già una mielosoppressione di grado 3 o 4 al basale, e quelli con anomalie di grado 2 peggioravano più spesso di quelli con grado 0 o 1. La mielosoppressione causata da Dacogen è reversibile. L’emocromo completo e la conta piastrinica devono essere controllati regolarmente, secondo le indicazioni cliniche, e prima di ogni ciclo di trattamento; il trattamento può essere interrotto e possono essere avviate misure di supporto quando si verificano mielosoppressione o le sue complicanze.

Malattia polmonare interstiziale

È stata segnalata malattia polmonare interstiziale (compresi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di infezione. I pazienti con esordio acuto o peggioramento inspiegato dei sintomi polmonari devono essere valutati attentamente per escluderla, e deve essere avviato un trattamento appropriato se viene confermata.

Sindrome da differenziazione

È stata segnalata la sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico), che può essere fatale. Ai primi segni o sintomi suggestivi, devono essere presi in considerazione il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico. Deve essere presa in considerazione l’interruzione temporanea di Dacogen fino alla risoluzione dei sintomi, e si raccomanda cautela se il trattamento viene ripreso.

Malattia cardiaca

I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia grave o di malattia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici, per cui la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono state stabilite. Dopo la commercializzazione è stata segnalata cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibile dopo l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose o un trattamento correttivo. I pazienti, soprattutto quelli con anamnesi di malattia cardiaca, devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Compromissione epatica e renale

L’uso nei pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito; è necessaria cautela in questi pazienti e in quelli che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica. Le prove di funzionalità epatica devono essere eseguite prima dell’inizio del trattamento, prima di ogni ciclo e secondo le indicazioni cliniche. L’uso nella compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) non è stato studiato ed è necessaria cautela; le prove di funzionalità renale devono essere eseguite prima dell’inizio del trattamento, prima di ogni ciclo e secondo le indicazioni cliniche.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché la decitabina è genotossica, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare una gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo. L’uso insieme a contraccettivi ormonali non è stato studiato.
• Gravidanza: non ci sono dati adeguati. La decitabina è teratogena nei ratti e nei topi, e il rischio per l’uomo è sconosciuto. Non deve essere usata durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace. Un test di gravidanza deve essere eseguito in tutte le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento. Una paziente trattata durante la gravidanza, o che inizia una gravidanza durante il trattamento, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Dacogen è controindicato durante l’allattamento, pertanto l’allattamento deve essere interrotto se è necessario il trattamento.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo. Negli studi sugli animali la decitabina altera la fertilità maschile ed è mutagena.

Potassio e sodio

Ogni flaconcino contiene 0,5 mmol di potassio; dopo la ricostituzione e la diluizione, ogni dose contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio, cioè è essenzialmente «priva di potassio». Ogni flaconcino contiene 0,29 mmol (6,67 mg) di sodio; dopo la ricostituzione e la diluizione, ogni dose contiene tra 13,8 mg e 138 mg (da 0,6 a 6 mmol) di sodio, a seconda del liquido per infusione, equivalente allo 0,7–7% dell’assunzione giornaliera massima di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.

Effetti sulla guida

Dacogen ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento i pazienti possono manifestare effetti indesiderati come anemia, per cui si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Il flaconcino integro non richiede refrigerazione. La soluzione per infusione si prepara ricostituendo la polvere con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e, entro 15 minuti, diluendo il concentrato con liquido per infusione freddo (2–8 °C). La soluzione diluita può essere conservata a 2–8 °C fino a 3 ore, seguite da un massimo di 1 ora a temperatura ambiente (20–25 °C) prima della somministrazione. L’utilizzatore è responsabile del rispetto di questi tempi e della ricostituzione in condizioni asettiche. Dacogen è fornito in una confezione contenente un flaconcino da 50 mg (flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 20 ml con tappo di gomma butilica e sigillo in alluminio).

Flaconcino integro: 3 anni. Soluzione ricostituita e diluita: come descritto in Condizioni di conservazione, al massimo 3 ore a 2–8 °C seguite da un massimo di 1 ora a temperatura ambiente (20–25 °C) prima della somministrazione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Dacogen è soggetto a prescrizione medica limitativa, e il trattamento viene iniziato sotto la supervisione di medici esperti nell’uso di medicinali chemioterapici. Viene somministrato per infusione endovenosa, perciò viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.