Decitabin

Decitabin (5-Aza-2′-desoxycytidin) ist ein Analogon des Cytidin-Desoxynukleosids. In niedrigen Dosen hemmt es selektiv die DNA-Methyltransferasen, sodass die Genpromotoren hypomethyliert werden. Dies kann Tumorsuppressorgene reaktivieren und zelluläre Differenzierung oder Seneszenz mit anschließendem programmiertem Zelltod auslösen. Decitabin ist ein Prodrug: Die Zellen müssen es aufnehmen und phosphorylieren, bevor es wirksam ist.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: In der Zelle phosphorylieren Desoxycytidinkinase, Nukleotid-Monophosphat-Kinase und Nukleotid-Diphosphat-Kinase Decitabin nacheinander zu seinem aktiven Triphosphat.
• Einbau in die DNA: Die DNA-Polymerase baut das Triphosphat in neu synthetisierte DNA ein. DNA-Methyltransferasen (hauptsächlich DNMT1), die auf das Analogon treffen, werden durch eine irreversible kovalente Bindung an der DNA festgehalten, weil der Ring an Position 5 Stickstoff statt Kohlenstoff trägt.
• Dosiseffekt: Bei niedrigen Konzentrationen werden dadurch die Methyltransferasen aufgebraucht, und es kommt zu einer globalen DNA-Hypomethylierung. Bei hohen Konzentrationen führt es außerdem zu Doppelstrangbrüchen und zum Zelltod.
• Therapeutische Hypothese: Es wird angenommen, dass die Hypomethylierung die Expression zuvor stummer Tumorsuppressorgene wiederherstellt und so die Proliferation leukämischer Zellen verringert. Auch Wirkungen auf Transkriptionsfaktoren, Histonmodifikation und Chromatinstruktur sowie die Aktivierung von Signalwegen der DNA-Schadensantwort wurden vorgeschlagen.
• Nicht eingebauter Wirkstoff: Decitabin, das nicht in die DNA eingebaut wird, wird durch die Cytidin-Desaminase desaminiert und vor der Ausscheidung weiter abgebaut.

Pharmakokinetik

• Kinetik: Die Populationsanalyse der Fachinformation (45 Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom unter dem 5-Tage-Schema) beschreibt nach einer 1-stündigen Infusion ein lineares Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher Elimination aus dem zentralen Kompartiment und langsamerer Verteilung aus dem peripheren Kompartiment. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 0,5 Stunden erreicht, ohne Veränderung von Zyklus zu Zyklus und ohne Akkumulation.
• Typischer Patient (70 kg, 1,73 m², 20 mg/m² täglich über 5 Tage): Spitzenkonzentration etwa 107 ng/ml, kumulative Exposition etwa 580 ng·h/ml pro Zyklus, Halbwertszeit etwa 68 Minuten, Verteilungsvolumen im Steady State etwa 116 l und Clearance etwa 298 l/h.
• Verteilung: Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar (unter 1 %). Das große Verteilungsvolumen weist auf eine Verteilung in periphere Gewebe hin.
• Metabolismus: Das Cytochrom-P450-System ist nicht beteiligt. Der wichtigste Abbauweg ist wahrscheinlich die Desaminierung durch die Cytidin-Desaminase in Leber, Niere, Darmepithel und Blut. Unverändertes Decitabin machte in der Massenbilanzstudie am Menschen etwa 2,4 % der Plasmaradioaktivität aus, und die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten gelten nicht als pharmakologisch aktiv.
• Elimination: Weniger als 1 % einer verabreichten Dosis erscheint im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Die Populationsanalyse ergab keine Abhängigkeit vom Alter, von der Kreatinin-Clearance, vom Gesamtbilirubin oder von der Art der Erkrankung. Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt.

• Akute myeloische Leukämie (AML): Erwachsene mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer AML gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht infrage kommt.

• Überempfindlichkeit gegen Decitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

Die häufigsten Reaktionen (≥35 % der Patienten) sind Fieber, Anämie und Thrombozytopenie, und die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 (≥20 %) sind Pneumonie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Anämie. Die folgenden Gruppen stammen von 293 mit Dacogen behandelten Patienten mit AML und aus der Erfahrung nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Harnwegsinfektion, andere virale, bakterielle und Pilzinfektionen (z. B. oraler Herpes, orale Candidose, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Zellulitis, Bronchitis, Nasopharyngitis), febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Epistaxis, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, abnorme Leberfunktion, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, septischer Schock, Sinusitis, Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktischer Reaktion), Stomatitis, Hyperbilirubinämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, Kardiomyopathie, akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom).

Nicht bekannt: Differenzierungssyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, Enterokolitis (einschließlich neutropenischer Kolitis und Typhlitis).

Über tödliche Verläufe wurde im Zusammenhang mit Infektionen (einschließlich Pneumonie, Sepsis und septischem Schock), febriler Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (einschließlich Blutungen), Panzytopenie und Enterokolitis berichtet. In klinischen Studien trat bei 30 % der mit Dacogen behandelten Patienten und bei 25 % im Vergleichsarm während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis ein unerwünschtes Ereignis mit tödlichem Ausgang auf, und mehr Frauen als Männer brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab (43 % gegenüber 32 %). Schwere Blutungen, zum Teil mit tödlichem Ausgang, traten im Rahmen einer schweren Thrombozytopenie auf (Blutungen des zentralen Nervensystems 2 %, gastrointestinale Blutungen 2 %). Eine Enterokolitis kann zu septischen Komplikationen führen. Ein Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen; zu seinen Anzeichen gehören Atemnot, Lungeninfiltrate, Fieber, Hautausschlag, Lungenödem und periphere Ödeme, rasche Gewichtszunahme, Pleura- und Perikarderguss, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung, mit oder ohne Leukozytose, außerdem können ein Kapillarlecksyndrom und eine Koagulopathie auftreten. Bei 17 Kindern im Alter von 1 bis 14 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML (Phase-I/II-Studie) wurde kein neues Sicherheitssignal beobachtet.

Es wurden keine formalen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Arzneimittel, die durch sequenzielle Phosphorylierung aktiviert oder durch dieselben Enzyme inaktiviert werden (z. B. Cytidin-Desaminase): Eine Arzneimittelwechselwirkung ist möglich, daher ist Vorsicht geboten, wenn solche Substanzen mit Decitabin kombiniert werden.
• Cytochrom P450: Metabolische Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten, da Decitabin durch oxidative Desaminierung und nicht durch das P450-System inaktiviert wird.
• Proteinbindung und P-Glykoprotein: Bei vernachlässigbarer Proteinbindung (unter 1 %) ist eine Verdrängung anderer Arzneimittel unwahrscheinlich. Decitabin ist in vitro ein schwacher Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports und beeinflusst voraussichtlich den Transport anderer Arzneimittel nicht.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit Decitabin wurde nicht untersucht.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten begonnen werden, die in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren sind. Dacogen wird als intravenöse Infusion gegeben; ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Das Pulver wird mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, und das Konzentrat wird anschließend mit kalter Infusionslösung verdünnt (die vollständigen Anweisungen siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation).

Empfohlene Dosis

• 20 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 1 Stunde, einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (5 Dosen pro Behandlungszyklus).
• Die gesamte Tagesdosis darf 20 mg/m² und die Gesamtdosis pro Zyklus 100 mg/m² nicht überschreiten.
• Der Zyklus wird alle 4 Wochen wiederholt, abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten und der beobachteten Toxizität.
• Es werden mindestens 4 Zyklen empfohlen, wobei ein vollständiges oder partielles Ansprechen auch länger dauern kann. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange der Patient anspricht, weiterhin einen Nutzen hat oder eine stabile Erkrankung vorliegt, d. h. ohne offensichtliche Progression.
• Wenn sich nach 4 Zyklen die Blutwerte (z. B. Thrombozyten oder absolute Neutrophilenzahl) nicht wieder auf das Niveau vor der Behandlung erholt haben oder die Erkrankung fortschreitet (steigende Blastenzahlen im peripheren Blut oder sich verschlechternde Blastenzahlen im Knochenmark), kann der Patient als Non-Responder angesehen werden, und andere Behandlungsoptionen sollten in Betracht gezogen werden.
• Eine Prämedikation zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen wird nicht routinemäßig empfohlen, kann aber bei Bedarf gegeben werden.

Management der Myelosuppression

• Myelosuppression und damit verbundene Ereignisse (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, febrile Neutropenie) sind bei behandelten und unbehandelten Patienten mit AML häufig. Zu ihren Komplikationen gehören Infektionen und Blutungen.
• Die Behandlung kann nach Ermessen des behandelnden Arztes verschoben werden bei febriler Neutropenie (Temperatur ≥38,5 °C und absolute Neutrophilenzahl unter 1.000/µl), bei einer aktiven viralen, bakteriellen oder Pilzinfektion, die intravenöse Antiinfektiva oder eine umfangreiche unterstützende Behandlung erfordert, und bei Blutungen (gastrointestinal, urogenital, pulmonal mit Thrombozyten unter 25.000/µl oder jede Blutung im zentralen Nervensystem).
• Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich diese Zustände gebessert haben oder mit einer angemessenen Behandlung (antiinfektive Therapie, Transfusionen oder Wachstumsfaktoren) stabilisiert wurden.
• Etwa ein Drittel der Patienten in den klinischen Studien benötigte eine Dosisverzögerung. Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: In die zulassungsrelevante Studie wurden Patienten mit einem medianen Alter von 73 Jahren (Bereich 64 bis 91) eingeschlossen, und die Populationsanalyse ergab keine Abhängigkeit der Pharmakokinetik vom Alter.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Nicht untersucht, und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung wurde nicht bewertet. Die Patienten sollten bei einer Verschlechterung der Leberfunktion sorgfältig überwacht werden.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Nicht untersucht, und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung wurde nicht bewertet.
• Kinder und Jugendliche: Dacogen soll bei Kindern mit AML unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurde.

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte die Behandlung so bald wie möglich fortgesetzt werden.

Myelosuppression und Infektionen

Myelosuppression und ihre Komplikationen, einschließlich Infektionen und Blutungen, können durch Dacogen verstärkt werden, sodass die Patienten einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen mit jedem Erreger (bakteriell, mykotisch oder viral) mit potenziell tödlichem Ausgang ausgesetzt sind. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und umgehend behandelt werden. Die meisten Patienten in den Studien hatten zu Studienbeginn bereits eine Myelosuppression vom Grad 3 oder 4, und Patienten mit Auffälligkeiten vom Grad 2 verschlechterten sich häufiger als solche mit Grad 0 oder 1. Die durch Dacogen verursachte Myelosuppression ist reversibel. Das große Blutbild und die Thrombozytenzahl sollten regelmäßig, je nach klinischer Indikation, und vor jedem Behandlungszyklus kontrolliert werden; die Behandlung kann unterbrochen und unterstützende Maßnahmen können eingeleitet werden, wenn eine Myelosuppression oder deren Komplikationen auftreten.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über eine interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich Lungeninfiltraten, organisierender Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einer Infektion wurde berichtet. Patienten mit akutem Beginn oder unerklärter Verschlechterung von Lungensymptomen sollten sorgfältig untersucht werden, um sie auszuschließen, und bei Bestätigung sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Differenzierungssyndrom

Über ein Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bekannt) wurde berichtet; es kann tödlich verlaufen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die darauf hindeuten, sollten eine Behandlung mit hoch dosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung erwogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung von Dacogen sollte bis zum Abklingen der Symptome erwogen werden, und bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Herzerkrankungen

Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder klinisch instabiler Herzerkrankung in der Anamnese waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, sodass Sicherheit und Wirksamkeit bei ihnen nicht nachgewiesen wurden. Nach der Markteinführung wurde über Kardiomyopathie mit kardialer Dekompensation berichtet, die in einigen Fällen nach Absetzen der Behandlung, Dosisreduktion oder korrigierender Behandlung reversibel war. Die Patienten, insbesondere solche mit Herzerkrankungen in der Anamnese, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erwiesen; bei diesen Patienten und bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung entwickeln, ist Vorsicht geboten. Leberfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn, vor jedem Zyklus und nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anwendung bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde nicht untersucht, und es ist Vorsicht geboten; Nierenfunktionstests sollten vor Behandlungsbeginn, vor jedem Zyklus und nach klinischer Indikation durchgeführt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Da Decitabin genotoxisch ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während der Behandlung und bis 3 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und kein Kind zeugen. Die gleichzeitige Anwendung mit hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Decitabin ist bei Ratten und Mäusen teratogen, und das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Es sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Eine Patientin, die während der Schwangerschaft behandelt wird oder während der Behandlung schwanger wird, sollte über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Dacogen ist während der Stillzeit kontraindiziert, daher muss das Stillen abgebrochen werden, wenn eine Behandlung erforderlich ist.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. In Tierstudien beeinträchtigt Decitabin die männliche Fertilität und ist mutagen.

Kalium und Natrium

Jede Durchstechflasche enthält 0,5 mmol Kalium; nach Rekonstitution und Verdünnung enthält jede Dosis weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium, d. h., sie ist im Wesentlichen „kaliumfrei“. Jede Durchstechflasche enthält 0,29 mmol (6,67 mg) Natrium; nach Rekonstitution und Verdünnung enthält jede Dosis je nach Infusionslösung zwischen 13,8 mg und 138 mg (0,6 bis 6 mmol) Natrium, was 0,7–7 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen entspricht.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Dacogen hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei den Patienten können während der Behandlung unerwünschte Wirkungen wie Anämie auftreten, daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Nicht über 25 °C lagern. Die ungeöffnete Durchstechflasche muss nicht gekühlt werden. Die Infusionslösung wird hergestellt, indem das Pulver mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und das Konzentrat innerhalb von 15 Minuten mit kalter (2–8 °C) Infusionslösung verdünnt wird. Die verdünnte Lösung kann bis zu 3 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden, gefolgt von bis zu 1 Stunde bei Raumtemperatur (20–25 °C) vor der Anwendung. Der Anwender ist für die Einhaltung dieser Zeiten und für die Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen verantwortlich. Dacogen wird in einer Packung mit einer 50-mg-Durchstechflasche geliefert (20-ml-Klarglas-Durchstechflasche Typ I mit Butylgummistopfen und Aluminiumversiegelung).

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre. Rekonstituierte und verdünnte Lösung: wie unter Lagerungsbedingungen beschrieben, höchstens 3 Stunden bei 2–8 °C, gefolgt von bis zu 1 Stunde bei Raumtemperatur (20–25 °C) vor der Anwendung.

Verschreibungspflichtig (Rx). Dacogen unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung, und die Behandlung wird unter der Aufsicht von Ärzten begonnen, die in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren sind. Es wird als intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.