Decitabina/Cedazuridina

Inaqovi é uma associação de dose fixa de duas substâncias ativas. A decitabina é um análogo de nucleósido hipometilante. A cedazuridina inibe a citidina desaminase (CDA), uma enzima presente em níveis elevados no trato gastrointestinal e no fígado que degrada rapidamente os nucleósidos de citidina, como a decitabina, e limita assim a sua biodisponibilidade oral. Quando a cedazuridina é administrada em conjunto com a decitabina, um ciclo oral de 5 dias atinge uma exposição à decitabina equivalente à do regime intravenoso.

Mecanismo de ação

• Decitabina: pensa-se que atua após a fosforilação e a incorporação direta no ADN, onde inibe a ADN metiltransferase. Isto provoca hipometilação do ADN e diferenciação celular e/ou apoptose, e pode restabelecer a função normal dos genes que controlam a diferenciação e a proliferação nas células neoplásicas. Nas células de divisão rápida, os aductos covalentes entre a metiltransferase e a decitabina incorporada no ADN podem contribuir para a citotoxicidade.
• Cedazuridina: inibe a CDA, o que bloqueia a degradação de primeira passagem da decitabina no intestino e no fígado e aumenta a sua exposição sistémica após administração oral.
• Evidência para a administração oral: um estudo de fase 3 aleatorizado, aberto e cruzado de dois ciclos, em 89 adultos com LMA de novo ou secundária que não eram candidatos a quimioterapia de indução padrão, comparou Inaqovi com decitabina intravenosa 20 mg/m², administradas ambas uma vez por dia nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias.

Farmacocinética

• Exposição: a dose recomendada durante 5 dias consecutivos proporciona uma exposição à decitabina equivalente à da decitabina intravenosa 20 mg/m². A razão da AUC0–24h total de decitabina de 5 dias entre Inaqovi e a decitabina intravenosa foi de 99% nos doentes com SMD ou LMMC e de 100% nos doentes com LMA. O estado estacionário é atingido com a segunda dose, quando as concentrações são cerca de 1,8 vezes (decitabina) e 1,1 vezes (cedazuridina) as do dia 1. Nos doentes com SMD, a AUC0–24h e a Cmax no estado estacionário foram de cerca de 189 ng·h/ml e 145 ng/ml para a decitabina e de 3290 ng·h/ml e 349 ng/ml para a cedazuridina. A exposição à decitabina com venetoclax foi comparável à da monoterapia.
• Absorção: no estado estacionário, o tempo mediano até ao pico é de 1 hora para a decitabina e de 3 horas para a cedazuridina. A biodisponibilidade da cedazuridina é de cerca de 20,7%. Os alimentos não afetam significativamente a cedazuridina, mas uma refeição hipercalórica e rica em gordura reduz a AUC0–24h da decitabina em 50% e a Cmax em 70%, e uma refeição hipocalórica e pobre em gordura reduz-nas em 40% e 45%. Por isso, Inaqovi é tomado em jejum, sem alimentos durante as 2 horas anteriores e posteriores ao comprimido.
• Distribuição: a decitabina liga-se cerca de 5% às proteínas plasmáticas, com um volume de distribuição aparente no estado estacionário de cerca de 417 l. A cedazuridina liga-se cerca de 35%, com um volume de cerca de 296 l.
• Metabolismo: a decitabina é degradada principalmente por desaminação através das citidina desaminases e por degradação fisicoquímica. A principal via da cedazuridina é a conversão no seu epímero, por conversão fisicoquímica no trato gastrointestinal antes da absorção.
• Eliminação: após uma dose oral única, a semivida terminal é de cerca de 1,2 horas para a decitabina e de 6,3 horas para a cedazuridina, e a depuração oral aparente no estado estacionário é de cerca de 197 l/h e 25,6 l/h, respetivamente. A decitabina é eliminada principalmente por metabolismo e degradação, e os produtos são excretados sobretudo pelos rins. A cedazuridina é depurada por eliminação renal do fármaco original e por conversão no seu epímero, que é depois excretado pelos rins; após uma dose de 100 mg radiomarcada, 46% (17,1% inalterado) foram recuperados na urina e 51% nas fezes.
• Linearidade: a exposição aumenta proporcionalmente à dose tanto para a decitabina (20 a 40 mg com 100 mg de cedazuridina) como para a cedazuridina (40 a 100 mg).
• Populações especiais: a idade, o sexo, o peso corporal e a superfície corporal não têm um efeito clinicamente relevante. A farmacocinética não foi estudada formalmente no compromisso renal ou hepático. O compromisso renal aumenta a exposição à cedazuridina e, potencialmente, à decitabina. Não se esperam efeitos importantes do compromisso hepático, porque a cedazuridina não é metabolizada pelo fígado e a decitabina é degradada pela citidina desaminase presente em vários tecidos.

• Leucemia mieloide aguda, monoterapia: Inaqovi é indicado em monoterapia em adultos com LMA recentemente diagnosticada que não são elegíveis para quimioterapia de indução padrão.
• Leucemia mieloide aguda, com venetoclax: Inaqovi em associação com venetoclax é indicado em adultos com LMA recentemente diagnosticada que não são elegíveis para quimioterapia de indução padrão.

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

A população de segurança foi de 80 doentes com LMA tratados com Inaqovi isoladamente (estudo de fase 3) e 189 doentes tratados com Inaqovi com venetoclax (estudo de fase 1/2); o perfil reflete também o da decitabina intravenosa. As reações mais frequentes (≥20%), incluindo as de grau 3 ou superior, foram trombocitopenia (estudo de monoterapia) e neutropenia febril (estudo da associação com venetoclax).

Muito frequentes (≥1/10): outras infeções virais, bacterianas e fúngicas, pneumonia, sépsis, infeção do trato urinário, leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febril, hiperglicemia, estomatite, náuseas, diarreia, vómitos, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da bilirrubina no sangue, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sinusite, cefaleia, epistaxe, colite neutropénica.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, cardiomiopatia, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Desconhecido: síndrome de diferenciação, doença pulmonar intersticial.

A sinusite, a pancitopenia, a cardiomiopatia e a síndrome de Sweet não foram observadas nos estudos de Inaqovi, mas constam de ensaios com decitabina intravenosa; a síndrome de diferenciação, a doença pulmonar intersticial e a tiflite (parte da colite neutropénica) provêm da utilização pós-comercialização da decitabina intravenosa. Ocorreram mortes durante o tratamento em 24% dos doentes; as reações mortais mais frequentes foram pneumonia (8%), sépsis (3%) e hemorragia do sistema nervoso central com trombocitopenia (3%). As reações graves mais frequentes (≥20%) foram neutropenia febril, sépsis e pneumonia. A trombocitopenia pode causar hemorragia, que pode ser fatal.

• Citocromo P450: a decitabina e a cedazuridina não são substratos nem inibidores das enzimas do CYP450, pelo que não se esperam interações com inibidores ou indutores do CYP.
• Outros inibidores da citidina desaminase: devem ser evitados, porque podem aumentar a exposição à decitabina.
• Medicamentos degradados principalmente pela citidina desaminase (citarabina, gemcitabina, azacitidina): a cedazuridina pode aumentar a sua exposição sistémica e toxicidade. A coadministração deve ser evitada.
• Venetoclax: Inaqovi não deve ser tomado ao mesmo tempo que o venetoclax; os dois são separados por pelo menos 2 horas, porque o venetoclax é tomado com alimentos.
• Alimentos: uma refeição reduz a exposição à decitabina (ver Farmacocinética), pelo que não se tomam alimentos durante as 2 horas anteriores e posteriores a cada dose.
• Contracetivos hormonais: a utilização em conjunto com decitabina e cedazuridina não foi estudada.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Inaqovi é tomado por via oral: os comprimidos são engolidos inteiros com água, aproximadamente à mesma hora todos os dias. Não se ingerem alimentos durante as 2 horas anteriores nem as 2 horas posteriores à dose. Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados nem partidos, para evitar o contacto da pele com as substâncias ativas ou a sua libertação para o ar. Inaqovi é um medicamento citotóxico, e o seu manuseamento e eliminação seguem a secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Um comprimido (decitabina 35 mg e cedazuridina 100 mg) uma vez por dia nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias, repetido a cada 28 dias.
• O tratamento prossegue durante um mínimo de 4 ciclos até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável; uma resposta completa ou parcial pode demorar mais de 4 ciclos.
• Inaqovi não deve ser substituído por decitabina intravenosa dentro de um ciclo.
• Deve ser considerada a pré-medicação antiemética padrão antes de cada dose.
• Com venetoclax: a dose de Inaqovi e o ciclo de 28 dias são os mesmos, e o dia 1 de cada ciclo de Inaqovi é feito coincidir com o esquema de venetoclax. A dosagem do venetoclax e o seu risco de síndrome de lise tumoral estão descritos no RCM do venetoclax.

Ajustes da dose: monoterapia

• Hemograma: na ausência de doença ativa, o ciclo seguinte é adiado se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 1,0 × 10⁹/l e as plaquetas forem inferiores a 50 × 10⁹/l, e as contagens são monitorizadas até que a contagem de neutrófilos seja de pelo menos 1,0 × 10⁹/l e a de plaquetas de pelo menos 50 × 10⁹/l.
• Recuperação no prazo de 2 semanas após o último ciclo: continuar com a mesma dose.
• Sem recuperação no prazo de 2 semanas: adiar até 2 semanas adicionais e reiniciar com uma dose reduzida nos dias 1 a 4. Se a mielossupressão persistir, seguem-se novas reduções por esta ordem: 1 comprimido nos dias 1 a 4, depois nos dias 1 a 3, depois nos dias 1, 3 e 5. A dose é mantida ou aumentada nos ciclos seguintes conforme clinicamente indicado.
• Reações não hematológicas: os ciclos seguintes são adiados e retomados com a mesma dose ou com uma dose reduzida depois de resolvidas, em caso de creatinina sérica de 2 mg/dl ou mais, bilirrubina sérica de pelo menos 2 vezes o limite superior do normal, ALT ou AST de pelo menos 2 vezes o limite superior do normal, ou infeção ativa ou não controlada. As outras reações de grau 3 ou superior são tratadas de acordo com as normas da instituição.
• A neutropenia grave persistente e a neutropenia febril são tratadas com tratamento de suporte.

Ajustes da dose: com venetoclax

• O hemograma é monitorizado com frequência até à resolução das citopenias. As alterações da dose e as interrupções dependem do estado de remissão; na ausência de remissão, o esquema de Inaqovi não é adiado (ver o RCM para o critério de blastos na medula óssea). No ciclo 1, a avaliação da medula óssea pode ser feita logo no dia 22.
• Se os neutrófilos e as plaquetas recuperarem (pelo menos 1,0 × 10⁹/l e 50 × 10⁹/l) no prazo de 2 semanas após o último ciclo, a dose mantém-se. Se não recuperarem no prazo de 2 semanas após a obtenção da remissão, o ciclo é adiado até 2 semanas adicionais e deve ser considerado reduzir os dias de Inaqovi por ciclo: primeira redução dias 1 a 3, segunda dias 1, 3 e 5, terceira dias 1 e 3.
• A partir do ciclo 3, aplicam-se as mesmas reduções às reações não hematológicas. As alterações da dose para reações associadas ao venetoclax seguem o RCM do venetoclax.

Populações especiais

• Compromisso hepático: não estudado, e a necessidade de ajuste da dose não foi avaliada. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente se a função hepática piorar.
• Compromisso renal: sem alteração da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 ml/min/1,73 m² ou mais), mas os doentes com compromisso moderado (30 a 59) têm de ser monitorizados devido ao possível aumento das reações. Inaqovi não foi estudado no compromisso grave (15 a 29) nem na doença renal terminal (inferior a 15).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Esquecida há menos de 12 horas: tomá-la o mais cedo possível e retomar o esquema normal.
• Esquecida há 12 horas ou mais: esperar e tomar a dose esquecida no dia seguinte à hora habitual, e depois prolongar o período de administração em um dia por cada dose esquecida, de modo a concluir 5 doses diárias no ciclo.
• Se o doente vomitar após uma dose, não se toma qualquer dose adicional nesse dia; a dose seguinte é tomada à hora habitual e o período de administração não é prolongado.

Mielossupressão e neutropenia

Pode ocorrer mielossupressão grave e fatal. Os hemogramas completos são realizados antes do início do tratamento, antes de cada ciclo e conforme clinicamente indicado. Os fatores de crescimento e a terapêutica anti-infecciosa são administrados para tratamento ou profilaxia conforme apropriado, incluindo antibióticos profiláticos e/ou G-CSF para a neutropenia de acordo com as normas da instituição. O ciclo seguinte é adiado e retomado com a mesma dose ou com uma dose reduzida, como descrito acima. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção e tratados prontamente.

Síndrome de lise tumoral

Nos doentes que tomam venetoclax, o risco de síndrome de lise tumoral está descrito nas secções 4.2, 4.4 e 4.8 do RCM do venetoclax.

Doença pulmonar intersticial

Foi notificada doença pulmonar intersticial (incluindo infiltrados pulmonares, pneumonia organizada e fibrose pulmonar) sem sinais de infeção com a decitabina intravenosa. Os doentes com início agudo ou agravamento inexplicado de sintomas pulmonares devem ser avaliados cuidadosamente para a excluir, e deve iniciar-se o tratamento adequado se for confirmada.

Compromisso hepático e renal

A utilização no compromisso hepático não foi estabelecida; é necessária precaução, e os testes da função hepática são realizados antes do tratamento, antes de cada ciclo e conforme clinicamente indicado. O compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) não foi estudado; é necessária precaução, e os testes da função renal são realizados antes do tratamento, antes de cada ciclo e conforme clinicamente indicado.

Doença cardíaca

Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença cardíaca clinicamente instável foram excluídos dos estudos clínicos. Foi notificada cardiomiopatia com descompensação cardíaca, em alguns casos reversível, após a comercialização da decitabina intravenosa. Os doentes, especialmente os que têm antecedentes cardíacos, têm de ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.

Síndrome de diferenciação

Foi notificada síndrome de diferenciação (síndrome do ácido retinoico) após a comercialização da decitabina intravenosa, que pode ser fatal. Perante os primeiros sinais ou sintomas sugestivos, devem ser considerados corticosteroides intravenosos em dose elevada e monitorização hemodinâmica. O tratamento tem de ser interrompido temporariamente até à resolução dos sintomas, e recomenda-se precaução se for retomado.

Náuseas e vómitos

Podem ocorrer náuseas e vómitos. Deve ser considerada a terapêutica antiemética padrão antes de cada dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: dado que a decitabina é genotóxica, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz e evitar a gravidez durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não procriar durante o tratamento e durante 3 meses depois. A utilização em conjunto com contracetivos hormonais não foi estudada.
• Gravidez: os dados em seres humanos são inexistentes ou limitados, e os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva. Inaqovi pode prejudicar o feto e não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz. É feito um teste de gravidez a todas as mulheres com potencial para engravidar antes do tratamento. A doente tratada durante a gravidez, ou que engravide, é informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se a decitabina, a cedazuridina ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Inaqovi está contraindicado durante a amamentação.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Foi observada toxicidade ovárica e testicular, incluindo mutagenicidade, em estudos de dose repetida em ratinhos.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém 306 mg de lactose (sob a forma de lactose mono-hidratada). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar Inaqovi. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg), ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeitos sobre a condução

Inaqovi tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem sentir efeitos indesejáveis, como anemia, durante o tratamento, pelo que se recomenda precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Inaqovi não necessita de condições especiais de temperatura para conservação, e não é necessária refrigeração. É fornecido em 5 comprimidos revestidos por película em blisters de PVC/alumínio. Por ser um medicamento citotóxico, o seu manuseamento e eliminação seguem a secção 6.6 do RCM.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). Inaqovi está sujeito a receita médica restrita, e o tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.