Decitabina/Cedazuridina

Inaqovi es una combinación de dosis fija de dos principios activos. La decitabina es un análogo de nucleósido hipometilante. La cedazuridina inhibe la citidina desaminasa (CDA), una enzima presente en concentraciones elevadas en el tubo digestivo y el hígado que degrada rápidamente los nucleósidos de citidina, como la decitabina, y limita así su biodisponibilidad oral. Cuando la cedazuridina se administra junto con la decitabina, una pauta oral de 5 días alcanza una exposición a la decitabina equivalente a la de la pauta intravenosa.

Mecanismo de acción

• Decitabina: se cree que actúa tras la fosforilación y la incorporación directa al ADN, donde inhibe la ADN metiltransferasa. Esto provoca hipometilación del ADN y diferenciación celular y/o apoptosis, y puede restablecer la función normal de los genes que controlan la diferenciación y la proliferación en las células neoplásicas. En las células de división rápida, los aductos covalentes entre la metiltransferasa y la decitabina incorporada al ADN pueden contribuir a la citotoxicidad.
• Cedazuridina: inhibe la CDA, lo que bloquea la degradación de primer paso de la decitabina en el intestino y el hígado y aumenta su exposición sistémica tras la administración oral.
• Evidencia de la administración oral: un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto y cruzado de dos ciclos, en 89 adultos con LMA de novo o secundaria que no eran candidatos a quimioterapia de inducción estándar, comparó Inaqovi con decitabina intravenosa 20 mg/m², administradas ambas una vez al día los días 1 a 5 de un ciclo de 28 días.

Farmacocinética

• Exposición: la dosis recomendada durante 5 días consecutivos proporciona una exposición a la decitabina equivalente a la de decitabina intravenosa 20 mg/m². El cociente del AUC0–24h total de decitabina de 5 días entre Inaqovi y decitabina intravenosa fue del 99 % en los pacientes con SMD o LMMC y del 100 % en los pacientes con LMA. El estado estacionario se alcanza con la segunda dosis, cuando las concentraciones son aproximadamente 1,8 veces (decitabina) y 1,1 veces (cedazuridina) las del día 1. En los pacientes con SMD, el AUC0–24h y la Cmax en estado estacionario fueron de unos 189 ng·h/ml y 145 ng/ml para la decitabina y de 3.290 ng·h/ml y 349 ng/ml para la cedazuridina. La exposición a la decitabina con venetoclax fue comparable a la de la monoterapia.
• Absorción: en estado estacionario, el tiempo mediano hasta la concentración máxima es de 1 hora para la decitabina y de 3 horas para la cedazuridina. La biodisponibilidad de la cedazuridina es de aproximadamente el 20,7 %. Los alimentos no afectan de forma significativa a la cedazuridina, pero una comida hipercalórica y rica en grasas reduce el AUC0–24h de la decitabina en un 50 % y la Cmax en un 70 %, y una comida hipocalórica y baja en grasas las reduce en un 40 % y un 45 %. Por ello, Inaqovi se toma en ayunas, sin alimentos durante las 2 horas anteriores y posteriores al comprimido.
• Distribución: la decitabina se une a las proteínas plasmáticas en torno al 5 %, con un volumen de distribución aparente en estado estacionario de aproximadamente 417 l. La cedazuridina se une en torno al 35 %, con un volumen de aproximadamente 296 l.
• Metabolismo: la decitabina se degrada principalmente por desaminación a través de las citidina desaminasas y por degradación fisicoquímica. La vía principal de la cedazuridina es la conversión a su epímero, mediante conversión fisicoquímica en el tubo digestivo antes de la absorción.
• Eliminación: tras una dosis oral única, la semivida terminal es de aproximadamente 1,2 horas para la decitabina y de 6,3 horas para la cedazuridina, y el aclaramiento oral aparente en estado estacionario es de aproximadamente 197 l/h y 25,6 l/h, respectivamente. La decitabina se elimina principalmente por metabolismo y degradación, y los productos se excretan sobre todo por los riñones. La cedazuridina se aclara por eliminación renal del fármaco original y por conversión a su epímero, que luego se excreta por los riñones; tras una dosis de 100 mg marcada radiactivamente, se recuperó el 46 % (el 17,1 % sin modificar) en la orina y el 51 % en las heces.
• Linealidad: la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis tanto para la decitabina (20 a 40 mg con 100 mg de cedazuridina) como para la cedazuridina (40 a 100 mg).
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, el peso corporal y la superficie corporal no tienen un efecto clínicamente relevante. No se ha estudiado formalmente la farmacocinética en la insuficiencia renal o hepática. La insuficiencia renal aumenta la exposición a la cedazuridina y, potencialmente, a la decitabina. No se esperan efectos importantes de la insuficiencia hepática, porque la cedazuridina no se metaboliza en el hígado y la decitabina se degrada por la citidina desaminasa presente en varios tejidos.

• Leucemia mieloide aguda, monoterapia: Inaqovi está indicado como monoterapia en adultos con LMA de nuevo diagnóstico que no son candidatos a quimioterapia de inducción estándar.
• Leucemia mieloide aguda, con venetoclax: Inaqovi en combinación con venetoclax está indicado en adultos con LMA de nuevo diagnóstico que no son candidatos a quimioterapia de inducción estándar.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

La población de seguridad fue de 80 pacientes con LMA tratados con Inaqovi solo (estudio de fase 3) y 189 pacientes tratados con Inaqovi con venetoclax (estudio de fase 1/2); el perfil refleja también el de la decitabina intravenosa. Las reacciones más frecuentes (≥20 %), incluidas las de grado 3 o superior, fueron trombocitopenia (estudio de monoterapia) y neutropenia febril (estudio de la combinación con venetoclax).

Muy frecuentes (≥1/10): otras infecciones víricas, bacterianas y fúngicas, neumonía, sepsis, infección del tracto urinario, leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febril, hiperglucemia, estomatitis, náuseas, diarrea, vómitos, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina en sangre, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sinusitis, cefalea, epistaxis, colitis neutropénica.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancitopenia, miocardiopatía, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Frecuencia no conocida: síndrome de diferenciación, enfermedad pulmonar intersticial.

La sinusitis, la pancitopenia, la miocardiopatía y el síndrome de Sweet no se observaron en los estudios de Inaqovi, pero figuran a partir de ensayos con decitabina intravenosa; el síndrome de diferenciación, la enfermedad pulmonar intersticial y la tiflitis (parte de la colitis neutropénica) proceden del uso poscomercialización de la decitabina intravenosa. Se produjeron muertes durante el tratamiento en el 24 % de los pacientes; las reacciones mortales más frecuentes fueron neumonía (8 %), sepsis (3 %) y hemorragia del sistema nervioso central con trombocitopenia (3 %). Las reacciones graves más frecuentes (≥20 %) fueron neutropenia febril, sepsis y neumonía. La trombocitopenia puede causar hemorragias que pueden ser mortales.

• Citocromo P450: la decitabina y la cedazuridina no son sustratos ni inhibidores de las enzimas del CYP450, por lo que no se esperan interacciones con inhibidores o inductores del CYP.
• Otros inhibidores de la citidina desaminasa: deben evitarse, porque pueden aumentar la exposición a la decitabina.
• Medicamentos degradados principalmente por la citidina desaminasa (citarabina, gemcitabina, azacitidina): la cedazuridina puede aumentar su exposición sistémica y su toxicidad. Debe evitarse la administración conjunta.
• Venetoclax: Inaqovi no debe tomarse al mismo tiempo que venetoclax; ambos se separan al menos 2 horas, porque venetoclax se toma con alimentos.
• Alimentos: una comida reduce la exposición a la decitabina (véase Farmacocinética), por lo que no se toman alimentos durante las 2 horas anteriores y posteriores a cada dosis.
• Anticonceptivos hormonales: no se ha estudiado su uso junto con decitabina y cedazuridina.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Inaqovi se toma por vía oral: los comprimidos se tragan enteros con agua, aproximadamente a la misma hora cada día. No se ingieren alimentos durante las 2 horas anteriores ni las 2 horas posteriores a la dosis. Los comprimidos no deben masticarse, triturarse ni partirse, para evitar el contacto de la piel con los principios activos o su liberación al aire. Inaqovi es un medicamento citotóxico, y su manipulación y eliminación se realizan según la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Un comprimido (decitabina 35 mg y cedazuridina 100 mg) una vez al día los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días, que se repite cada 28 días.
• El tratamiento continúa durante un mínimo de 4 ciclos hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable; una respuesta completa o parcial puede requerir más de 4 ciclos.
• Inaqovi no debe sustituirse por decitabina intravenosa dentro de un ciclo.
• Debe considerarse la premedicación antiemética estándar antes de cada dosis.
• Con venetoclax: la dosis de Inaqovi y el ciclo de 28 días son los mismos, y el día 1 de cada ciclo de Inaqovi se hace coincidir con la pauta de venetoclax. La dosificación de venetoclax y su riesgo de síndrome de lisis tumoral se describen en la ficha técnica de venetoclax.

Ajustes de dosis: monoterapia

• Recuentos sanguíneos: en ausencia de enfermedad activa, el siguiente ciclo se retrasa si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 1,0 × 10⁹/l y las plaquetas son inferiores a 50 × 10⁹/l, y los recuentos se vigilan hasta que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1,0 × 10⁹/l y el de plaquetas de al menos 50 × 10⁹/l.
• Recuperación en un plazo de 2 semanas desde el último ciclo: continuar con la misma dosis.
• Sin recuperación en un plazo de 2 semanas: retrasar hasta 2 semanas más y reiniciar con una dosis reducida los días 1 a 4. Si persiste la mielosupresión, se realizan reducciones adicionales en este orden: 1 comprimido los días 1 a 4, luego los días 1 a 3 y luego los días 1, 3 y 5. La dosis se mantiene o se aumenta en los ciclos posteriores según esté clínicamente indicado.
• Reacciones no hematológicas: los ciclos posteriores se retrasan y se reanudan con la misma dosis o con una dosis reducida una vez resueltas, en caso de creatinina sérica de 2 mg/dl o más, bilirrubina sérica de al menos 2 veces el límite superior de la normalidad, ALT o AST de al menos 2 veces el límite superior de la normalidad, o una infección activa o no controlada. Las demás reacciones de grado 3 o superior se tratan según las directrices institucionales.
• La neutropenia grave persistente y la neutropenia febril se tratan con tratamiento de soporte.

Ajustes de dosis: con venetoclax

• Los recuentos sanguíneos se vigilan con frecuencia hasta que se resuelvan las citopenias. Los cambios de dosis y las interrupciones dependen del estado de remisión; en ausencia de remisión, la pauta de Inaqovi no se retrasa (véase la ficha técnica para el criterio de blastos en la médula ósea). En el ciclo 1, la evaluación de la médula ósea puede hacerse ya el día 22.
• Si los neutrófilos y las plaquetas se recuperan (al menos 1,0 × 10⁹/l y 50 × 10⁹/l) en un plazo de 2 semanas desde el último ciclo, la dosis se mantiene. Si no se recuperan en un plazo de 2 semanas desde la consecución de la remisión, el ciclo se retrasa hasta 2 semanas más y debe considerarse reducir los días de Inaqovi por ciclo: primera reducción los días 1 a 3, segunda los días 1, 3 y 5, tercera los días 1 y 3.
• A partir del ciclo 3, se aplican las mismas reducciones a las reacciones no hematológicas. Los cambios de dosis por reacciones relacionadas con venetoclax siguen la ficha técnica de venetoclax.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado y no se ha evaluado la necesidad de ajustar la dosis. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes si empeora la función hepática.
• Insuficiencia renal: no se modifica la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min/1,73 m² o más), pero los pacientes con insuficiencia moderada (30 a 59) deben vigilarse por el posible aumento de reacciones. Inaqovi no se ha estudiado en la insuficiencia grave (15 a 29) ni en la enfermedad renal terminal (menos de 15).
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años, y no se dispone de datos.

Dosis omitida o vomitada

• Omitida durante menos de 12 horas: tomarla lo antes posible y reanudar la pauta normal.
• Omitida durante 12 horas o más: esperar y tomar la dosis omitida al día siguiente a la hora habitual, y luego prolongar el período de administración un día por cada dosis omitida para que se completen 5 dosis diarias en el ciclo.
• Si el paciente vomita después de una dosis, no se toma ninguna dosis adicional ese día; la siguiente dosis se toma a la hora habitual y el período de administración no se prolonga.

Mielosupresión y neutropenia

Pueden producirse mielosupresiones graves y mortales. Se realizan recuentos sanguíneos completos antes de iniciar el tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado. Se administran factores de crecimiento y tratamiento antiinfeccioso, para el tratamiento o la profilaxis según corresponda, incluidos antibióticos profilácticos y/o G-CSF para la neutropenia según las directrices institucionales. El siguiente ciclo se retrasa y se reanuda con la misma dosis o con una dosis reducida, como se ha descrito anteriormente. Se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas de infección y se tratan con prontitud.

Síndrome de lisis tumoral

En los pacientes que toman venetoclax, el riesgo de síndrome de lisis tumoral se describe en las secciones 4.2, 4.4 y 4.8 de la ficha técnica de venetoclax.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (incluidos infiltrados pulmonares, neumonía organizada y fibrosis pulmonar) sin signos de infección con decitabina intravenosa. Los pacientes con aparición aguda o empeoramiento inexplicado de los síntomas pulmonares deben evaluarse cuidadosamente para descartarla, y debe iniciarse el tratamiento adecuado si se confirma.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha establecido el uso en la insuficiencia hepática; se requiere precaución, y se realizan pruebas de función hepática antes del tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado. La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) no se ha estudiado; se requiere precaución, y se realizan pruebas de función renal antes del tratamiento, antes de cada ciclo y según esté clínicamente indicado.

Enfermedad cardíaca

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad cardíaca clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos. Tras la comercialización de la decitabina intravenosa se ha notificado miocardiopatía con descompensación cardíaca, en algunos casos reversible. Debe vigilarse a los pacientes, especialmente a los que tengan antecedentes cardíacos, por si presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Síndrome de diferenciación

Se ha notificado síndrome de diferenciación (síndrome del ácido retinoico) tras la comercialización de la decitabina intravenosa, y puede ser mortal. Ante los primeros signos o síntomas que lo sugieran, debe considerarse el uso de corticosteroides intravenosos en dosis altas y la monitorización hemodinámica. El tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta que los síntomas se resuelvan, y se aconseja precaución si se reanuda.

Náuseas y vómitos

Pueden producirse náuseas y vómitos. Debe considerarse el tratamiento antiemético estándar antes de cada dosis.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que la decitabina es genotóxica, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la última dosis. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes. No se ha estudiado su uso junto con anticonceptivos hormonales.
• Embarazo: no existen datos en humanos o son limitados, y los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción. Inaqovi puede dañar al feto y no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Se realiza una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento. A la paciente tratada durante el embarazo, o que se quede embarazada, se le informa del posible peligro para el feto.
• Lactancia: se desconoce si la decitabina, la cedazuridina o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Inaqovi está contraindicado durante la lactancia.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Se observó toxicidad ovárica y testicular, incluida mutagenicidad, en estudios de dosis repetidas en ratones.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 306 mg de lactosa (como lactosa monohidrato). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar Inaqovi. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, está esencialmente «exento de sodio».

Efecto sobre la conducción

Inaqovi tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden experimentar efectos indeseables, como anemia, durante el tratamiento, por lo que se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Inaqovi no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación, y no es necesaria la refrigeración. Se presenta en 5 comprimidos recubiertos con película en blísteres de PVC/aluminio. Al tratarse de un medicamento citotóxico, su manipulación y eliminación se realizan según la sección 6.6 de la ficha técnica.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta (Rx). Inaqovi está sujeto a prescripción médica restringida, y el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.