Décitabine/Cédazuridine

Inaqovi est une association à dose fixe de deux substances actives. La décitabine est un analogue nucléosidique hypométhylant. La cédazuridine inhibe la cytidine désaminase (CDA), une enzyme présente en grande quantité dans le tube digestif et le foie, qui dégrade rapidement les nucléosides de la cytidine tels que la décitabine et limite ainsi leur biodisponibilité orale. Lorsque la cédazuridine est administrée avec la décitabine, une cure orale de 5 jours atteint une exposition à la décitabine équivalente à celle du schéma intraveineux.

Mécanisme d’action

• Décitabine : on pense qu’elle agit après phosphorylation et incorporation directe dans l’ADN, où elle inhibe l’ADN méthyltransférase. Cela entraîne une hypométhylation de l’ADN ainsi qu’une différenciation cellulaire et/ou une apoptose, et peut restaurer la fonction normale des gènes qui contrôlent la différenciation et la prolifération dans les cellules néoplasiques. Dans les cellules à division rapide, les adduits covalents entre la méthyltransférase et la décitabine incorporée dans l’ADN peuvent contribuer à la cytotoxicité.
• Cédazuridine : elle inhibe la CDA, ce qui bloque la dégradation de premier passage de la décitabine dans l’intestin et le foie et augmente son exposition systémique après administration orale.
• Données en faveur de l’administration orale : une étude de phase 3 randomisée, en ouvert, croisée sur deux cycles, menée chez 89 adultes atteints de LMA de novo ou secondaire qui n’étaient pas candidats à une chimiothérapie d’induction standard, a comparé Inaqovi à la décitabine intraveineuse 20 mg/m², chacune administrée une fois par jour aux jours 1 à 5 d’un cycle de 28 jours.

Pharmacocinétique

• Exposition : la dose recommandée pendant 5 jours consécutifs donne une exposition à la décitabine équivalente à celle de la décitabine intraveineuse 20 mg/m². Le rapport de l’ASC0–24h totale de la décitabine sur 5 jours entre Inaqovi et la décitabine intraveineuse était de 99 % chez les patients atteints de SMD ou de LMMC et de 100 % chez les patients atteints de LMA. L’état d’équilibre est atteint dès la deuxième dose, lorsque les concentrations sont d’environ 1,8 fois (décitabine) et 1,1 fois (cédazuridine) celles du jour 1. Chez les patients atteints de SMD, l’ASC0–24h et la Cmax à l’état d’équilibre étaient d’environ 189 ng·h/ml et 145 ng/ml pour la décitabine et de 3 290 ng·h/ml et 349 ng/ml pour la cédazuridine. L’exposition à la décitabine avec le vénétoclax était comparable à celle observée en monothérapie.
• Absorption : à l’état d’équilibre, le délai médian jusqu’au pic est de 1 heure pour la décitabine et de 3 heures pour la cédazuridine. La biodisponibilité de la cédazuridine est d’environ 20,7 %. Les aliments n’affectent pas de façon significative la cédazuridine, mais un repas hypercalorique et riche en graisses diminue l’ASC0–24h de la décitabine de 50 % et la Cmax de 70 %, et un repas hypocalorique et pauvre en graisses les diminue de 40 % et 45 %. Inaqovi est donc pris à jeun, sans aliments pendant les 2 heures précédant et suivant le comprimé.
• Distribution : la décitabine est liée à environ 5 % aux protéines plasmatiques, avec un volume de distribution apparent à l’état d’équilibre d’environ 417 l. La cédazuridine est liée à environ 35 %, avec un volume d’environ 296 l.
• Métabolisme : la décitabine est dégradée principalement par désamination par les cytidine désaminases et par dégradation physico-chimique. La voie principale de la cédazuridine est la conversion en son épimère, par conversion physico-chimique dans le tube digestif avant l’absorption.
• Élimination : après une dose orale unique, la demi-vie terminale est d’environ 1,2 heure pour la décitabine et de 6,3 heures pour la cédazuridine, et la clairance orale apparente à l’état d’équilibre est d’environ 197 l/h et 25,6 l/h, respectivement. La décitabine est éliminée principalement par métabolisme et dégradation, et les produits sont excrétés en majorité par les reins. La cédazuridine est éliminée par élimination rénale du médicament inchangé et par conversion en son épimère, qui est ensuite excrété par les reins ; après une dose de 100 mg radiomarquée, 46 % (17,1 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines et 51 % dans les fèces.
• Linéarité : l’exposition augmente proportionnellement à la dose pour la décitabine (20 à 40 mg avec 100 mg de cédazuridine) et pour la cédazuridine (40 à 100 mg).
• Populations particulières : l’âge, le sexe, le poids corporel et la surface corporelle n’ont pas d’effet cliniquement pertinent. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée formellement en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. L’insuffisance rénale augmente l’exposition à la cédazuridine et potentiellement à la décitabine. Des effets importants de l’insuffisance hépatique ne sont pas attendus, car la cédazuridine n’est pas métabolisée par le foie et la décitabine est dégradée par la cytidine désaminase présente dans plusieurs tissus.

• Leucémie myéloïde aiguë, monothérapie : Inaqovi est indiqué en monothérapie chez les adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiquée qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.
• Leucémie myéloïde aiguë, avec le vénétoclax : Inaqovi en association avec le vénétoclax est indiqué chez les adultes atteints de LMA nouvellement diagnostiquée qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie d’induction standard.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

La population de sécurité comprenait 80 patients atteints de LMA recevant Inaqovi seul (étude de phase 3) et 189 patients recevant Inaqovi avec le vénétoclax (étude de phase 1/2) ; le profil reflète aussi celui de la décitabine intraveineuse. Les réactions les plus fréquentes (≥20 %), y compris de grade 3 ou supérieur, étaient la thrombocytopénie (étude en monothérapie) et la neutropénie fébrile (étude de l’association avec le vénétoclax).

Très fréquents (≥1/10) : autres infections virales, bactériennes et fongiques, pneumonie, sepsis, infection des voies urinaires, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, neutropénie fébrile, hyperglycémie, stomatite, nausées, diarrhée, vomissements, aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline augmentée, bilirubine sanguine augmentée, pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sinusite, céphalées, épistaxis, colite neutropénique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, cardiomyopathie, dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet).

Fréquence indéterminée : syndrome de différenciation, pneumopathie interstitielle diffuse.

La sinusite, la pancytopénie, la cardiomyopathie et le syndrome de Sweet n’ont pas été observés dans les études d’Inaqovi mais sont listés d’après les essais de la décitabine intraveineuse ; le syndrome de différenciation, la pneumopathie interstitielle diffuse et la typhlite (qui fait partie de la colite neutropénique) proviennent de l’utilisation après commercialisation de la décitabine intraveineuse. Des décès sous traitement sont survenus chez 24 % des patients ; les réactions fatales les plus fréquentes étaient la pneumonie (8 %), le sepsis (3 %) et l’hémorragie du système nerveux central avec thrombocytopénie (3 %). Les réactions graves les plus fréquentes (≥20 %) étaient la neutropénie fébrile, le sepsis et la pneumonie. La thrombocytopénie peut provoquer des saignements pouvant être fatals.

• Cytochrome P450 : la décitabine et la cédazuridine ne sont ni des substrats ni des inhibiteurs des enzymes du CYP450 ; des interactions avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP ne sont donc pas attendues.
• Autres inhibiteurs de la cytidine désaminase : à éviter, car ils peuvent augmenter l’exposition à la décitabine.
• Médicaments dégradés principalement par la cytidine désaminase (cytarabine, gemcitabine, azacitidine) : la cédazuridine peut augmenter leur exposition systémique et leur toxicité. L’administration concomitante doit être évitée.
• Vénétoclax : Inaqovi ne doit pas être pris en même temps que le vénétoclax ; les deux sont séparés d’au moins 2 heures, car le vénétoclax est pris avec des aliments.
• Aliments : un repas diminue l’exposition à la décitabine (voir Pharmacocinétique) ; aucun aliment n’est donc pris pendant les 2 heures précédant et suivant chaque dose.
• Contraceptifs hormonaux : l’utilisation avec la décitabine et la cédazuridine n’a pas été étudiée.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Inaqovi se prend par voie orale : les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau, à peu près à la même heure chaque jour. Aucun aliment n’est consommé pendant les 2 heures précédant et les 2 heures suivant la dose. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés ni cassés, afin d’éviter le contact cutané avec les substances actives ou leur libération dans l’air. Inaqovi est un médicament cytotoxique, et sa manipulation et son élimination suivent la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Un comprimé (décitabine 35 mg et cédazuridine 100 mg) une fois par jour aux jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours, répété tous les 28 jours.
• Le traitement est poursuivi pendant au moins 4 cycles jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ; une réponse complète ou partielle peut nécessiter plus de 4 cycles.
• Inaqovi ne doit pas être remplacé par la décitabine intraveineuse au sein d’un cycle.
• Une prémédication antiémétique standard avant chaque dose doit être envisagée.
• Avec le vénétoclax : la dose d’Inaqovi et le cycle de 28 jours sont identiques, et le jour 1 de chaque cycle d’Inaqovi est aligné sur le calendrier du vénétoclax. La posologie du vénétoclax et son risque de syndrome de lyse tumorale sont décrits dans le RCP du vénétoclax.

Adaptations de la dose : monothérapie

• Numérations sanguines : en l’absence de maladie active, le cycle suivant est retardé si le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 1,0 × 10⁹/l et si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l, et les numérations sont surveillées jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit d’au moins 1,0 × 10⁹/l et celui des plaquettes d’au moins 50 × 10⁹/l.
• Récupération dans les 2 semaines suivant le dernier cycle : poursuivre à la même dose.
• Absence de récupération dans les 2 semaines : retarder de 2 semaines supplémentaires au maximum et reprendre à une dose réduite aux jours 1 à 4. Si la myélosuppression persiste, de nouvelles réductions suivent dans l’ordre : 1 comprimé aux jours 1 à 4, puis aux jours 1 à 3, puis aux jours 1, 3 et 5. La dose est maintenue ou augmentée lors des cycles suivants selon l’indication clinique.
• Réactions non hématologiques : les cycles suivants sont retardés, puis repris à la même dose ou à une dose réduite une fois la réaction résolue, en cas de créatinine sérique de 2 mg/dl ou plus, de bilirubine sérique d’au moins 2 fois la limite supérieure de la normale, d’ALAT ou d’ASAT d’au moins 2 fois la limite supérieure de la normale, ou d’une infection active ou non contrôlée. Les autres réactions de grade 3 ou supérieur sont prises en charge selon les recommandations de l’établissement.
• La neutropénie sévère persistante et la neutropénie fébrile sont prises en charge par un traitement de soutien.

Adaptations de la dose : avec le vénétoclax

• Les numérations sanguines sont surveillées fréquemment jusqu’à la résolution des cytopénies. Les modifications de dose et les interruptions dépendent du statut de rémission ; en l’absence de rémission, le schéma d’Inaqovi n’est pas retardé (voir le RCP pour le critère de blastes médullaires). Au cycle 1, l’évaluation de la moelle osseuse peut être réalisée dès le jour 22.
• Si les neutrophiles et les plaquettes récupèrent (au moins 1,0 × 10⁹/l et 50 × 10⁹/l) dans les 2 semaines suivant le dernier cycle, la dose reste la même. S’ils ne récupèrent pas dans les 2 semaines suivant l’obtention de la rémission, le cycle est retardé de 2 semaines supplémentaires au maximum et il convient d’envisager moins de jours d’Inaqovi par cycle : première réduction jours 1 à 3, deuxième jours 1, 3 et 5, troisième jours 1 et 3.
• À partir du cycle 3, les mêmes réductions s’appliquent aux réactions non hématologiques. Les modifications de dose pour les réactions liées au vénétoclax suivent le RCP du vénétoclax.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : non étudiée, et la nécessité d’un ajustement de la dose n’a pas été évaluée. Les patients doivent être surveillés attentivement en cas d’aggravation de la fonction hépatique.
• Insuffisance rénale : aucune modification de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m² ou plus), mais les patients présentant une insuffisance modérée (30 à 59) doivent être surveillés en raison d’une possible augmentation des réactions. Inaqovi n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère (15 à 29) ou de maladie rénale terminale (inférieure à 15).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

• Oubli de moins de 12 heures : la prendre dès que possible et reprendre le schéma habituel.
• Oubli de 12 heures ou plus : attendre et prendre la dose oubliée le lendemain à l’heure habituelle, puis prolonger la période d’administration d’un jour pour chaque dose oubliée afin que 5 doses quotidiennes soient complétées dans le cycle.
• Si le patient vomit après une dose, aucune dose supplémentaire n’est prise ce jour-là ; la dose suivante est prise à l’heure habituelle et la période d’administration n’est pas prolongée.

Myélosuppression et neutropénie

Une myélosuppression grave, parfois fatale, peut survenir. Des numérations sanguines complètes sont réalisées avant le début du traitement, avant chaque cycle et selon l’indication clinique. Des facteurs de croissance et un traitement anti-infectieux sont administrés à titre curatif ou prophylactique selon le cas, y compris des antibiotiques prophylactiques et/ou du G-CSF en cas de neutropénie, selon les recommandations de l’établissement. Le cycle suivant est retardé puis repris à la même dose ou à une dose réduite, comme décrit ci-dessus. Les patients sont surveillés pour détecter les signes et symptômes d’infection et traités rapidement.

Syndrome de lyse tumorale

Chez les patients prenant du vénétoclax, le risque de syndrome de lyse tumorale est décrit aux rubriques 4.2, 4.4 et 4.8 du RCP du vénétoclax.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des pneumopathies interstitielles diffuses (y compris infiltrats pulmonaires, pneumopathie organisée et fibrose pulmonaire) sans signe d’infection ont été rapportées avec la décitabine intraveineuse. Les patients présentant un début aigu ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires doivent être évalués avec soin pour l’exclure, et un traitement approprié doit être instauré si elle est confirmée.

Insuffisance hépatique et rénale

L’utilisation en cas d’insuffisance hépatique n’a pas été établie ; la prudence est de mise, et des tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le traitement, avant chaque cycle et selon l’indication clinique. L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) n’a pas été étudiée ; la prudence est de mise, et des tests de la fonction rénale sont réalisés avant le traitement, avant chaque cycle et selon l’indication clinique.

Maladie cardiaque

Les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère ou de maladie cardiaque cliniquement instable ont été exclus des études cliniques. Une cardiomyopathie avec décompensation cardiaque, réversible dans certains cas, a été rapportée après la commercialisation de la décitabine intraveineuse. Les patients, en particulier ceux ayant des antécédents cardiaques, doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque.

Syndrome de différenciation

Un syndrome de différenciation (syndrome de l’acide rétinoïque) a été rapporté après la commercialisation de la décitabine intraveineuse et peut être fatal. Dès les premiers signes ou symptômes évocateurs, des corticoïdes intraveineux à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés. Le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution des symptômes, et la prudence est conseillée en cas de reprise.

Nausées et vomissements

Des nausées et des vomissements peuvent survenir. Un traitement antiémétique standard avant chaque dose doit être envisagé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : la décitabine étant génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter une grossesse pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après. L’utilisation avec des contraceptifs hormonaux n’a pas été étudiée.
• Grossesse : les données chez l’être humain sont absentes ou limitées, et les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction. Inaqovi peut être nocif pour le fœtus et n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Un test de grossesse est réalisé chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Une patiente traitée pendant la grossesse, ou qui débute une grossesse, est informée du danger potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si la décitabine, la cédazuridine ou leurs métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Inaqovi est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Une toxicité ovarienne et testiculaire, y compris une mutagénicité, a été observée dans des études à doses répétées chez la souris.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 306 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Inaqovi. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite

Inaqovi a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter des effets indésirables tels qu’une anémie pendant le traitement ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Inaqovi ne nécessite aucune précaution particulière de conservation concernant la température, et aucune réfrigération n’est requise. Il est présenté en 5 comprimés pelliculés sous plaquettes en PVC/aluminium. En tant que médicament cytotoxique, il est manipulé et éliminé conformément à la rubrique 6.6 du RCP.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Inaqovi est soumis à prescription médicale restreinte, et le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.