Decytabina/Cedazurydyna

Inaqovi jest połączeniem o stałej dawce dwóch substancji czynnych. Decytabina jest hipometylującym analogiem nukleozydu. Cedazurydyna hamuje deaminazę cytydynową (CDA), enzym obecny w dużych stężeniach w przewodzie pokarmowym i wątrobie, który szybko rozkłada nukleozydy cytydyny, takie jak decytabina, i w ten sposób ogranicza ich biodostępność po podaniu doustnym. Gdy cedazurydynę podaje się razem z decytabiną, 5-dniowy cykl doustny zapewnia ekspozycję na decytabinę równoważną schematowi dożylnemu.

Mechanizm działania

• Decytabina: uważa się, że działa po fosforylacji i bezpośrednim włączeniu do DNA, gdzie hamuje metylotransferazę DNA. Prowadzi to do hipometylacji DNA oraz różnicowania komórek i (lub) apoptozy i może przywracać prawidłową czynność genów kontrolujących różnicowanie i proliferację w komórkach nowotworowych. W szybko dzielących się komórkach kowalencyjne addukty między metylotransferazą a decytabiną wbudowaną w DNA mogą nasilać cytotoksyczność.
• Cedazurydyna: hamuje CDA, co blokuje rozkład decytabiny podczas pierwszego przejścia przez jelito i wątrobę oraz zwiększa jej ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu doustnym.
• Dowody dla podawania doustnego: w randomizowanym, otwartym badaniu fazy 3 z naprzemiennym podawaniem (crossover) w dwóch cyklach, obejmującym 89 dorosłych z AML de novo lub wtórną, którzy nie kwalifikowali się do standardowej chemioterapii indukcyjnej, porównano Inaqovi z decytabiną dożylną 20 mg/m², każdą podawaną raz na dobę w dniach od 1 do 5 28-dniowego cyklu.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: zalecana dawka podawana przez 5 kolejnych dni zapewnia ekspozycję na decytabinę równoważną ekspozycji po decytabinie dożylnej 20 mg/m². Stosunek całkowitego 5-dniowego AUC0–24h decytabiny po Inaqovi do AUC po decytabinie dożylnej wyniósł 99% u pacjentów z MDS lub CMML i 100% u pacjentów z AML. Stan stacjonarny osiągany jest po drugiej dawce, gdy stężenia są około 1,8 raza (decytabina) i 1,1 raza (cedazurydyna) większe niż w dniu 1. U pacjentów z MDS AUC0–24h i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły około 189 ng·h/ml i 145 ng/ml dla decytabiny oraz 3290 ng·h/ml i 349 ng/ml dla cedazurydyny. Ekspozycja na decytabinę z wenetoklaksem była porównywalna z ekspozycją w monoterapii.
• Wchłanianie: w stanie stacjonarnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 1 godzinę dla decytabiny i 3 godziny dla cedazurydyny. Biodostępność cedazurydyny wynosi około 20,7%. Pokarm nie wpływa istotnie na cedazurydynę, ale posiłek wysokokaloryczny i bogatotłuszczowy zmniejsza AUC0–24h decytabiny o 50%, a Cmax o 70%, natomiast posiłek niskokaloryczny i ubogotłuszczowy zmniejsza je odpowiednio o 40% i 45%. Dlatego Inaqovi przyjmuje się na czczo, bez posiłku przez 2 godziny przed tabletką i po niej.
• Dystrybucja: decytabina wiąże się z białkami osocza w około 5%, a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 417 l. Cedazurydyna wiąże się w około 35%, a jej objętość wynosi około 296 l.
• Metabolizm: decytabina jest rozkładana głównie przez deaminację z udziałem deaminaz cytydynowych oraz przez degradację fizykochemiczną. Głównym szlakiem dla cedazurydyny jest przemiana w jej epimer, w wyniku przemiany fizykochemicznej w przewodzie pokarmowym przed wchłonięciem.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce doustnej końcowy okres półtrwania wynosi około 1,2 godziny dla decytabiny i 6,3 godziny dla cedazurydyny, a pozorny klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio około 197 l/h i 25,6 l/h. Decytabina jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu i degradacji, a produkty są wydalane głównie przez nerki. Cedazurydyna jest usuwana przez eliminację nerkową substancji macierzystej oraz przez przemianę w epimer, który następnie jest wydalany przez nerki; po dawce 100 mg znakowanej radioaktywnie 46% (17,1% w postaci niezmienionej) odzyskano w moczu i 51% w kale.
• Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki zarówno dla decytabiny (od 20 do 40 mg z 100 mg cedazurydyny), jak i dla cedazurydyny (od 40 do 100 mg).
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, płeć, masa ciała i powierzchnia ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu. Farmakokinetyki nie badano formalnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Zaburzenia czynności nerek zwiększają ekspozycję na cedazurydynę i potencjalnie na decytabinę. Nie oczekuje się dużego wpływu zaburzeń czynności wątroby, ponieważ cedazurydyna nie jest metabolizowana w wątrobie, a decytabina jest rozkładana przez deaminazę cytydynową obecną w wielu tkankach.

• Ostra białaczka szpikowa, monoterapia: Inaqovi jest wskazany w monoterapii u dorosłych z nowo rozpoznaną AML, którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.
• Ostra białaczka szpikowa, z wenetoklaksem: Inaqovi w skojarzeniu z wenetoklaksem jest wskazany u dorosłych z nowo rozpoznaną AML, którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

Populację do oceny bezpieczeństwa stanowiło 80 pacjentów z AML otrzymujących Inaqovi w monoterapii (badanie fazy 3) oraz 189 pacjentów otrzymujących Inaqovi z wenetoklaksem (badanie fazy 1/2); profil odzwierciedla również profil decytabiny dożylnej. Najczęstszymi reakcjami (≥20%), w tym stopnia 3 lub wyższego, były małopłytkowość (badanie monoterapii) i neutropenia z gorączką (badanie skojarzenia z wenetoklaksem).

Bardzo częste (≥1/10): inne zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, zapalenie płuc, sepsa, zakażenie dróg moczowych, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, neutropenia z gorączką, hiperglikemia, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, wymioty, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie zatok, ból głowy, krwawienie z nosa, neutropeniczne zapalenie jelita grubego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, kardiomiopatia, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta).

Częstość nieznana: zespół różnicowania, śródmiąższowa choroba płuc.

Zapalenie zatok, pancytopenia, kardiomiopatia i zespół Sweeta nie były obserwowane w badaniach Inaqovi, ale są wymienione na podstawie badań decytabiny dożylnej; zespół różnicowania, śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie kątnicy (część neutropenicznego zapalenia jelita grubego) pochodzą ze stosowania decytabiny dożylnej po wprowadzeniu do obrotu. Zgony w trakcie leczenia wystąpiły u 24% pacjentów; najczęstszymi reakcjami śmiertelnymi były zapalenie płuc (8%), sepsa (3%) i krwotok do ośrodkowego układu nerwowego z małopłytkowością (3%). Najczęstszymi reakcjami ciężkimi (≥20%) były neutropenia z gorączką, sepsa i zapalenie płuc. Małopłytkowość może powodować krwawienia, które mogą zakończyć się zgonem.

• Cytochrom P450: decytabina i cedazurydyna nie są ani substratami, ani inhibitorami enzymów CYP450, dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami ani induktorami CYP.
• Inne inhibitory deaminazy cytydynowej: należy ich unikać, ponieważ mogą zwiększać ekspozycję na decytabinę.
• Leki rozkładane głównie przez deaminazę cytydynową (cytarabina, gemcytabina, azacytydyna): cedazurydyna może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową i toksyczność. Należy unikać jednoczesnego podawania.
• Wenetoklaks: Inaqovi nie wolno przyjmować w tym samym czasie co wenetoklaks; oba leki rozdziela się co najmniej 2 godzinami, ponieważ wenetoklaks przyjmuje się z posiłkiem.
• Pokarm: posiłek zmniejsza ekspozycję na decytabinę (patrz Farmakokinetyka), dlatego przez 2 godziny przed każdą dawką i po niej nie przyjmuje się pokarmu.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: stosowanie razem z decytabiną i cedazurydyną nie było badane.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Inaqovi przyjmuje się doustnie: tabletki połyka się w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Przez 2 godziny przed dawką i 2 godziny po niej nie spożywa się pokarmu. Tabletek nie wolno żuć, kruszyć ani łamać, aby uniknąć kontaktu skóry z substancjami czynnymi lub ich uwolnienia do powietrza. Inaqovi jest cytotoksycznym produktem leczniczym, a postępowanie z nim i jego usuwanie odbywa się zgodnie z punktem 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Jedna tabletka (decytabina 35 mg i cedazurydyna 100 mg) raz na dobę w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu, powtarzana co 28 dni.
• Leczenie kontynuuje się przez co najmniej 4 cykle do czasu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności; całkowita lub częściowa odpowiedź może wymagać więcej niż 4 cykli.
• Inaqovi nie wolno zastępować decytabiną dożylną w obrębie jednego cyklu.
• Należy rozważyć standardową premedykację przeciwwymiotną przed każdą dawką.
• Z wenetoklaksem: dawka Inaqovi i 28-dniowy cykl są takie same, a dzień 1 każdego cyklu Inaqovi dopasowuje się do schematu wenetoklaksu. Dawkowanie wenetoklaksu i związane z nim ryzyko zespołu rozpadu guza opisano w SmPC wenetoklaksu.

Dostosowanie dawki: monoterapia

• Morfologia krwi: przy braku czynnej choroby kolejny cykl odracza się, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 1,0 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi mniejsza niż 50 × 10⁹/l, i monitoruje się morfologię do czasu, aż liczba neutrofili wyniesie co najmniej 1,0 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10⁹/l.
• Regeneracja w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu: kontynuować w tej samej dawce.
• Brak regeneracji w ciągu 2 tygodni: odroczyć o maksymalnie 2 kolejne tygodnie i wznowić w zmniejszonej dawce w dniach od 1 do 4. Jeśli mielosupresja się utrzymuje, kolejne zmniejszenia następują w tej kolejności: 1 tabletka w dniach od 1 do 4, następnie w dniach od 1 do 3, następnie w dniach 1, 3 i 5. W kolejnych cyklach dawkę utrzymuje się lub zwiększa zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Reakcje niehematologiczne: kolejne cykle odracza się i wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu, w przypadku stężenia kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub większego, stężenia bilirubiny w surowicy co najmniej 2-krotnie większego od górnej granicy normy, aktywności AlAT lub AspAT co najmniej 2-krotnie większej od górnej granicy normy albo czynnego lub niekontrolowanego zakażenia. Inne reakcje stopnia 3 lub wyższego postępuje się zgodnie z wytycznymi danej placówki.
• Utrzymująca się ciężka neutropenia i neutropenia z gorączką są leczone za pomocą leczenia wspomagającego.

Dostosowanie dawki: z wenetoklaksem

• Morfologię krwi monitoruje się często do czasu ustąpienia cytopenii. Zmiany dawki i przerwy zależą od stanu remisji; przy braku remisji schematu Inaqovi nie odracza się (kryterium dotyczące blastów w szpiku kostnym patrz w SmPC). W cyklu 1 ocenę szpiku kostnego można wykonać już w dniu 22.
• Jeśli neutrofile i płytki krwi ulegną regeneracji (co najmniej 1,0 × 10⁹/l i 50 × 10⁹/l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu, dawka pozostaje taka sama. Jeśli nie ulegną regeneracji w ciągu 2 tygodni od uzyskania remisji, cykl odracza się o maksymalnie 2 kolejne tygodnie i należy rozważyć mniejszą liczbę dni stosowania Inaqovi w cyklu: pierwsze zmniejszenie dni od 1 do 3, drugie dni 1, 3 i 5, trzecie dni 1 i 3.
• Od cyklu 3 te same zmniejszenia stosuje się w przypadku reakcji niehematologicznych. Zmiany dawki w przypadku reakcji związanych z wenetoklaksem są zgodne z SmPC wenetoklaksu.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano, a potrzeba dostosowania dawki nie była oceniana. Pacjentów należy uważnie monitorować w przypadku pogorszenia czynności wątroby.
• Zaburzenia czynności nerek: brak zmiany dawki początkowej w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30 ml/min/1,73 m² lub więcej), ale pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (od 30 do 59) należy monitorować z powodu możliwego nasilenia reakcji. Inaqovi nie badano w ciężkich zaburzeniach (od 15 do 29) ani w schyłkowej niewydolności nerek (poniżej 15).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat i brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Opóźnienie krótsze niż 12 godzin: przyjąć jak najszybciej i wrócić do zwykłego schematu.
• Opóźnienie wynoszące 12 godzin lub więcej: poczekać i przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia o zwykłej porze, a następnie przedłużyć okres dawkowania o jeden dzień za każdą pominiętą dawkę, tak aby w cyklu przyjąć 5 dawek dobowych.
• Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, tego dnia nie przyjmuje się dodatkowej dawki; kolejną dawkę przyjmuje się o zwykłej porze, a okresu dawkowania się nie przedłuża.

Mielosupresja i neutropenia

Może wystąpić śmiertelna i ciężka mielosupresja. Pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czynniki wzrostu i leczenie przeciwzakaźne podaje się w celu leczenia lub profilaktyki, stosownie do potrzeb, w tym profilaktycznie antybiotyki i (lub) G-CSF w neutropenii, zgodnie z wytycznymi danej placówki. Kolejny cykl odracza się i wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce, jak opisano powyżej. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i niezwłocznie leczy.

Zespół rozpadu guza

U pacjentów przyjmujących wenetoklaks ryzyko zespołu rozpadu guza opisano w punktach 4.2, 4.4 i 4.8 SmPC wenetoklaksu.

Śródmiąższowa choroba płuc

W związku ze stosowaniem decytabiny dożylnej zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc (w tym nacieki płucne, organizujące się zapalenie płuc i zwłóknienie płuc) bez objawów zakażenia. Pacjentów z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów ze strony płuc należy dokładnie ocenić, aby ją wykluczyć, a w razie potwierdzenia wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby nie zostało ustalone; należy zachować ostrożność, a próby wątrobowe wykonuje się przed leczeniem, przed każdym cyklem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie badano; należy zachować ostrożność, a badania czynności nerek wykonuje się przed leczeniem, przed każdym cyklem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Choroby serca

Pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie lub klinicznie niestabilną chorobą serca wykluczono z badań klinicznych. Po wprowadzeniu decytabiny dożylnej do obrotu zgłaszano kardiomiopatię z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalną. Pacjentów, zwłaszcza z chorobami serca w wywiadzie, należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca.

Zespół różnicowania

Po wprowadzeniu decytabiny dożylnej do obrotu zgłaszano zespół różnicowania (zespół kwasu retinowego), który może zakończyć się zgonem. Przy pierwszych objawach przedmiotowych lub podmiotowych sugerujących to rozpoznanie należy rozważyć dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach i monitorowanie hemodynamiczne. Leczenie należy tymczasowo przerwać do czasu ustąpienia objawów, a w razie jego wznowienia zaleca się ostrożność.

Nudności i wymioty

Mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć standardowe leczenie przeciwwymiotne przed każdą dawką.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ decytabina jest genotoksyczna, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję i nie płodzić dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Stosowanie razem z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie było badane.
• Ciąża: dane u ludzi są nieobecne lub ograniczone, a badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na reprodukcję. Inaqovi może zaszkodzić płodowi i nie jest zalecany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed leczeniem wykonuje się test ciążowy. Pacjentka leczona w czasie ciąży lub która zajdzie w ciążę jest informowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy decytabina, cedazurydyna lub ich metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Inaqovi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach z wielokrotnym podawaniem u myszy obserwowano toksyczny wpływ na jajniki i jądra, w tym działanie mutagenne.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 306 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinni przyjmować Inaqovi. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy zasadniczo jest „wolna od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Inaqovi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia u pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak niedokrwistość, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Inaqovi nie wymaga specjalnych warunków przechowywania w zakresie temperatury i nie jest wymagane chłodzenie. Jest dostarczany w postaci 5 tabletek powlekanych w blistrach z PVC/aluminium. Jako cytotoksyczny produkt leczniczy, postępowanie z nim i jego usuwanie odbywa się zgodnie z punktem 6.6 SmPC.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Inaqovi podlega ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu, a leczenie musi rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.