Децитабін/Цедазуридин

Inaqovi — комбінація двох діючих речовин у фіксованій дозі. Децитабін — гіпометилювальний аналог нуклеозиду. Цедазуридин інгібує цитидиндезаміназу (CDA) — фермент, що присутній у високих концентраціях у шлунково-кишковому тракті та печінці, швидко розщеплює нуклеозиди цитидину, такі як децитабін, і тим самим обмежує їхню пероральну біодоступність. Коли цедазуридин застосовують разом із децитабіном, 5-денний пероральний курс забезпечує експозицію децитабіну, еквівалентну внутрішньовенній схемі.

Механізм дії

• Децитабін: імовірно діє після фосфорилювання та безпосереднього включення в ДНК, де інгібує ДНК-метилтрансферазу. Це призводить до гіпометилювання ДНК, клітинної диференціації та/або апоптозу й може відновлювати нормальну функцію генів, що контролюють диференціацію та проліферацію в неопластичних клітинах. У клітинах, що швидко діляться, ковалентні аддукти між метилтрансферазою та децитабіном, включеним у ДНК, можуть посилювати цитотоксичність.
• Цедазуридин: інгібує CDA, що блокує розщеплення децитабіну при першому проходженні через кишечник і печінку та підвищує його системну експозицію після перорального прийому.
• Дані на користь перорального прийому: у рандомізованому відкритому перехресному дослідженні фази 3 з двома циклами за участю 89 дорослих із ГМЛ de novo або вторинним ГМЛ, які не підходили для стандартної індукційної хіміотерапії, Inaqovi порівнювали з внутрішньовенним децитабіном 20 мг/м²; обидва препарати вводили один раз на добу в дні з 1-го по 5-й 28-денного циклу.

Фармакокінетика

• Експозиція: рекомендована доза протягом 5 послідовних днів забезпечує експозицію децитабіну, еквівалентну експозиції при внутрішньовенному введенні децитабіну 20 мг/м². Відношення сумарної за 5 днів AUC0–24 децитабіну для Inaqovi та внутрішньовенного децитабіну становило 99 % у пацієнтів із МДС або ХММЛ і 100 % у пацієнтів із ГМЛ. Рівноважний стан досягається до другої дози, коли концентрації приблизно в 1,8 раза (децитабін) і в 1,1 раза (цедазуридин) вищі, ніж у день 1. У пацієнтів із МДС AUC0–24 і Cmax у рівноважному стані становили близько 189 нг·год/мл і 145 нг/мл для децитабіну та 3 290 нг·год/мл і 349 нг/мл для цедазуридину. Експозиція децитабіну при застосуванні з венетоклаксом була зіставна з такою при монотерапії.
• Всмоктування: у рівноважному стані медіана часу до досягнення піку становить 1 годину для децитабіну та 3 години для цедазуридину. Біодоступність цедазуридину становить близько 20,7 %. Їжа суттєво не впливає на цедазуридин, але висококалорійна жирна їжа знижує AUC0–24 децитабіну на 50 % і Cmax на 70 %, а низькокалорійна маложирна їжа — на 40 % і 45 % відповідно. Тому Inaqovi приймають натще, не вживаючи їжі протягом 2 годин до і після прийому таблетки.
• Розподіл: децитабін зв’язується з білками плазми приблизно на 5 %, уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 417 л. Цедазуридин зв’язується приблизно на 35 %, об’єм становить близько 296 л.
• Метаболізм: децитабін розщеплюється переважно шляхом дезамінування цитидиндезаміназами та шляхом фізико-хімічної деградації. Основний шлях цедазуридину — перетворення на його епімер унаслідок фізико-хімічного перетворення в шлунково-кишковому тракті до всмоктування.
• Виведення: після одноразової пероральної дози термінальний період напіввиведення становить близько 1,2 години для децитабіну та 6,3 години для цедазуридину, а уявний пероральний кліренс у рівноважному стані — близько 197 л/год і 25,6 л/год відповідно. Децитабін виводиться переважно шляхом метаболізму та деградації, а продукти здебільшого виводяться нирками. Цедазуридин виводиться шляхом ниркової елімінації незміненої речовини та шляхом перетворення на епімер, який потім виводиться нирками; після прийому радіоактивно міченої дози 100 мг 46 % (17,1 % у незміненому вигляді) було виявлено в сечі та 51 % — у калі.
• Лінійність: експозиція зростає пропорційно дозі як для децитабіну (від 20 до 40 мг зі 100 мг цедазуридину), так і для цедазуридину (від 40 до 100 мг).
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать, маса тіла та площа поверхні тіла не мають клінічно значущого впливу. Фармакокінетику при порушенні функції нирок або печінки формально не вивчали. Порушення функції нирок підвищує експозицію цедазуридину та, імовірно, децитабіну. Значного впливу порушення функції печінки не очікується, оскільки цедазуридин не метаболізується в печінці, а децитабін розщеплюється цитидиндезаміназою, наявною в кількох тканинах.

• Гострий мієлоїдний лейкоз, монотерапія: Inaqovi показаний як монотерапія дорослим із вперше діагностованим ГМЛ, які не підходять для стандартної індукційної хіміотерапії.
• Гострий мієлоїдний лейкоз, з венетоклаксом: Inaqovi в комбінації з венетоклаксом показаний дорослим із вперше діагностованим ГМЛ, які не підходять для стандартної індукційної хіміотерапії.

• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.

Популяцію безпеки становили 80 пацієнтів із ГМЛ, які отримували Inaqovi у монотерапії (дослідження фази 3), і 189 пацієнтів, які отримували Inaqovi з венетоклаксом (дослідження фази 1/2); профіль також відображає профіль внутрішньовенного децитабіну. Найпоширенішими реакціями (≥20 %), включно з реакціями ступеня 3 або вище, були тромбоцитопенія (дослідження монотерапії) та фебрильна нейтропенія (дослідження комбінації з венетоклаксом).

Дуже часті (≥1/10): інші вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції, пневмонія, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, гіперглікемія, стоматит, нудота, діарея, блювання, підвищення аспартатамінотрансферази, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення лужної фосфатази, підвищення білірубіну в крові, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): синусит, головний біль, носова кровотеча, нейтропенічний коліт.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, кардіоміопатія, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа).

Частота невідома: синдром диференціювання, інтерстиціальне захворювання легень.

Синусит, панцитопенія, кардіоміопатія та синдром Світа не спостерігалися в дослідженнях Inaqovi, але наведені за даними досліджень внутрішньовенного децитабіну; синдром диференціювання, інтерстиціальне захворювання легень і тифліт (частина нейтропенічного коліту) отримані за даними постреєстраційного застосування внутрішньовенного децитабіну. Летальні випадки на тлі лікування спостерігалися у 24 % пацієнтів; найчастішими фатальними реакціями були пневмонія (8 %), сепсис (3 %) і крововилив у центральну нервову систему з тромбоцитопенією (3 %). Найпоширенішими серйозними реакціями (≥20 %) були фебрильна нейтропенія, сепсис і пневмонія. Тромбоцитопенія може спричиняти кровотечу, яка може бути летальною.

• Цитохром P450: децитабін і цедазуридин не є ні субстратами, ні інгібіторами ферментів CYP450, тому взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP не очікуються.
• Інші інгібітори цитидиндезамінази: їх слід уникати, оскільки вони можуть підвищувати експозицію децитабіну.
• Лікарські засоби, що розщеплюються переважно цитидиндезаміназою (цитарабін, гемцитабін, азацитидин): цедазуридин може підвищувати їхню системну експозицію та токсичність. Одночасного застосування слід уникати.
• Венетоклакс: Inaqovi не можна приймати одночасно з венетоклаксом; їхній прийом розділяють щонайменше на 2 години, оскільки венетоклакс приймають з їжею.
• Їжа: прийом їжі знижує експозицію децитабіну (див. Фармакокінетика), тому їжу не вживають протягом 2 годин до і після кожної дози.
• Гормональні контрацептиви: застосування разом із децитабіном і цедазуридином не вивчалося.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Inaqovi приймають перорально: таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той самий час щодня. Їжу не вживають ні за 2 години до, ні протягом 2 годин після прийому дози. Таблетки не можна жувати, подрібнювати чи ламати, щоб уникнути контакту шкіри з діючими речовинами або їх потрапляння в повітря. Inaqovi є цитотоксичним лікарським засобом, тому поводження з ним і його утилізацію здійснюють відповідно до розділу 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Одна таблетка (децитабін 35 мг і цедазуридин 100 мг) один раз на добу в дні з 1-го по 5-й кожного 28-денного циклу; цикл повторюють кожні 28 днів.
• Лікування продовжують щонайменше 4 цикли до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності; повна або часткова відповідь може потребувати понад 4 цикли.
• Inaqovi не можна замінювати внутрішньовенним децитабіном протягом одного циклу.
• Слід розглянути стандартну протиблювотну премедикацію перед кожною дозою.
• З венетоклаксом: доза Inaqovi та 28-денний цикл залишаються тими самими, а день 1 кожного циклу Inaqovi узгоджують зі схемою прийому венетоклаксу. Дозування венетоклаксу та пов’язаний із ним ризик синдрому лізису пухлини описані в SmPC венетоклаксу.

Корекція дози: монотерапія

• Показники крові: за відсутності активного захворювання наступний цикл відкладають, якщо абсолютна кількість нейтрофілів нижча за 1,0 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів нижча за 50 × 10⁹/л, і контролюють показники, доки кількість нейтрофілів не стане щонайменше 1,0 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів — щонайменше 50 × 10⁹/л.
• Відновлення протягом 2 тижнів після останнього циклу: продовжувати в тій самій дозі.
• Відсутність відновлення протягом 2 тижнів: відкласти ще максимум на 2 тижні та відновити у зниженій дозі в дні з 1-го по 4-й. Якщо мієлосупресія зберігається, подальші зниження проводять у такому порядку: 1 таблетка в дні з 1-го по 4-й, потім у дні з 1-го по 3-й, потім у дні 1, 3 і 5. У наступних циклах дозу зберігають або збільшують за клінічними показаннями.
• Негематологічні реакції: наступні цикли відкладають і відновлюють у тій самій або зниженій дозі після розв’язання за рівня креатиніну сироватки 2 мг/дл або вище, рівня білірубіну сироватки не менш як у 2 рази вище верхньої межі норми, АЛТ або АСТ не менш як у 2 рази вище верхньої межі норми або активної чи неконтрольованої інфекції. Інші реакції ступеня 3 або вище лікують відповідно до рекомендацій закладу.
• Стійку тяжку нейтропенію та фебрильну нейтропенію лікують підтримувальною терапією.

Корекція дози: з венетоклаксом

• Показники крові часто контролюють до розв’язання цитопеній. Зміни дози та перерви залежать від статусу ремісії; за відсутності ремісії схему Inaqovi не відкладають (критерій щодо бластів у кістковому мозку див. у SmPC). У циклі 1 оцінку кісткового мозку можна провести вже на 22-й день.
• Якщо нейтрофіли та тромбоцити відновлюються (щонайменше 1,0 × 10⁹/л і 50 × 10⁹/л) протягом 2 тижнів після останнього циклу, доза залишається незмінною. Якщо вони не відновлюються протягом 2 тижнів після досягнення ремісії, цикл відкладають ще максимум на 2 тижні та слід розглянути зменшення кількості днів прийому Inaqovi в циклі: перше зниження — дні з 1-го по 3-й, друге — дні 1, 3 і 5, третє — дні 1 і 3.
• Починаючи з циклу 3, ті самі зниження застосовують при негематологічних реакціях. Зміни дози при реакціях, пов’язаних із венетоклаксом, проводять відповідно до SmPC венетоклаксу.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: не вивчалося, потреба в корекції дози не оцінювалася. У разі погіршення функції печінки за пацієнтами слід ретельно спостерігати.
• Порушення функції нирок: зміни початкової дози при легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну 30 мл/хв/1,73 м² або вище) не потрібно, але за пацієнтами з помірним порушенням (від 30 до 59) необхідно спостерігати через можливе посилення реакцій. Inaqovi не вивчали при тяжкому порушенні (від 15 до 29) або термінальній стадії ниркової недостатності (нижче 15).
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропуск менш як 12 годин: прийняти якнайшвидше та повернутися до звичайної схеми.
• Пропуск 12 годин і більше: зачекати й прийняти пропущену дозу наступного дня у звичний час, потім подовжити період прийому на один день за кожну пропущену дозу, щоб у циклі було завершено 5 щоденних доз.
• Якщо після прийому дози в пацієнта виникло блювання, додаткову дозу цього дня не приймають; наступну дозу приймають у звичний час, а період прийому не подовжують.

Мієлосупресія та нейтропенія

Може розвинутися фатальна та тяжка мієлосупресія. Загальний аналіз крові проводять до початку лікування, перед кожним циклом і за клінічними показаннями. Фактори росту та протиінфекційну терапію призначають для лікування або профілактики за потреби, включно з профілактичними антибіотиками та/або Г-КСФ при нейтропенії відповідно до рекомендацій закладу. Наступний цикл відкладають і відновлюють у тій самій або зниженій дозі, як описано вище. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів інфекції та негайно лікують її.

Синдром лізису пухлини

У пацієнтів, які приймають венетоклакс, ризик синдрому лізису пухлини описано в розділах 4.2, 4.4 та 4.8 SmPC венетоклаксу.

Інтерстиціальне захворювання легень

При застосуванні внутрішньовенного децитабіну повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень (включно з легеневими інфільтратами, організованою пневмонією та легеневим фіброзом) без ознак інфекції. Пацієнтів із гострим початком або необґрунтованим погіршенням симптомів з боку легень необхідно ретельно обстежити, щоб виключити його, а в разі підтвердження розпочати відповідне лікування.

Порушення функції печінки та нирок

Застосування при порушенні функції печінки не встановлено; потрібна обережність, а печінкові проби проводять до лікування, перед кожним циклом і за клінічними показаннями. Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) не вивчалося; потрібна обережність, а ниркові проби проводять до лікування, перед кожним циклом і за клінічними показаннями.

Захворювання серця

Пацієнтів із тяжкою застійною серцевою недостатністю в анамнезі або клінічно нестабільним захворюванням серця було виключено з клінічних досліджень. Після виходу на ринок внутрішньовенного децитабіну повідомлялося про кардіоміопатію із серцевою декомпенсацією, в окремих випадках оборотну. За пацієнтами, особливо з захворюваннями серця в анамнезі, необхідно спостерігати для виявлення ознак і симптомів серцевої недостатності.

Синдром диференціювання

Після виходу на ринок внутрішньовенного децитабіну повідомлялося про синдром диференціювання (синдром ретиноєвої кислоти), який може бути летальним. За перших ознак або симптомів, що на нього вказують, необхідно розглянути застосування високих доз кортикостероїдів внутрішньовенно та гемодинамічний моніторинг. Лікування необхідно тимчасово припинити до зникнення симптомів; у разі його відновлення рекомендується обережність.

Нудота та блювання

Можуть виникати нудота та блювання. Слід розглянути стандартну протиблювотну терапію перед кожною дозою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: оскільки децитабін є генотоксичним, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію та уникати вагітності під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам слід використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після нього. Застосування разом із гормональними контрацептивами не вивчалося.
• Вагітність: дані щодо людини відсутні або обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Inaqovi може завдати шкоди плоду і не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Усім жінкам репродуктивного віку перед лікуванням проводять тест на вагітність. Пацієнтку, яку лікують під час вагітності або яка завагітніла, інформують про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають децитабін, цедазуридин або їхні метаболіти в грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Inaqovi протипоказаний у період годування груддю.
• Фертильність: даних щодо людини немає. У дослідженнях повторного введення на мишах спостерігали токсичність для яєчників і яєчок, включно з мутагенністю.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 306 мг лактози (у вигляді лактози моногідрату). Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями — непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією — приймати Inaqovi не слід. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично «не містить натрію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Inaqovi помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час лікування у пацієнтів можуть виникати небажані реакції, такі як анемія, тому під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами рекомендується обережність.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Для Inaqovi не потрібні особливі температурні умови зберігання, охолодження не потрібне. Препарат постачається у вигляді 5 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістерах з ПВХ/алюмінію. Як цитотоксичний лікарський засіб, він підлягає поводженню та утилізації відповідно до розділу 6.6 SmPC.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Inaqovi підлягає обмеженому лікарському призначенню, а лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.