Decitabina/Cedazuridina

Inaqovi è un’associazione a dose fissa di due principi attivi. La decitabina è un analogo nucleosidico ipometilante. La cedazuridina inibisce la citidina deaminasi (CDA), un enzima presente in concentrazioni elevate nel tratto gastrointestinale e nel fegato che degrada rapidamente i nucleosidi della citidina, come la decitabina, limitandone così la biodisponibilità orale. Quando la cedazuridina viene somministrata insieme alla decitabina, un ciclo orale di 5 giorni raggiunge un’esposizione alla decitabina equivalente a quella del regime endovenoso.

Meccanismo d’azione

• Decitabina: si ritiene che agisca dopo la fosforilazione e l’incorporazione diretta nel DNA, dove inibisce la DNA metiltransferasi. Ciò provoca ipometilazione del DNA e differenziazione cellulare e/o apoptosi, e può ripristinare la normale funzione dei geni che controllano la differenziazione e la proliferazione nelle cellule neoplastiche. Nelle cellule in rapida divisione, gli addotti covalenti tra la metiltransferasi e la decitabina incorporata nel DNA possono contribuire alla citotossicità.
• Cedazuridina: inibisce la CDA, bloccando la degradazione di primo passaggio della decitabina nell’intestino e nel fegato e aumentandone l’esposizione sistemica dopo la somministrazione orale.
• Evidenze a sostegno della somministrazione orale: uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, crossover di due cicli, condotto su 89 adulti con LMA de novo o secondaria non candidabili alla chemioterapia di induzione standard, ha confrontato Inaqovi con decitabina endovenosa 20 mg/m², ciascuna somministrata una volta al giorno nei giorni da 1 a 5 di un ciclo di 28 giorni.

Farmacocinetica

• Esposizione: la dose raccomandata per 5 giorni consecutivi fornisce un’esposizione alla decitabina equivalente a quella della decitabina endovenosa 20 mg/m². Il rapporto dell’AUC0–24h totale della decitabina nei 5 giorni tra Inaqovi e decitabina endovenosa è stato del 99% nei pazienti con MDS o CMML e del 100% nei pazienti con LMA. Lo stato stazionario viene raggiunto con la seconda dose, quando le concentrazioni sono circa 1,8 volte (decitabina) e 1,1 volte (cedazuridina) quelle del giorno 1. Nei pazienti con MDS, l’AUC0–24h e la Cmax allo stato stazionario erano di circa 189 ng·h/ml e 145 ng/ml per la decitabina e di 3.290 ng·h/ml e 349 ng/ml per la cedazuridina. L’esposizione alla decitabina con venetoclax era paragonabile a quella della monoterapia.
• Assorbimento: allo stato stazionario il tempo mediano al picco è di 1 ora per la decitabina e di 3 ore per la cedazuridina. La biodisponibilità della cedazuridina è di circa il 20,7%. Il cibo non influisce in modo significativo sulla cedazuridina, ma un pasto ipercalorico e ricco di grassi riduce l’AUC0–24h della decitabina del 50% e la Cmax del 70%, mentre un pasto ipocalorico e povero di grassi le riduce del 40% e del 45%. Inaqovi viene quindi assunto a digiuno, senza cibo nelle 2 ore precedenti e successive alla compressa.
• Distribuzione: la decitabina è legata alle proteine plasmatiche per circa il 5%, con un volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di circa 417 l. La cedazuridina è legata per circa il 35%, con un volume di circa 296 l.
• Metabolismo: la decitabina viene degradata principalmente per deaminazione da parte delle citidina deaminasi e per degradazione fisico-chimica. La via principale della cedazuridina è la conversione nel suo epimero, mediante conversione fisico-chimica nel tratto gastrointestinale prima dell’assorbimento.
• Eliminazione: dopo una singola dose orale l’emivita terminale è di circa 1,2 ore per la decitabina e di 6,3 ore per la cedazuridina, e la clearance orale apparente allo stato stazionario è di circa 197 l/h e 25,6 l/h, rispettivamente. La decitabina viene eliminata principalmente mediante metabolismo e degradazione, e i prodotti vengono escreti per lo più per via renale. La cedazuridina viene eliminata per eliminazione renale del farmaco immodificato e per conversione nel suo epimero, che viene poi escreto per via renale; dopo una dose radiomarcata di 100 mg, il 46% (il 17,1% immodificato) è stato recuperato nelle urine e il 51% nelle feci.
• Linearità: l’esposizione aumenta proporzionalmente alla dose sia per la decitabina (da 20 a 40 mg con 100 mg di cedazuridina) sia per la cedazuridina (da 40 a 100 mg).
• Popolazioni speciali: età, sesso, peso corporeo e superficie corporea non hanno un effetto clinicamente rilevante. La farmacocinetica non è stata studiata formalmente nella compromissione renale o epatica. La compromissione renale aumenta l’esposizione alla cedazuridina e potenzialmente alla decitabina. Non sono attesi effetti importanti della compromissione epatica, perché la cedazuridina non viene metabolizzata dal fegato e la decitabina viene degradata dalla citidina deaminasi presente in diversi tessuti.

• Leucemia mieloide acuta, monoterapia: Inaqovi è indicato in monoterapia negli adulti con LMA di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia di induzione standard.
• Leucemia mieloide acuta, con venetoclax: Inaqovi in associazione con venetoclax è indicato negli adulti con LMA di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia di induzione standard.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

La popolazione di sicurezza era costituita da 80 pazienti con LMA trattati con Inaqovi da solo (studio di fase 3) e da 189 pazienti trattati con Inaqovi con venetoclax (studio di fase 1/2); il profilo riflette anche quello della decitabina endovenosa. Le reazioni più comuni (≥20%), incluse quelle di grado 3 o superiore, sono state la trombocitopenia (studio in monoterapia) e la neutropenia febbrile (studio sull’associazione con venetoclax).

Molto comuni (≥1/10): altre infezioni virali, batteriche e fungine, polmonite, sepsi, infezione delle vie urinarie, leucopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neutropenia febbrile, iperglicemia, stomatite, nausea, diarrea, vomito, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, bilirubina ematica aumentata, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sinusite, cefalea, epistassi, colite neutropenica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, cardiomiopatia, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Non nota: sindrome da differenziazione, malattia polmonare interstiziale.

Sinusite, pancitopenia, cardiomiopatia e sindrome di Sweet non sono state osservate negli studi su Inaqovi, ma sono elencate sulla base di studi sulla decitabina endovenosa; la sindrome da differenziazione, la malattia polmonare interstiziale e la tiflite (parte della colite neutropenica) derivano dall’uso post-marketing della decitabina endovenosa. Decessi durante il trattamento si sono verificati nel 24% dei pazienti; le reazioni fatali più frequenti sono state polmonite (8%), sepsi (3%) ed emorragia del sistema nervoso centrale con trombocitopenia (3%). Le reazioni gravi più comuni (≥20%) sono state neutropenia febbrile, sepsi e polmonite. La trombocitopenia può causare emorragie che possono essere fatali.

• Citocromo P450: la decitabina e la cedazuridina non sono né substrati né inibitori degli enzimi CYP450, quindi non sono attese interazioni con inibitori o induttori del CYP.
• Altri inibitori della citidina deaminasi: da evitare, perché possono aumentare l’esposizione alla decitabina.
• Medicinali degradati principalmente dalla citidina deaminasi (citarabina, gemcitabina, azacitidina): la cedazuridina può aumentarne l’esposizione sistemica e la tossicità. La somministrazione concomitante deve essere evitata.
• Venetoclax: Inaqovi non deve essere assunto contemporaneamente a venetoclax; i due vengono separati di almeno 2 ore, perché venetoclax viene assunto con il cibo.
• Cibo: un pasto riduce l’esposizione alla decitabina (vedere Farmacocinetica), quindi non si assume cibo nelle 2 ore precedenti e successive a ogni dose.
• Contraccettivi ormonali: l’uso insieme a decitabina e cedazuridina non è stato studiato.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Inaqovi viene assunto per via orale: le compresse vengono deglutite intere con acqua, circa alla stessa ora ogni giorno. Non si assume cibo nelle 2 ore precedenti e nelle 2 ore successive alla dose. Le compresse non devono essere masticate, frantumate né divise, per evitare il contatto cutaneo con i principi attivi o il loro rilascio nell’aria. Inaqovi è un medicinale citotossico e la sua manipolazione e il suo smaltimento seguono il paragrafo 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Una compressa (decitabina 35 mg e cedazuridina 100 mg) una volta al giorno nei giorni da 1 a 5 di ogni ciclo di 28 giorni, ripetuto ogni 28 giorni.
• Il trattamento prosegue per un minimo di 4 cicli fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; una risposta completa o parziale può richiedere più di 4 cicli.
• Inaqovi non deve essere sostituito con decitabina endovenosa all’interno di un ciclo.
• Deve essere considerata una premedicazione antiemetica standard prima di ogni dose.
• Con venetoclax: la dose di Inaqovi e il ciclo di 28 giorni sono gli stessi, e il giorno 1 di ogni ciclo di Inaqovi viene allineato al programma di venetoclax. La posologia di venetoclax e il suo rischio di sindrome da lisi tumorale sono descritti nell’RCP di venetoclax.

Aggiustamenti della dose: monoterapia

• Emocromo: in assenza di malattia attiva, il ciclo successivo viene rimandato se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1,0 × 10⁹/l e le piastrine sono inferiori a 50 × 10⁹/l, e le conte vengono monitorate fino a quando la conta dei neutrofili è di almeno 1,0 × 10⁹/l e quella delle piastrine di almeno 50 × 10⁹/l.
• Recupero entro 2 settimane dall’ultimo ciclo: continuare alla stessa dose.
• Nessun recupero entro 2 settimane: rimandare fino a 2 ulteriori settimane e riprendere a una dose ridotta nei giorni da 1 a 4. Se la mielosoppressione persiste, seguono ulteriori riduzioni, nell’ordine: 1 compressa nei giorni da 1 a 4, poi nei giorni da 1 a 3, poi nei giorni 1, 3 e 5. La dose viene mantenuta o aumentata nei cicli successivi secondo l’indicazione clinica.
• Reazioni non ematologiche: i cicli successivi vengono rimandati e ripresi alla stessa dose o a una dose ridotta una volta risolte, in caso di creatinina sierica di 2 mg/dl o più, bilirubina sierica di almeno 2 volte il limite superiore della norma, ALT o AST di almeno 2 volte il limite superiore della norma, oppure un’infezione attiva o non controllata. Le altre reazioni di grado 3 o superiore vengono gestite secondo le linee guida istituzionali.
• La neutropenia grave persistente e la neutropenia febbrile vengono gestite con terapia di supporto.

Aggiustamenti della dose: con venetoclax

• Le conte ematiche vengono monitorate frequentemente fino alla risoluzione delle citopenie. Le modifiche della dose e le interruzioni dipendono dallo stato di remissione; in assenza di remissione, il programma di Inaqovi non viene rimandato (vedere l’RCP per il criterio relativo ai blasti nel midollo osseo). Nel ciclo 1, la valutazione del midollo osseo può essere effettuata già al giorno 22.
• Se i neutrofili e le piastrine recuperano (almeno 1,0 × 10⁹/l e 50 × 10⁹/l) entro 2 settimane dall’ultimo ciclo, la dose resta invariata. Se non recuperano entro 2 settimane dal raggiungimento della remissione, il ciclo viene rimandato fino a 2 ulteriori settimane e si deve considerare un minor numero di giorni di Inaqovi per ciclo: prima riduzione giorni da 1 a 3, seconda giorni 1, 3 e 5, terza giorni 1 e 3.
• Dal ciclo 3 in poi, si applicano le stesse riduzioni per le reazioni non ematologiche. Le modifiche della dose per le reazioni legate a venetoclax seguono l’RCP di venetoclax.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: non studiata, e la necessità di un aggiustamento della dose non è stata valutata. I pazienti devono essere monitorati attentamente se la funzionalità epatica peggiora.
• Compromissione renale: nessuna modifica della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina di 30 ml/min/1,73 m² o superiore), ma i pazienti con compromissione moderata (da 30 a 59) devono essere monitorati per il possibile aumento delle reazioni. Inaqovi non è stato studiato nella compromissione grave (da 15 a 29) né nella malattia renale allo stadio terminale (inferiore a 15).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Dimenticata da meno di 12 ore: assumerla il prima possibile e riprendere il programma normale.
• Dimenticata da 12 ore o più: attendere e assumere la dose dimenticata il giorno successivo alla solita ora, quindi prolungare il periodo di somministrazione di un giorno per ogni dose dimenticata, in modo da completare 5 dosi giornaliere nel ciclo.
• Se il paziente vomita dopo una dose, non si assume alcuna dose aggiuntiva quel giorno; la dose successiva viene assunta alla solita ora e il periodo di somministrazione non viene prolungato.

Mielosoppressione e neutropenia

Può verificarsi mielosoppressione grave e fatale. Gli emocromi completi vengono eseguiti prima dell’inizio del trattamento, prima di ogni ciclo e secondo l’indicazione clinica. Fattori di crescita e terapia anti-infettiva vengono somministrati a scopo di trattamento o di profilassi, a seconda dei casi, inclusi antibiotici profilattici e/o G-CSF per la neutropenia secondo le linee guida istituzionali. Il ciclo successivo viene rimandato e ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta, come descritto sopra. I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente.

Sindrome da lisi tumorale

Per i pazienti che assumono venetoclax, il rischio di sindrome da lisi tumorale è descritto nei paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8 dell’RCP di venetoclax.

Malattia polmonare interstiziale

Con la decitabina endovenosa è stata segnalata malattia polmonare interstiziale (inclusi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di infezione. I pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari devono essere valutati con attenzione per escluderla, e deve essere avviato un trattamento appropriato se viene confermata.

Compromissione epatica e renale

L’uso nella compromissione epatica non è stato stabilito; è necessaria cautela e i test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima del trattamento, prima di ogni ciclo e secondo l’indicazione clinica. La compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) non è stata studiata; è necessaria cautela e i test di funzionalità renale vengono eseguiti prima del trattamento, prima di ogni ciclo e secondo l’indicazione clinica.

Malattia cardiaca

I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia grave o malattia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici. Dopo la commercializzazione della decitabina endovenosa è stata segnalata cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibile. I pazienti, soprattutto quelli con anamnesi cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da differenziazione

Dopo la commercializzazione della decitabina endovenosa è stata segnalata la sindrome da differenziazione (sindrome da acido retinoico), che può essere fatale. Ai primi segni o sintomi indicativi, devono essere considerati corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico. Il trattamento deve essere sospeso temporaneamente fino alla risoluzione dei sintomi, e si consiglia cautela se viene ripreso.

Nausea e vomito

Possono verificarsi nausea e vomito. Deve essere considerata una terapia antiemetica standard prima di ogni dose.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché la decitabina è genotossica, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare la gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo. L’uso insieme a contraccettivi ormonali non è stato studiato.
• Gravidanza: i dati nell’uomo sono assenti o limitati e gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva. Inaqovi può causare danni al feto e non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace. Un test di gravidanza viene eseguito in tutte le donne in età fertile prima del trattamento. Una paziente trattata durante la gravidanza, o che inizia una gravidanza, viene informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se la decitabina, la cedazuridina o i loro metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Inaqovi è controindicato durante l’allattamento.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Tossicità ovarica e testicolare, inclusa la mutagenicità, è stata osservata in studi a dosi ripetute nel topo.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 306 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Inaqovi. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Effetti sulla guida

Inaqovi ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento i pazienti possono manifestare effetti indesiderati come anemia, pertanto si raccomanda cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Inaqovi non richiede condizioni particolari di conservazione per la temperatura e non è necessaria la refrigerazione. È fornito in 5 compresse rivestite con film in blister di PVC/alluminio. In quanto medicinale citotossico, viene manipolato e smaltito secondo il paragrafo 6.6 dell’RCP.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Inaqovi è soggetto a prescrizione medica limitativa e il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono assunte a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.