Децитабин/Цедазуридин

Inaqovi — комбинация двух действующих веществ в фиксированной дозе. Децитабин — гипометилирующий аналог нуклеозида. Цедазуридин ингибирует цитидиндезаминазу (CDA) — фермент, присутствующий в высоких концентрациях в желудочно-кишечном тракте и печени, который быстро расщепляет нуклеозиды цитидина, такие как децитабин, и тем самым ограничивает их пероральную биодоступность. При совместном приёме цедазуридина и децитабина 5-дневный пероральный курс обеспечивает экспозицию децитабина, эквивалентную внутривенной схеме.

Механизм действия

• Децитабин: предположительно действует после фосфорилирования и непосредственного включения в ДНК, где ингибирует ДНК-метилтрансферазу. Это приводит к гипометилированию ДНК и клеточной дифференцировке и/или апоптозу и может восстанавливать нормальную функцию генов, контролирующих дифференцировку и пролиферацию в неопластических клетках. В быстро делящихся клетках ковалентные аддукты между метилтрансферазой и децитабином, включённым в ДНК, могут усиливать цитотоксичность.
• Цедазуридин: ингибирует CDA, что блокирует расщепление децитабина при первом прохождении через кишечник и печень и повышает его системную экспозицию после перорального приёма.
• Данные в пользу перорального приёма: в рандомизированном открытом перекрёстном исследовании фазы 3 с двумя циклами у 89 взрослых с ОМЛ de novo или вторичным ОМЛ, не подходящих для стандартной индукционной химиотерапии, Inaqovi сравнивали с внутривенным децитабином 20 мг/м²; оба препарата вводили один раз в сутки в дни с 1-го по 5-й 28-дневного цикла.

Фармакокинетика

• Экспозиция: рекомендуемая доза в течение 5 последовательных дней обеспечивает экспозицию децитабина, эквивалентную экспозиции при внутривенном введении децитабина 20 мг/м². Отношение суммарной за 5 дней AUC0–24ч децитабина для Inaqovi и внутривенного децитабина составило 99 % у пациентов с МДС или ХММЛ и 100 % у пациентов с ОМЛ. Равновесное состояние достигается ко второй дозе, когда концентрации в 1,8 раза (децитабин) и в 1,1 раза (цедазуридин) выше, чем в день 1. У пациентов с МДС AUC0–24ч и Cmax в равновесном состоянии составляли около 189 нг·ч/мл и 145 нг/мл для децитабина и 3 290 нг·ч/мл и 349 нг/мл для цедазуридина. Экспозиция децитабина при применении с венетоклаксом была сопоставима с таковой при монотерапии.
• Всасывание: в равновесном состоянии медианное время до достижения пика составляет 1 час для децитабина и 3 часа для цедазуридина. Биодоступность цедазуридина составляет около 20,7 %. Пища существенно не влияет на цедазуридин, но высококалорийная жирная еда снижает AUC0–24ч децитабина на 50 % и Cmax на 70 %, а низкокалорийная маложирная еда — на 40 % и 45 % соответственно. Поэтому Inaqovi принимают натощак, не принимая пищу в течение 2 часов до и после приёма таблетки.
• Распределение: децитабин связывается с белками плазмы примерно на 5 %, кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 417 л. Цедазуридин связывается примерно на 35 %, объём составляет около 296 л.
• Метаболизм: децитабин расщепляется главным образом путём дезаминирования цитидиндезаминазами и путём физико-химической деградации. Основной путь цедазуридина — превращение в его эпимер в результате физико-химического превращения в желудочно-кишечном тракте до всасывания.
• Выведение: после однократной пероральной дозы терминальный период полувыведения составляет около 1,2 часа для децитабина и 6,3 часа для цедазуридина, а кажущийся пероральный клиренс в равновесном состоянии — около 197 л/ч и 25,6 л/ч соответственно. Децитабин выводится главным образом путём метаболизма и деградации, а продукты в основном выводятся почками. Цедазуридин выводится путём почечной элиминации исходного вещества и путём превращения в эпимер, который затем выводится почками; после приёма радиоактивно меченной дозы 100 мг 46 % (17,1 % в неизменённом виде) было обнаружено в моче и 51 % — в кале.
• Линейность: экспозиция растёт пропорционально дозе как для децитабина (от 20 до 40 мг со 100 мг цедазуридина), так и для цедазуридина (от 40 до 100 мг).
• Особые группы пациентов: возраст, пол, масса тела и площадь поверхности тела не оказывают клинически значимого влияния. Фармакокинетика при нарушении функции почек или печени формально не изучалась. Нарушение функции почек повышает экспозицию цедазуридина и, возможно, децитабина. Значительного влияния нарушения функции печени не ожидается, поскольку цедазуридин не метаболизируется в печени, а децитабин расщепляется цитидиндезаминазой, присутствующей в нескольких тканях.

• Острый миелоидный лейкоз, монотерапия: Inaqovi показан в качестве монотерапии взрослым с впервые диагностированным ОМЛ, не подходящим для стандартной индукционной химиотерапии.
• Острый миелоидный лейкоз, с венетоклаксом: Inaqovi в комбинации с венетоклаксом показан взрослым с впервые диагностированным ОМЛ, не подходящим для стандартной индукционной химиотерапии.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

Популяцию безопасности составили 80 пациентов с ОМЛ, получавших Inaqovi в монотерапии (исследование фазы 3), и 189 пациентов, получавших Inaqovi с венетоклаксом (исследование фазы 1/2); профиль также отражает профиль внутривенного децитабина. Наиболее частыми реакциями (≥20 %), включая реакции степени 3 или выше, были тромбоцитопения (исследование монотерапии) и фебрильная нейтропения (исследование комбинации с венетоклаксом).

Очень частые (≥1/10): другие вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, пневмония, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения, гипергликемия, стоматит, тошнота, диарея, рвота, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, повышение билирубина в крови, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): синусит, головная боль, носовое кровотечение, нейтропенический колит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, кардиомиопатия, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Частота неизвестна: синдром дифференцировки, интерстициальное заболевание лёгких.

Синусит, панцитопения, кардиомиопатия и синдром Свита не наблюдались в исследованиях Inaqovi, но указаны по данным исследований внутривенного децитабина; синдром дифференцировки, интерстициальное заболевание лёгких и тифлит (часть нейтропенического колита) получены по данным пострегистрационного применения внутривенного децитабина. Летальные исходы на фоне лечения отмечены у 24 % пациентов; наиболее частыми фатальными реакциями были пневмония (8 %), сепсис (3 %) и кровоизлияние в центральную нервную систему с тромбоцитопенией (3 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями (≥20 %) были фебрильная нейтропения, сепсис и пневмония. Тромбоцитопения может вызывать кровотечение, которое может привести к летальному исходу.

• Цитохром P450: децитабин и цедазуридин не являются ни субстратами, ни ингибиторами ферментов CYP450, поэтому взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP не ожидаются.
• Другие ингибиторы цитидиндезаминазы: их следует избегать, так как они могут повышать экспозицию децитабина.
• Препараты, расщепляемые главным образом цитидиндезаминазой (цитарабин, гемцитабин, азацитидин): цедазуридин может повышать их системную экспозицию и токсичность. Следует избегать одновременного применения.
• Венетоклакс: Inaqovi нельзя принимать одновременно с венетоклаксом; их приём разделяют не менее чем на 2 часа, так как венетоклакс принимают с пищей.
• Пища: приём пищи снижает экспозицию децитабина (см. Фармакокинетика), поэтому пищу не принимают в течение 2 часов до и после каждой дозы.
• Гормональные контрацептивы: применение совместно с децитабином и цедазуридином не изучалось.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Inaqovi принимают внутрь: таблетки проглатывают целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время каждый день. Пищу не принимают ни за 2 часа до, ни в течение 2 часов после приёма дозы. Таблетки нельзя жевать, измельчать или разламывать, чтобы избежать контакта кожи с действующими веществами или их попадания в воздух. Inaqovi является цитотоксическим лекарственным препаратом, поэтому обращение с ним и его утилизация осуществляются в соответствии с разделом 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Одна таблетка (децитабин 35 мг и цедазуридин 100 мг) один раз в сутки в дни с 1-го по 5-й каждого 28-дневного цикла; цикл повторяют каждые 28 дней.
• Лечение продолжают не менее 4 циклов до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности; полный или частичный ответ может потребовать более 4 циклов.
• Внутривенный децитабин не должен заменять Inaqovi в течение цикла.
• Следует рассмотреть стандартную противорвотную премедикацию перед каждой дозой.
• С венетоклаксом: доза Inaqovi и 28-дневный цикл остаются прежними, а день 1 каждого цикла Inaqovi согласуют со схемой приёма венетоклакса. Дозирование венетоклакса и связанный с ним риск синдрома лизиса опухоли описаны в SmPC венетоклакса.

Коррекция дозы: монотерапия

• Показатели крови: при отсутствии активного заболевания следующий цикл откладывают, если абсолютное число нейтрофилов ниже 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л, и контролируют показатели до тех пор, пока число нейтрофилов не станет не менее 1,0 × 10⁹/л, а число тромбоцитов — не менее 50 × 10⁹/л.
• Восстановление в течение 2 недель после последнего цикла: продолжать в той же дозе.
• Отсутствие восстановления в течение 2 недель: отложить ещё максимум на 2 недели и возобновить в сниженной дозе в дни с 1-го по 4-й. Если миелосупрессия сохраняется, дальнейшие снижения проводят в следующем порядке: 1 таблетка в дни с 1-го по 4-й, затем в дни с 1-го по 3-й, затем в дни 1, 3 и 5. В последующих циклах дозу сохраняют или увеличивают по клиническим показаниям.
• Негематологические реакции: последующие циклы откладывают и возобновляют в той же или сниженной дозе после разрешения при уровне креатинина сыворотки 2 мг/дл или выше, уровне билирубина сыворотки не менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы, АЛТ или АСТ не менее чем в 2 раза выше верхней границы нормы либо активной или неконтролируемой инфекции. Другие реакции степени 3 или выше лечат в соответствии с рекомендациями учреждения.
• Стойкую тяжёлую нейтропению и фебрильную нейтропению лечат поддерживающей терапией.

Коррекция дозы: с венетоклаксом

• Показатели крови часто контролируют до разрешения цитопений. Изменения дозы и перерывы зависят от статуса ремиссии; при отсутствии ремиссии схему Inaqovi не откладывают (критерий по бластам в костном мозге см. в SmPC). В цикле 1 оценку костного мозга можно провести уже на 22-й день.
• Если нейтрофилы и тромбоциты восстанавливаются (не менее 1,0 × 10⁹/л и 50 × 10⁹/л) в течение 2 недель после последнего цикла, доза остаётся прежней. Если они не восстанавливаются в течение 2 недель после достижения ремиссии, цикл откладывают ещё максимум на 2 недели и следует рассмотреть уменьшение числа дней приёма Inaqovi в цикле: первое снижение — дни с 1-го по 3-й, второе — дни 1, 3 и 5, третье — дни 1 и 3.
• Начиная с цикла 3, те же снижения применяют при негематологических реакциях. Изменения дозы при реакциях, связанных с венетоклаксом, проводят в соответствии с SmPC венетоклакса.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: не изучалось, необходимость коррекции дозы не оценивалась. При ухудшении функции печени за пациентами следует тщательно наблюдать.
• Нарушение функции почек: изменения начальной дозы при лёгком или умеренном нарушении (клиренс креатинина 30 мл/мин/1,73 м² или выше) не требуется, но за пациентами с умеренным нарушением (от 30 до 59) необходимо наблюдать из-за возможного усиления реакций. Inaqovi не изучался при тяжёлом нарушении (от 15 до 29) или терминальной стадии почечной недостаточности (ниже 15).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропуск менее 12 часов: принять как можно скорее и вернуться к обычной схеме.
• Пропуск 12 часов и более: подождать и принять пропущенную дозу на следующий день в обычное время, затем продлить период приёма на один день за каждую пропущенную дозу, чтобы в цикле были завершены 5 ежедневных доз.
• Если у пациента после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу в этот день не принимают; следующую дозу принимают в обычное время, период приёма не продлевают.

Миелосупрессия и нейтропения

Может развиться фатальная и тяжёлая миелосупрессия. Полный анализ крови проводят до начала лечения, перед каждым циклом и по клиническим показаниям. Факторы роста и противоинфекционную терапию назначают для лечения или профилактики по мере необходимости, включая профилактические антибиотики и/или Г-КСФ при нейтропении в соответствии с рекомендациями учреждения. Следующий цикл откладывают и возобновляют в той же или сниженной дозе, как описано выше. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов инфекции и незамедлительно лечат её.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, принимающих венетоклакс, риск синдрома лизиса опухоли описан в разделах 4.2, 4.4 и 4.8 SmPC венетоклакса.

Интерстициальное заболевание лёгких

При применении внутривенного децитабина сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких (включая лёгочные инфильтраты, организующуюся пневмонию и лёгочный фиброз) без признаков инфекции. Пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением симптомов со стороны лёгких необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить его, и при подтверждении начать соответствующее лечение.

Нарушение функции печени и почек

Применение при нарушении функции печени не установлено; необходима осторожность, а печёночные пробы проводят до начала лечения, перед каждым циклом и по клиническим показаниям. Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) не изучалось; необходима осторожность, а почечные пробы проводят до начала лечения, перед каждым циклом и по клиническим показаниям.

Заболевания сердца

Пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или клинически нестабильным заболеванием сердца были исключены из клинических исследований. После выхода на рынок внутривенного децитабина сообщалось о кардиомиопатии с сердечной декомпенсацией, в некоторых случаях обратимой. За пациентами, особенно с заболеваниями сердца в анамнезе, необходимо наблюдать для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Синдром дифференцировки

После выхода на рынок внутривенного децитабина сообщалось о синдроме дифференцировки (синдроме ретиноевой кислоты), который может привести к летальному исходу. При первых признаках или симптомах, позволяющих его заподозрить, необходимо рассмотреть применение высоких доз кортикостероидов внутривенно и гемодинамический мониторинг. Лечение необходимо временно прекратить до разрешения симптомов; при его возобновлении рекомендуется соблюдать осторожность.

Тошнота и рвота

Могут возникать тошнота и рвота. Следует рассмотреть стандартную противорвотную терапию перед каждой дозой.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку децитабин обладает генотоксичностью, женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции и избегать беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы. Мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него. Применение совместно с гормональными контрацептивами не изучалось.
• Беременность: данные у человека отсутствуют или ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Inaqovi может причинить вред плоду и не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим эффективные методы контрацепции. Всем женщинам с сохранённым детородным потенциалом перед лечением проводят тест на беременность. Пациентку, получающую лечение во время беременности или забеременевшую, информируют о потенциальной опасности для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли децитабин, цедазуридин или их метаболиты в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Inaqovi противопоказан в период грудного вскармливания.
• Фертильность: данных у человека нет. В исследованиях многократного введения у мышей наблюдалась токсичность для яичников и яичек, включая мутагенность.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 306 мг лактозы (в виде лактозы моногидрата). Пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — принимать Inaqovi не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по сути «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Inaqovi умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения у пациентов могут возникать нежелательные реакции, такие как анемия, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Для Inaqovi не требуются особые температурные условия хранения, охлаждение не требуется. Препарат поставляется в виде 5 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистерах из ПВХ/алюминия. Как цитотоксический лекарственный препарат, он подлежит обращению и утилизации в соответствии с разделом 6.6 SmPC.

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Inaqovi подпадает под ограниченное врачебное назначение, и лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.