Decitabin/Cedazuridin

Inaqovi ist eine Fixkombination aus zwei Wirkstoffen. Decitabin ist ein hypomethylierendes Nukleosidanalogon. Cedazuridin hemmt die Cytidin-Desaminase (CDA), ein Enzym, das in hoher Konzentration im Magen-Darm-Trakt und in der Leber vorkommt, Cytidin-Nukleoside wie Decitabin rasch abbaut und dadurch deren orale Bioverfügbarkeit begrenzt. Wenn Cedazuridin zusammen mit Decitabin gegeben wird, erreicht eine 5-tägige orale Behandlung eine Decitabin-Exposition, die dem intravenösen Behandlungsschema entspricht.

Wirkmechanismus

• Decitabin: Es wird angenommen, dass es nach Phosphorylierung und direktem Einbau in die DNA wirkt, wo es die DNA-Methyltransferase hemmt. Dies führt zu einer DNA-Hypomethylierung sowie zu zellulärer Differenzierung und/oder Apoptose und kann in neoplastischen Zellen die normale Funktion von Genen wiederherstellen, die Differenzierung und Proliferation steuern. In sich schnell teilenden Zellen können kovalente Addukte zwischen der Methyltransferase und in die DNA eingebautem Decitabin zur Zytotoxizität beitragen.
• Cedazuridin: Es hemmt die CDA, wodurch der First-Pass-Abbau von Decitabin im Darm und in der Leber blockiert und die systemische Exposition nach oraler Gabe erhöht wird.
• Belege für die orale Gabe: In einer randomisierten, offenen Phase-3-Crossover-Studie über zwei Zyklen mit 89 Erwachsenen mit de-novo- oder sekundärer AML, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kamen, wurde Inaqovi mit intravenösem Decitabin 20 mg/m² verglichen, jeweils einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 eines 28-Tage-Zyklus gegeben.

Pharmakokinetik

• Exposition: Die empfohlene Dosis über 5 aufeinanderfolgende Tage ergibt eine Decitabin-Exposition, die der von intravenösem Decitabin 20 mg/m² entspricht. Das Verhältnis der gesamten 5-Tage-AUC0–24h von Decitabin zwischen Inaqovi und intravenösem Decitabin betrug 99 % bei Patienten mit MDS oder CMML und 100 % bei Patienten mit AML. Der Steady State wird mit der zweiten Dosis erreicht; dann betragen die Konzentrationen etwa das 1,8-Fache (Decitabin) bzw. das 1,1-Fache (Cedazuridin) der Werte von Tag 1. Bei Patienten mit MDS lagen die AUC0–24h und die Cmax im Steady State bei etwa 189 ng·h/ml und 145 ng/ml für Decitabin sowie bei 3.290 ng·h/ml und 349 ng/ml für Cedazuridin. Die Decitabin-Exposition mit Venetoclax war mit der unter Monotherapie vergleichbar.
• Resorption: Im Steady State beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 1 Stunde für Decitabin und 3 Stunden für Cedazuridin. Die Bioverfügbarkeit von Cedazuridin beträgt etwa 20,7 %. Nahrung beeinflusst Cedazuridin nicht wesentlich, aber eine kalorienreiche, fettreiche Mahlzeit senkt die AUC0–24h von Decitabin um 50 % und die Cmax um 70 %, und eine kalorienarme, fettarme Mahlzeit senkt sie um 40 % bzw. 45 %. Inaqovi wird daher nüchtern eingenommen, ohne Nahrung in den 2 Stunden vor und nach der Tablette.
• Verteilung: Decitabin ist zu etwa 5 % an Plasmaproteine gebunden, das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 417 l. Cedazuridin ist zu etwa 35 % gebunden, das Volumen beträgt etwa 296 l.
• Metabolismus: Decitabin wird hauptsächlich durch Desaminierung über Cytidin-Desaminasen und durch physikochemischen Abbau abgebaut. Der Hauptweg von Cedazuridin ist die Umwandlung in sein Epimer durch physikochemische Umwandlung im Magen-Darm-Trakt vor der Resorption.
• Elimination: Nach einer oralen Einzeldosis beträgt die terminale Halbwertszeit etwa 1,2 Stunden für Decitabin und 6,3 Stunden für Cedazuridin; die scheinbare orale Clearance im Steady State beträgt etwa 197 l/h bzw. 25,6 l/h. Decitabin wird hauptsächlich durch Metabolismus und Abbau eliminiert, und die Produkte werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Cedazuridin wird durch renale Elimination der Muttersubstanz und durch Umwandlung in sein Epimer, das anschließend über die Nieren ausgeschieden wird, eliminiert; nach einer radioaktiv markierten Dosis von 100 mg wurden 46 % (17,1 % unverändert) im Urin und 51 % in den Fäzes wiedergefunden.
• Linearität: Die Exposition steigt dosisproportional an, sowohl für Decitabin (20 bis 40 mg mit 100 mg Cedazuridin) als auch für Cedazuridin (40 bis 100 mg).
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Körperoberfläche haben keinen klinisch relevanten Einfluss. Die Pharmakokinetik wurde bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht formal untersucht. Eine Nierenfunktionsstörung erhöht die Cedazuridin-Exposition und möglicherweise die Decitabin-Exposition. Große Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung werden nicht erwartet, da Cedazuridin nicht in der Leber metabolisiert wird und Decitabin durch Cytidin-Desaminase abgebaut wird, die in mehreren Geweben vorhanden ist.

• Akute myeloische Leukämie, Monotherapie: Inaqovi ist als Monotherapie angezeigt bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind.
• Akute myeloische Leukämie, mit Venetoclax: Inaqovi in Kombination mit Venetoclax ist angezeigt bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.

Die Sicherheitspopulation umfasste 80 Patienten mit AML, die Inaqovi allein erhielten (Phase-3-Studie), und 189 Patienten, die Inaqovi mit Venetoclax erhielten (Phase-1/2-Studie); das Profil spiegelt auch das von intravenösem Decitabin wider. Die häufigsten Reaktionen (≥20 %), einschließlich Grad 3 oder höher, waren Thrombozytopenie (Monotherapie-Studie) und febrile Neutropenie (Studie zur Kombination mit Venetoclax).

Sehr häufig (≥1/10): andere virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektion, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Hyperglykämie, Stomatitis, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Bilirubin im Blut, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sinusitis, Kopfschmerzen, Epistaxis, neutropenische Kolitis.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, Kardiomyopathie, akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom).

Nicht bekannt: Differenzierungssyndrom, interstitielle Lungenerkrankung.

Sinusitis, Panzytopenie, Kardiomyopathie und das Sweet-Syndrom wurden in den Inaqovi-Studien nicht beobachtet, sind aber aus Studien mit intravenösem Decitabin aufgeführt; das Differenzierungssyndrom, die interstitielle Lungenerkrankung und die Typhlitis (Teil der neutropenischen Kolitis) stammen aus der Anwendung von intravenösem Decitabin nach der Markteinführung. Todesfälle unter der Behandlung traten bei 24 % der Patienten auf; die häufigsten tödlichen Reaktionen waren Pneumonie (8 %), Sepsis (3 %) und Blutungen im zentralen Nervensystem mit Thrombozytopenie (3 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen (≥20 %) waren febrile Neutropenie, Sepsis und Pneumonie. Eine Thrombozytopenie kann Blutungen verursachen, die tödlich sein können.

• Cytochrom P450: Decitabin und Cedazuridin sind weder Substrate noch Inhibitoren der CYP450-Enzyme, daher werden keine Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren oder -Induktoren erwartet.
• Andere Cytidin-Desaminase-Hemmer: Sie sind zu vermeiden, da sie die Decitabin-Exposition erhöhen können.
• Arzneimittel, die hauptsächlich durch Cytidin-Desaminase abgebaut werden (Cytarabin, Gemcitabin, Azacitidin): Cedazuridin kann deren systemische Exposition und Toxizität erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• Venetoclax: Inaqovi darf nicht gleichzeitig mit Venetoclax eingenommen werden; die beiden werden um mindestens 2 Stunden getrennt, weil Venetoclax mit der Nahrung eingenommen wird.
• Nahrung: Eine Mahlzeit senkt die Decitabin-Exposition (siehe Pharmakokinetik), daher wird in den 2 Stunden vor und nach jeder Dosis keine Nahrung eingenommen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Anwendung zusammen mit Decitabin und Cedazuridin wurde nicht untersucht.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Inaqovi wird oral eingenommen: Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser etwa zur gleichen Tageszeit geschluckt. Es wird keine Nahrung gegessen, weder 2 Stunden vor noch 2 Stunden nach der Dosis. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, um Hautkontakt mit den Wirkstoffen oder deren Freisetzung in die Luft zu vermeiden. Inaqovi ist ein zytotoxisches Arzneimittel; Handhabung und Entsorgung erfolgen gemäß Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Empfohlene Dosis

• Eine Tablette (Decitabin 35 mg und Cedazuridin 100 mg) einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 jedes 28-Tage-Zyklus, Wiederholung alle 28 Tage.
• Die Behandlung wird für mindestens 4 Zyklen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt; ein vollständiges oder partielles Ansprechen kann länger als 4 Zyklen dauern.
• Inaqovi darf innerhalb eines Zyklus nicht durch intravenöses Decitabin ersetzt werden.
• Eine antiemetische Standard-Prämedikation vor jeder Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• Mit Venetoclax: Die Inaqovi-Dosis und der 28-Tage-Zyklus sind gleich, und Tag 1 jedes Inaqovi-Zyklus wird auf den Venetoclax-Plan abgestimmt. Die Dosierung von Venetoclax und das damit verbundene Risiko eines Tumorlysesyndroms sind in der Fachinformation von Venetoclax beschrieben.

Dosisanpassungen: Monotherapie

• Blutbild: Bei Fehlen einer aktiven Erkrankung wird der nächste Zyklus verschoben, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l liegt; die Blutwerte werden überwacht, bis die Neutrophilenzahl mindestens 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l beträgt.
• Erholung innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Zyklus: Fortsetzung mit derselben Dosis.
• Keine Erholung innerhalb von 2 Wochen: Verschiebung um bis zu 2 weitere Wochen und Wiederbeginn mit einer reduzierten Dosis an den Tagen 1 bis 4. Bei anhaltender Myelosuppression folgen weitere Reduktionen in dieser Reihenfolge: 1 Tablette an den Tagen 1 bis 4, dann an den Tagen 1 bis 3, dann an den Tagen 1, 3 und 5. Die Dosis wird in späteren Zyklen je nach klinischer Indikation beibehalten oder erhöht.
• Nicht-hämatologische Reaktionen: Spätere Zyklen werden verschoben und nach Abklingen mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortgesetzt bei einem Serumkreatinin von 2 mg/dl oder mehr, einem Serumbilirubin von mindestens dem 2-Fachen der oberen Normgrenze, ALT oder AST von mindestens dem 2-Fachen der oberen Normgrenze oder einer aktiven oder unkontrollierten Infektion. Andere Reaktionen vom Grad 3 oder höher werden gemäß den institutionellen Leitlinien behandelt.
• Anhaltende schwere Neutropenie und febrile Neutropenie werden mit unterstützender Therapie behandelt.

Dosisanpassungen: mit Venetoclax

• Das Blutbild wird häufig kontrolliert, bis sich die Zytopenien zurückgebildet haben. Dosisänderungen und Unterbrechungen richten sich nach dem Remissionsstatus; bei fehlender Remission wird der Inaqovi-Plan nicht verschoben (zum Blastenkriterium im Knochenmark siehe die Fachinformation). In Zyklus 1 kann die Knochenmarkuntersuchung bereits an Tag 22 erfolgen.
• Erholen sich Neutrophile und Thrombozyten (mindestens 1,0 × 10⁹/l bzw. 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Zyklus, bleibt die Dosis gleich. Erholen sie sich nicht innerhalb von 2 Wochen nach Erreichen der Remission, wird der Zyklus um bis zu 2 weitere Wochen verschoben, und es sollten weniger Inaqovi-Tage pro Zyklus in Betracht gezogen werden: erste Reduktion Tage 1 bis 3, zweite Tage 1, 3 und 5, dritte Tage 1 und 3.
• Ab Zyklus 3 gelten dieselben Reduktionen für nicht-hämatologische Reaktionen. Dosisänderungen bei Reaktionen, die mit Venetoclax zusammenhängen, richten sich nach der Fachinformation von Venetoclax.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht, und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung wurde nicht bewertet. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, wenn sich die Leberfunktion verschlechtert.
• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 ml/min/1,73 m² oder mehr), aber Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (30 bis 59) müssen wegen möglicherweise verstärkter Reaktionen überwacht werden. Inaqovi wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (15 bis 29) oder bei terminaler Niereninsuffizienz (unter 15) nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt: so bald wie möglich einnehmen und den normalen Plan wieder aufnehmen.
• Dosis um 12 Stunden oder mehr versäumt: abwarten und die versäumte Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit einnehmen, dann den Einnahmezeitraum für jede versäumte Dosis um einen Tag verlängern, damit im Zyklus 5 tägliche Dosen abgeschlossen werden.
• Erbricht der Patient nach einer Dosis, wird an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen; die nächste Dosis wird zur üblichen Zeit eingenommen, und der Einnahmezeitraum wird nicht verlängert.

Myelosuppression und Neutropenie

Es können tödliche und schwerwiegende Myelosuppressionen auftreten. Ein vollständiges Blutbild wird vor Behandlungsbeginn, vor jedem Zyklus und nach klinischer Indikation erstellt. Wachstumsfaktoren und antiinfektive Therapie werden je nach Bedarf zur Behandlung oder Prophylaxe gegeben, einschließlich prophylaktischer Antibiotika und/oder G-CSF bei Neutropenie gemäß den institutionellen Leitlinien. Der nächste Zyklus wird verschoben und mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen, wie oben beschrieben. Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und umgehend behandelt.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten, die Venetoclax einnehmen, ist das Risiko eines Tumorlysesyndroms in den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation von Venetoclax beschrieben.

Interstitielle Lungenerkrankung

Über interstitielle Lungenerkrankungen (einschließlich pulmonaler Infiltrate, organisierender Pneumonie und Lungenfibrose) ohne Anzeichen einer Infektion wurde bei intravenösem Decitabin berichtet. Patienten mit akutem Beginn oder unerklärter Verschlechterung von Lungensymptomen müssen sorgfältig untersucht werden, um diese auszuschließen, und bei Bestätigung muss eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei Leberfunktionsstörung ist nicht erwiesen; Vorsicht ist geboten, und Leberfunktionstests werden vor der Behandlung, vor jedem Zyklus und nach klinischer Indikation durchgeführt. Eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde nicht untersucht; Vorsicht ist geboten, und Nierenfunktionstests werden vor der Behandlung, vor jedem Zyklus und nach klinischer Indikation durchgeführt.

Herzerkrankung

Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder klinisch instabiler Herzerkrankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Nach der Markteinführung von intravenösem Decitabin wurde über Kardiomyopathie mit kardialer Dekompensation berichtet, in einigen Fällen reversibel. Patienten, insbesondere solche mit kardialer Vorgeschichte, müssen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.

Differenzierungssyndrom

Nach der Markteinführung von intravenösem Decitabin wurde über ein Differenzierungssyndrom (Retinsäure-Syndrom) berichtet, das tödlich verlaufen kann. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die darauf hindeuten, müssen hochdosierte intravenöse Kortikosteroide und eine hämodynamische Überwachung in Betracht gezogen werden. Die Behandlung muss vorübergehend abgebrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind, und bei Wiederaufnahme ist Vorsicht geboten.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen können auftreten. Eine antiemetische Standardtherapie vor jeder Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Da Decitabin genotoxisch ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Männer sollten während der Behandlung und bis 3 Monate danach eine wirksame Verhütung anwenden und kein Kind zeugen. Die Anwendung zusammen mit hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.
• Schwangerschaft: Daten beim Menschen liegen nicht oder nur begrenzt vor, und Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität. Inaqovi kann den Fötus schädigen und wird während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Eine Patientin, die während der Schwangerschaft behandelt wird oder schwanger wird, wird über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Decitabin, Cedazuridin oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Inaqovi ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• Fertilität: Daten beim Menschen liegen nicht vor. In Studien mit wiederholter Gabe an Mäusen wurde eine Toxizität an Eierstöcken und Hoden, einschließlich Mutagenität, beobachtet.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 306 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Inaqovi nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Inaqovi hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten können während der Behandlung Nebenwirkungen wie Anämie auftreten; daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung aufbewahren. Inaqovi erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur, und eine Kühlung ist nicht erforderlich. Es wird als 5 Filmtabletten in PVC/Aluminium-Blisterpackungen geliefert. Als zytotoxisches Arzneimittel wird es gemäß Abschnitt 6.6 der Fachinformation gehandhabt und entsorgt.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Inaqovi unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung, und die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie dem Patienten oder der behandelnden Klinik auf Verschreibung geliefert.