Decitabine/Cedazuridine

Inaqovi is een combinatie met vaste dosis van twee werkzame stoffen. Decitabine is een hypomethylerend nucleosideanaloog. Cedazuridine remt cytidinedeaminase (CDA), een enzym dat in hoge concentraties aanwezig is in het maag-darmkanaal en de lever en dat cytidinenucleosiden zoals decitabine snel afbreekt en zo hun orale biologische beschikbaarheid beperkt. Wanneer cedazuridine samen met decitabine wordt gegeven, bereikt een orale kuur van 5 dagen een blootstelling aan decitabine die gelijkwaardig is aan het intraveneuze schema.

Werkingsmechanisme

• Decitabine: er wordt aangenomen dat het werkt na fosforylering en directe inbouw in het DNA, waar het DNA-methyltransferase remt. Dit leidt tot DNA-hypomethylering en tot celdifferentiatie en/of apoptose, en kan de normale functie herstellen van genen die differentiatie en proliferatie in neoplastische cellen sturen. In snel delende cellen kunnen covalente adducten tussen het methyltransferase en in het DNA ingebouwd decitabine bijdragen aan de cytotoxiciteit.
• Cedazuridine: remt CDA, waardoor de eerstepassageafbraak van decitabine in de darm en de lever wordt geblokkeerd en de systemische blootstelling na orale toediening toeneemt.
• Onderbouwing van orale toediening: een gerandomiseerde, open-label cross-over fase 3-studie met twee cycli bij 89 volwassenen met de novo of secundaire AML die niet in aanmerking kwamen voor standaard inductiechemotherapie vergeleek Inaqovi met intraveneus decitabine 20 mg/m², elk eenmaal daags gegeven op dag 1 tot en met 5 van een cyclus van 28 dagen.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: de aanbevolen dosis gedurende 5 opeenvolgende dagen geeft een blootstelling aan decitabine die gelijkwaardig is aan die van intraveneus decitabine 20 mg/m². De ratio van de totale AUC0–24h van decitabine over 5 dagen tussen Inaqovi en intraveneus decitabine was 99% bij patiënten met MDS of CMML en 100% bij patiënten met AML. Steady state wordt bereikt met de tweede dosis, waarbij de concentraties ongeveer 1,8 keer (decitabine) en 1,1 keer (cedazuridine) die van dag 1 zijn. Bij patiënten met MDS waren de AUC0–24h en de Cmax bij steady state ongeveer 189 ng·h/ml en 145 ng/ml voor decitabine en 3.290 ng·h/ml en 349 ng/ml voor cedazuridine. De blootstelling aan decitabine met venetoclax was vergelijkbaar met die bij monotherapie.
• Absorptie: bij steady state is de mediane tijd tot de piekconcentratie 1 uur voor decitabine en 3 uur voor cedazuridine. De biologische beschikbaarheid van cedazuridine bedraagt ongeveer 20,7%. Voedsel heeft geen significant effect op cedazuridine, maar een calorierijke, vetrijke maaltijd verlaagt de AUC0–24h van decitabine met 50% en de Cmax met 70%, en een calorie- en vetarme maaltijd verlaagt ze met 40% respectievelijk 45%. Inaqovi wordt daarom nuchter ingenomen, zonder voedsel gedurende 2 uur voor en na de tablet.
• Distributie: decitabine is voor ongeveer 5% gebonden aan plasma-eiwitten, met een schijnbaar distributievolume bij steady state van ongeveer 417 l. Cedazuridine is voor ongeveer 35% gebonden, met een volume van ongeveer 296 l.
• Metabolisme: decitabine wordt voornamelijk afgebroken door deaminering via cytidinedeaminasen en door fysisch-chemische afbraak. De belangrijkste route voor cedazuridine is omzetting in het epimeer, door fysisch-chemische omzetting in het maag-darmkanaal vóór absorptie.
• Eliminatie: na een enkelvoudige orale dosis is de terminale halfwaardetijd ongeveer 1,2 uur voor decitabine en 6,3 uur voor cedazuridine, en de schijnbare orale klaring bij steady state is ongeveer 197 l/h respectievelijk 25,6 l/h. Decitabine wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme en afbraak, en de producten worden grotendeels via de nieren uitgescheiden. Cedazuridine wordt geklaard door renale eliminatie van het onveranderde geneesmiddel en door omzetting in het epimeer, dat vervolgens via de nieren wordt uitgescheiden; na een radioactief gemerkte dosis van 100 mg werd 46% (17,1% onveranderd) teruggevonden in de urine en 51% in de feces.
• Lineariteit: de blootstelling neemt evenredig met de dosis toe voor decitabine (20 tot 40 mg met 100 mg cedazuridine) en voor cedazuridine (40 tot 100 mg).
• Speciale populaties: leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak hebben geen klinisch relevant effect. De farmacokinetiek is niet formeel onderzocht bij nier- of leverfunctiestoornis. Nierfunctiestoornis verhoogt de blootstelling aan cedazuridine en mogelijk aan decitabine. Grote effecten van leverfunctiestoornis worden niet verwacht, omdat cedazuridine niet door de lever wordt gemetaboliseerd en decitabine wordt afgebroken door cytidinedeaminase dat in verschillende weefsels aanwezig is.

• Acute myeloïde leukemie, monotherapie: Inaqovi is geïndiceerd als monotherapie voor volwassenen met nieuw gediagnosticeerde AML die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.
• Acute myeloïde leukemie, met venetoclax: Inaqovi in combinatie met venetoclax is geïndiceerd voor volwassenen met nieuw gediagnosticeerde AML die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

De veiligheidspopulatie bestond uit 80 patiënten met AML die Inaqovi alleen kregen (fase 3-studie) en 189 patiënten die Inaqovi met venetoclax kregen (fase 1/2-studie); het profiel weerspiegelt ook dat van intraveneus decitabine. De meest voorkomende reacties (≥20%), inclusief graad 3 of hoger, waren trombocytopenie (monotherapiestudie) en febriele neutropenie (studie naar de combinatie met venetoclax).

Zeer vaak (≥1/10): andere virale, bacteriële en schimmelinfecties, pneumonie, sepsis, urineweginfectie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, febriele neutropenie, hyperglykemie, stomatitis, misselijkheid, diarree, braken, verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogd bilirubine in het bloed, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sinusitis, hoofdpijn, epistaxis, neutropene colitis.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, cardiomyopathie, acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet).

Niet bekend: differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte.

Sinusitis, pancytopenie, cardiomyopathie en het syndroom van Sweet zijn niet gezien in de Inaqovi-studies maar worden vermeld op basis van studies met intraveneus decitabine; differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte en typhlitis (onderdeel van neutropene colitis) komen voort uit gebruik van intraveneus decitabine na het in de handel brengen. Overlijden tijdens de behandeling trad op bij 24% van de patiënten; de meest voorkomende fatale reacties waren pneumonie (8%), sepsis (3%) en bloeding in het centrale zenuwstelsel met trombocytopenie (3%). De meest voorkomende ernstige reacties (≥20%) waren febriele neutropenie, sepsis en pneumonie. Trombocytopenie kan bloedingen veroorzaken die fataal kunnen zijn.

• Cytochroom P450: decitabine en cedazuridine zijn noch substraten noch remmers van CYP450-enzymen, dus interacties met CYP-remmers of -inductoren worden niet verwacht.
• Andere cytidinedeaminaseremmers: deze moeten worden vermeden, omdat ze de blootstelling aan decitabine kunnen verhogen.
• Geneesmiddelen die voornamelijk door cytidinedeaminase worden afgebroken (cytarabine, gemcitabine, azacitidine): cedazuridine kan hun systemische blootstelling en toxiciteit verhogen. Gelijktijdige toediening moet worden vermeden.
• Venetoclax: Inaqovi mag niet tegelijk met venetoclax worden ingenomen; de twee worden minstens 2 uur uit elkaar gehouden, omdat venetoclax met voedsel wordt ingenomen.
• Voedsel: een maaltijd verlaagt de blootstelling aan decitabine (zie Farmacokinetiek), dus gedurende 2 uur voor en na elke dosis wordt geen voedsel ingenomen.
• Hormonale anticonceptiva: gebruik samen met decitabine en cedazuridine is niet onderzocht.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. Inaqovi wordt via de mond ingenomen: de tabletten worden heel doorgeslikt met water, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip. Gedurende 2 uur voor en 2 uur na de dosis wordt geen voedsel gegeten. De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gebroken, om huidcontact met de werkzame stoffen of vrijkomen ervan in de lucht te voorkomen. Inaqovi is een cytotoxisch geneesmiddel, en voor hantering en verwijdering gelden de aanwijzingen in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Eén tablet (decitabine 35 mg en cedazuridine 100 mg) eenmaal daags op dag 1 tot en met 5 van elke cyclus van 28 dagen, herhaald om de 28 dagen.
• De behandeling wordt voortgezet gedurende minimaal 4 cycli tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit; een volledige of gedeeltelijke respons kan meer dan 4 cycli vergen.
• Inaqovi mag binnen een cyclus niet worden vervangen door intraveneus decitabine.
• Standaard anti-emetische premedicatie vóór elke dosis dient te worden overwogen.
• Met venetoclax: de dosis Inaqovi en de cyclus van 28 dagen zijn hetzelfde, en dag 1 van elke Inaqovi-cyclus wordt afgestemd op het venetoclax-schema. De dosering van venetoclax en het bijbehorende risico op tumorlysissyndroom staan beschreven in de SmPC van venetoclax.

Dosisaanpassingen: monotherapie

• Bloedbeeld: bij afwezigheid van actieve ziekte wordt de volgende cyclus uitgesteld als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 1,0 × 10⁹/l en de bloedplaatjes lager zijn dan 50 × 10⁹/l, en worden de aantallen gecontroleerd totdat het aantal neutrofielen minstens 1,0 × 10⁹/l is en het aantal bloedplaatjes minstens 50 × 10⁹/l.
• Herstel binnen 2 weken na de laatste cyclus: doorgaan met dezelfde dosis.
• Geen herstel binnen 2 weken: maximaal 2 weken extra uitstellen en opnieuw beginnen met een verlaagde dosis op dag 1 tot en met 4. Als de myelosuppressie aanhoudt, volgen verdere verlagingen in deze volgorde: 1 tablet op dag 1 tot en met 4, daarna dag 1 tot en met 3, daarna dag 1, 3 en 5. De dosis wordt in latere cycli gehandhaafd of verhoogd naargelang klinisch aangewezen.
• Niet-hematologische reacties: latere cycli worden uitgesteld en, zodra de reactie is verdwenen, hervat met dezelfde of een verlaagde dosis, bij serumcreatinine van 2 mg/dl of hoger, serumbilirubine van minstens 2 keer de bovengrens van normaal, ALAT of ASAT van minstens 2 keer de bovengrens van normaal, of een actieve of niet onder controle zijnde infectie. Andere reacties van graad 3 of hoger worden behandeld volgens de richtlijnen van de instelling.
• Aanhoudende ernstige neutropenie en febriele neutropenie worden behandeld met ondersteunende behandeling.

Dosisaanpassingen: met venetoclax

• Het bloedbeeld wordt regelmatig gecontroleerd totdat de cytopenieën zijn verdwenen. Dosiswijzigingen en onderbrekingen hangen af van de remissiestatus; bij afwezigheid van remissie wordt het Inaqovi-schema niet uitgesteld (zie de SmPC voor het criterium voor blasten in het beenmerg). In cyclus 1 kan de beenmergbeoordeling al op dag 22 worden uitgevoerd.
• Als neutrofielen en bloedplaatjes herstellen (minstens 1,0 × 10⁹/l en 50 × 10⁹/l) binnen 2 weken na de laatste cyclus, blijft de dosis hetzelfde. Als ze niet herstellen binnen 2 weken na het bereiken van remissie, wordt de cyclus maximaal 2 weken extra uitgesteld en dient te worden overwogen minder Inaqovi-dagen per cyclus te geven: eerste verlaging dag 1 tot en met 3, tweede dag 1, 3 en 5, derde dag 1 en 3.
• Vanaf cyclus 3 gelden dezelfde verlagingen voor niet-hematologische reacties. Dosiswijzigingen bij reacties die verband houden met venetoclax volgen de SmPC van venetoclax.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht, en de noodzaak van dosisaanpassing is niet beoordeeld. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd als de leverfunctie verslechtert.
• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de startdosis bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring van 30 ml/min/1,73 m² of hoger), maar patiënten met matige stoornis (30 tot 59) moeten worden gecontroleerd vanwege mogelijk meer reacties. Inaqovi is niet onderzocht bij ernstige stoornis (15 tot 29) of terminale nierziekte (lager dan 15).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Minder dan 12 uur gemist: zo snel mogelijk innemen en het normale schema hervatten.
• 12 uur of langer gemist: wachten en de gemiste dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip innemen, en vervolgens de doseringsperiode met één dag verlengen voor elke gemiste dosis, zodat 5 dagelijkse doses in de cyclus worden voltooid.
• Als de patiënt na een dosis braakt, wordt die dag geen extra dosis ingenomen; de volgende dosis wordt op het gebruikelijke tijdstip ingenomen en de doseringsperiode wordt niet verlengd.

Myelosuppressie en neutropenie

Fatale en ernstige myelosuppressie kan optreden. Volledige bloedbeelden worden afgenomen voordat de behandeling begint, vóór elke cyclus en wanneer klinisch aangewezen. Groeifactoren en antiinfectieve therapie worden gegeven voor behandeling of profylaxe, naargelang van toepassing, waaronder profylactische antibiotica en/of G-CSF bij neutropenie volgens de richtlijnen van de instelling. De volgende cyclus wordt uitgesteld en hervat met dezelfde of een verlaagde dosis, zoals hierboven beschreven. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en onmiddellijk behandeld.

Tumorlysissyndroom

Voor patiënten die venetoclax gebruiken, wordt het risico op tumorlysissyndroom beschreven in de rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8 van de SmPC van venetoclax.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte (waaronder pulmonale infiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van infectie is gemeld bij intraveneus decitabine. Patiënten met een acuut begin of onverklaarde verslechtering van longsymptomen moeten zorgvuldig worden beoordeeld om dit uit te sluiten, en bij bevestiging moet een passende behandeling worden gestart.

Lever- en nierfunctiestoornis

Het gebruik bij leverfunctiestoornis is niet vastgesteld; voorzichtigheid is geboden, en leverfunctietests worden gedaan vóór de behandeling, vóór elke cyclus en wanneer klinisch aangewezen. Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) is niet onderzocht; voorzichtigheid is geboden, en nierfunctietests worden gedaan vóór de behandeling, vóór elke cyclus en wanneer klinisch aangewezen.

Hartziekte

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen of klinisch instabiele hartziekte werden uitgesloten van de klinische studies. Cardiomyopathie met cardiale decompensatie, in sommige gevallen reversibel, is gemeld na het in de handel brengen van intraveneus decitabine. Patiënten, vooral die met een cardiale voorgeschiedenis, moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hartfalen.

Differentiatiesyndroom

Differentiatiesyndroom (retinoïnezuursyndroom) is gemeld na het in de handel brengen van intraveneus decitabine en kan fataal zijn. Bij de eerste tekenen of symptomen die daarop wijzen, moeten intraveneuze corticosteroïden in hoge dosis en hemodynamische monitoring worden overwogen. De behandeling moet tijdelijk worden gestaakt totdat de symptomen verdwenen zijn, en voorzichtigheid is geboden als de behandeling wordt hervat.

Misselijkheid en braken

Misselijkheid en braken kunnen optreden. Standaard anti-emetische therapie vóór elke dosis dient te worden overwogen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat decitabine genotoxisch is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken en een zwangerschap vermijden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en geen kind verwekken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. Gebruik samen met hormonale anticonceptiva is niet onderzocht.
• Zwangerschap: gegevens bij de mens ontbreken of zijn beperkt, en dierstudies tonen reproductietoxiciteit. Inaqovi kan de foetus schaden en wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt vóór de behandeling een zwangerschapstest gedaan. Een patiënte die tijdens de zwangerschap wordt behandeld, of zwanger wordt, wordt op de hoogte gesteld van het mogelijke gevaar voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of decitabine, cedazuridine of hun metabolieten in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Inaqovi is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Toxiciteit voor de eierstokken en testes, inclusief mutageniciteit, werd gezien in onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 306 mg lactose (als lactosemonohydraat). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen Inaqovi niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

Effect op rijvaardigheid

Inaqovi heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen tijdens de behandeling bijwerkingen zoals anemie ervaren, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Inaqovi vereist geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur, en koeling is niet nodig. Het wordt geleverd als 5 filmomhulde tabletten in PVC/aluminium blisters. Als cytotoxisch geneesmiddel wordt het gehanteerd en verwijderd volgens rubriek 6.6 van de SmPC.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Inaqovi is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift, en de behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. De tabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.