Даунорубицин

Даунорубицин — противоопухолевый антрациклин, который уничтожает делящиеся клетки, нарушая несколько биологических и биохимических функций в клетках-мишенях. Точный механизм действия до конца не изучен. В SmPC ему также приписываются антибактериальные и иммуносупрессивные свойства.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: по-видимому, в основном подавляет синтез ДНК и ДНК-зависимый синтез РНК, образуя комплекс с ДНК путём интеркаляции между парами оснований и раскручивания спирали.
• Топоизомераза II: стабилизирует комплекс ДНК–топоизомераза II и препятствует этапу повторного лигирования, который фермент обычно завершает. Он может также влиять на активность полимеразы и регуляцию экспрессии генов.
• Свободные радикалы и окислительный стресс: окислительно-восстановительные реакции образуют высокореактивные токсичные свободные радикалы, которые могут способствовать гибели клеток.
• Клеточная мембрана: также предполагалось прямое взаимодействие с клеточной мембраной, изменяющее бислой на поверхности клетки.
• Клеточный цикл: цитотоксичность максимальна в S-фазе, однако даунорубицин не обладает специфичностью в отношении фазы или цикла.
• Дети: контролируемых педиатрических исследований не проводилось. В литературе описано применение в схемах лечения лейкоза, включающих детей, а опубликованные исследования позволяют предположить, что безопасность у детей и взрослых сходна.

Фармакокинетика

• Всасывание: из желудочно-кишечного тракта не всасывается. Поскольку препарат крайне раздражающе действует на ткани, его вводят внутривенно, где всасывание, как ожидается, полное, если не происходит экстравазации.
• Распределение: широко распределяется в тканях организма, наибольшие концентрации — в селезёнке, почках, лёгких и сердце. Проникает в клетки и связывается с клеточными компонентами, в частности с нуклеиновыми кислотами. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет, но, по-видимому, он проникает через плаценту.
• Метаболизм: быстрый и обширный, в печени и других тканях, главным образом цитоплазматическими альдо-кеторедуктазами. Через час после введения дозы основной формой в плазме является активный метаболит даунорубицинол (13-OH-даунорубицин). Дальнейшее расщепление сахарной связи даёт агликоны с незначительной антипролиферативной активностью или без неё, которые деметилируются и конъюгируются путём сульфатирования и глюкуронидации.
• Выведение: после быстрой внутривенной инъекции общие концентрации даунорубицина и его метаболитов в плазме снижаются в три фазы, а неизменённого даунорубицина — в две. Период полувыведения в среднем составляет 45 минут в начальной фазе и 18,5 часа в терминальной фазе; у даунорубицинола период полувыведения превышает 24 часа. Выведение происходит с мочой и желчью (около 40 % дозы); выведение препарата и его метаболитов с мочой оценивается в 14–23 % дозы, в основном в течение 3 суток. После первых 24 часов в моче содержится главным образом даунорубицинол.
• Особые группы пациентов: повышенный билирубин замедляет клиренс и повышает общую токсичность (см. «Применение и дозировка»).

В испанском SmPC препарата Daunoblastina перечислены следующие показания; другие национальные SmPC могут отличаться.

• Взрослые: индукция ремиссии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
• Дети: в составе комбинированного лечения ОМЛ и ОЛЛ.

• Гиперчувствительность к даунорубицину или к любому из вспомогательных веществ, а также гиперчувствительность к другим антрациклинам или антрацендионам.
• Персистирующая миелосупрессия.
• Тяжёлые инфекции.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью, 10–15 баллов) или тяжёлая почечная недостаточность (СКФ менее 10 мл/мин или креатинин сыворотки выше 7,9 мг/дл).
• Сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда или тяжёлые аритмии.
• Предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами даунорубицина (500–600 мг/м² у взрослых, 300 мг/м² у детей в возрасте 2 лет и старше, 10 мг/кг у детей младше 2 лет) или других кардиотоксичных антрациклинов, что заметно повышает риск опасного для жизни повреждения сердца.
• Беременность и грудное вскармливание.

Угнетение костного мозга, токсическое действие на сердце, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, выпадение волос и местное повреждение тканей — основные проблемы. Приведённые ниже реакции соответствуют таблице SmPC и сгруппированы по частоте.

Очень частые (≥1/10): сепсис/септицемия и инфекция (иногда с летальным исходом); недостаточность костного мозга, лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; кардиомиопатия (клинически проявляется одышкой, цианозом, периферическими отёками, увеличением печени, асцитом, плевральным выпотом и выраженной застойной сердечной недостаточностью); кровотечение; тошнота и рвота, диарея, эзофагит, мукозит/стоматит; алопеция, эритема, сыпь; лихорадка, боль; повышение сывороточного билирубина, АСТ и щелочной фосфатазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): боль в животе; флебит в месте инфузии; патологическая электрокардиограмма (изменения ST-T, патологический комплекс QRS, патологические зубцы T).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): острый миелоидный лейкоз (вторичный); инфаркт миокарда.

Частота неизвестна: септический шок (иногда с летальным исходом); миелодиспластический синдром; анафилактические/анафилактоидные реакции; обезвоживание; острая гиперурикемия (с возможным нарушением функции почек, особенно при высоком числе лейкоцитов до лечения); ишемия миокарда (стенокардия), эндомиокардиальный фиброз, перикардит/миокардит, наджелудочковые тахиаритмии (синусовая тахикардия, желудочковые экстрасистолы, атриовентрикулярная блокада); приливы, шок, тромбофлебит, склероз вен; гипоксия; колит; гепатит, печёночная недостаточность; контактный дерматит, зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; красная моча в течение 1–2 дней после введения; аменорея, азооспермия; смерть, гиперпирексия, озноб; экстравазация в месте инфузии (боль или жжение, целлюлит, кожная язва, некроз).

Токсическое действие на сердце, тяжёлая миелосупрессия с летальной инфекцией или кровотечением, некроз при экстравазации и вторичный лейкоз — наиболее важные серьёзные реакции (см. «Особые указания»).

Даунорубицин применяют главным образом с другими цитотоксическими препаратами, поэтому возможна аддитивная токсичность, особенно в отношении костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

• Другие цитотоксические препараты (например, цитарабин, циклофосфамид): токсические эффекты даунорубицина могут усиливаться.
• Препараты, действующие на костный мозг (цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фенитоин, производные амидопирина, антиретровирусные препараты): следует учитывать возможность существенных изменений кроветворения и при необходимости корректировать дозу даунорубицина.
• Кардиотоксичные средства и лучевая терапия средостения: повышают кардиотоксичность даунорубицина. Другие препараты, действующие на сердце (например, блокаторы кальциевых каналов), требуют контроля работы сердца на протяжении всего лечения.
• Трастузумаб: может сохраняться в крови до 7 месяцев после лечения. По возможности антрациклины не следует назначать ранее чем через 7 месяцев после трастузумаба; если их всё же назначают, функцию сердца тщательно контролируют.
• Гепатотоксичные препараты (например, метотрексат): могут изменять метаболизм даунорубицина в печени и его выведение с желчью и тем самым повышать его токсичность. Препараты, влияющие на функцию печени, могут также изменять его фармакокинетику.
• Препараты, замедляющие выведение мочевой кислоты (сульфаниламиды, некоторые диуретики): могут усиливать гиперурикемию.
• Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота): у пациентов с низким числом тромбоцитов риск кровотечения дополнительно возрастает.
• Живые вакцины: не должны вводиться во время лечения (см. «Особые указания»).
• Пероральные препараты: их всасывание может значительно нарушаться из-за мукозита полости рта и желудочно-кишечного тракта при интенсивной химиотерапии.

Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения рака, а пациентов тщательно и часто наблюдают. Госпитализация рекомендуется как минимум на первую фазу лечения. Доза, как правило, рассчитывается по площади поверхности тела (мг/м²); для детей младше 2 лет (или с площадью поверхности тела менее 0,5 м²) предлагается расчёт по массе тела (кг). Доза на цикл варьирует в зависимости от того, применяется ли даунорубицин отдельно, с другими цитотоксическими препаратами или с лучевой терапией, от возраста пациента, а также от переносимости, клинической ситуации и ответа.

Взрослые

• В виде монотерапии: для первого цикла индукции ремиссии при ОМЛ или ОЛЛ — 60 мг/м² ежедневно в течение 3 последовательных дней. В последующих циклах индукции, проводимых каждые 3–4 недели в зависимости от состояния костного мозга и гематологических показателей, та же суточная доза применяется только в течение 2 последовательных дней.
• В комбинации: в стандартных комбинированных схемах — 45 мг/м² ежедневно по тому же графику.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): дозу, возможно, потребуется снизить до 45 мг/м² при монотерапии и до 30 мг/м² в комбинированных схемах.

Дети

• У детей старше 2 лет дозу обычно рассчитывают по площади поверхности тела и корректируют в соответствии с клиническим ответом и гематологическим состоянием. Циклы можно повторять через 3–6 недель. Для выбора схемы следует обращаться к действующим протоколам и рекомендациям специалистов.
• Максимальная кумулятивная доза: 300 мг/м² у детей старше 2 лет; 10 мг/кг у детей младше 2 лет (или менее 0,5 м²).

Нарушение функции печени и почек

• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью): даунорубицин вводить нельзя.
• Лёгкая или умеренная печёночная недостаточность (класс A по Чайлд-Пью, 5–6 баллов, или класс B, 7–9 баллов): дозу снижают в зависимости от билирубина сыворотки. При билирубине от 1,2 до 3 мг/дл доза составляет половину рекомендуемой начальной дозы; при уровне выше 3 мг/дл — четверть.
• Умеренная почечная недостаточность (СКФ от 10 до 20 мл/мин или креатинин сыворотки примерно от 3,4 до 7,9 мг/дл): дозу уменьшают вдвое. Тяжёлая почечная недостаточность является противопоказанием.

Способ введения

• Только внутривенно. Даунорубицин не активен при приёме внутрь и не должен вводиться внутримышечно, подкожно или интратекально.
• Рекомендуемая методика — вводить в трубку работающей внутривенной инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы после того, как убедились, что игла правильно расположена в вене. Это снижает риск экстравазации и промывает вену в конце. Инъекция может длиться от 2–3 минут до 30–45 минут в зависимости от дозы и калибра вены.
• Прямая внутривенная инъекция не рекомендуется, поскольку экстравазация может возникнуть даже при свободном возврате крови при аспирации.
• Восстановление и обращение с препаратом описаны в разделе 6.6 SmPC.
• Пропущенная доза: SmPC не содержит правила; дозы вводят по графику лечащего врача.

Наблюдение и контроль

Даунорубицин вводят под наблюдением врачей, имеющих опыт цитотоксической терапии. Перед началом лечения пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов предшествующего цитотоксического лечения (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованная инфекция). Показатели крови, а также функцию печени и почек проверяют перед каждым лечением. Против лечения говорят тяжёлая панцитопения или изолированная лейкопения/тромбоцитопения, серьёзные аритмии (в частности желудочковая тахикардия), выраженная сердечная недостаточность (в том числе в анамнезе), инфаркт миокарда, тяжёлые нарушения функции почек или печени, беременность и плохое общее состояние; врач взвешивает пользу и риск в каждом случае отдельно.

Угнетение костного мозга и инфекции

У каждого пациента при терапевтической дозе развивается миелосупрессия. Она обратима и зависит от дозы, проявляется главным образом лейкопенией, нейтропенией и тромбоцитопенией; анемия встречается реже. Самые низкие показатели наблюдаются между 8-м и 10-м днём после начала, а к исходным значениям показатели обычно возвращаются на второй–третьей неделе после последней инъекции. Показатели крови тщательно контролируют до и во время каждого цикла. Тяжёлая миелосупрессия может приводить к лихорадке, инфекции, сепсису, септическому шоку, кровотечению и гипоксии тканей и может быть смертельной; серьёзная инфекция или кровотечение требуют быстрого эффективного лечения, а также может потребоваться интенсивная поддерживающая терапия. Поскольку даунорубицин обладает иммуносупрессивным действием, неконтролируемые инфекции, особенно вирусные, такие как опоясывающий герпес, могут ухудшаться и становиться опасными для жизни.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность — один из наиболее важных рисков; она может быть ранней (острой) или поздней (отсроченной).

• Острые эффекты не зависят от дозы: наджелудочковые аритмии (синусовая тахикардия, преждевременные желудочковые сокращения, атриовентрикулярная блокада) и/или неспецифические изменения на ЭКГ. Сообщалось также о стенокардии, инфаркте миокарда, эндомиокардиальном фиброзе и перикардите/миокардите. Они обычно не предсказывают более позднюю кардиотоксичность, редко имеют клиническое значение и, как правило, не являются причиной прекращения лечения.
• Отсроченные эффекты: застойная кардиомиопатия, которая может появиться во время лечения, но часто — через месяцы или годы после его окончания, с сердечной недостаточностью, которая иногда может закончиться смертью. К признакам относятся снижение фракции выброса левого желудочка, одышка, лёгочные или периферические отёки, увеличение сердца или печени, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Тяжесть и частота зависят от кумулятивной дозы, которая является лимитирующей токсичностью.
• Мониторинг: функцию сердца оценивают до начала лечения с помощью ЭКГ и либо MUGA-сканирования, либо эхокардиографии, особенно у пациентов с повышенным риском, а затем контролируют на протяжении лечения и после него. Фракцию выброса измеряют повторно одним и тем же методом, особенно при высоких кумулятивных дозах антрациклинов. При первых признаках нарушения функции даунорубицин отменяют.
• Кумулятивная доза: при отсутствии других факторов риска со стороны сердца риск застойной сердечной недостаточности возрастает при дозах выше 550 мг/м² у взрослых, 300 мг/м² у детей старше 2 лет и 10 мг/кг у детей младше 2 лет.
• Факторы риска: активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание; предшествующая или одновременная лучевая терапия области перикарда или средостения; предшествующее применение антрациклинов или антрацендионов; а также кардиотоксичные или подавляющие сократимость препараты, такие как трастузумаб. Более восприимчивы пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями сердца или артериальной гипертензией, пациенты после облучения грудной клетки и дети; в этих случаях общая кумулятивная доза у взрослых не должна превышать 400 мг/м². Детям требуется длительное наблюдение за функцией сердца, поскольку застойная кардиомиопатия может развиться после латентного периода в много лет. Токсичность даунорубицина и других антрациклинов, вероятно, аддитивна.

Вторичный лейкоз

О вторичном лейкозе, с прелейкозной фазой или без неё, сообщалось при применении антрациклинов, включая даунорубицин. Он встречается чаще при применении противоопухолевых средств, повреждающих ДНК, или лучевой терапии, у пациентов, получивших интенсивное предшествующее лечение, и при эскалации доз антрациклинов. Латентный период может составлять от 1 до 3 лет.

Печень, почки и лизис опухоли

Печень — основной путь выведения, с выведением с желчью, поэтому общий билирубин сыворотки проверяют до и во время лечения; повышенный билирубин замедляет клиренс и повышает токсичность, и дозу снижают. Функцию почек оценивают до лечения, поскольку её нарушение повышает токсичность. Массивная гибель лейкозных клеток может вызвать гиперурикемию и нефропатию, вызванную мочевой кислотой, особенно при высоком числе лейкоцитов до лечения, и может развиться нефротический синдром. При лечении острого лейкоза (первый цикл) необходим профилактический аллопуринол. Мочевую кислоту, калий, фосфат кальция и креатинин проверяют после первого лечения; гидратация, защелачивание мочи и аллопуринол сводят к минимуму осложнения синдрома лизиса опухоли.

Экстравазация и реакции вен

Экстравазация при внутривенной инъекции может вызвать местную боль, серьёзные поражения тканей (тяжёлый целлюлит, болезненное изъязвление) и некроз тканей; в некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство, а повреждение может быть необратимым. Если появляются признаки паравенозного введения, инфузию немедленно прекращают. Могут возникать местный флебит, тромбофлебит и/или склероз вен, особенно при использовании мелкого сосуда или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендуемой процедуры введения сохраняет риск низким.

Лучевая терапия и вакцины

• Особая осторожность необходима у пациентов, которым проводилась, проводится или будет проводиться лучевая терапия, поскольку повышается риск местных реакций в облучённой области (реакция «recall» на облучение). Предшествующая лучевая терапия средостения повышает кардиотоксичность даунорубицина.
• Иммуносупрессия повышает восприимчивость к инфекциям. Живые или ослабленные вирусные вакцины могут вызывать серьёзные или смертельные инфекции у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, и не должны вводиться во время лечения даунорубицином. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.

Другие реакции

• Тошнота, рвота и мукозит: тяжёлая рвота может вызвать обезвоживание, а подходящая противорвотная терапия предотвращает или облегчает её. Мукозит (главным образом стоматит, реже — эзофагит) появляется вскоре после введения дозы, в течение нескольких дней может прогрессировать до изъязвления, и большинство пациентов выздоравливают к третьей неделе.
• Алопеция: полное выпадение волос, включая бороду, волосы на голове, в подмышечных впадинах и на лобке, происходит почти всегда при полных дозах. Обычно оно обратимо: волосы отрастают примерно через два–три месяца после окончания лечения.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES): сообщалось при сочетании даунорубицина с химиотерапией. Он может вызывать головную боль, судороги, вялость, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные или неврологические нарушения, с артериальной гипертензией от лёгкой до тяжёлой. МРТ подтверждает диагноз, и следует рассмотреть отмену даунорубицина.

Обращение с препаратом

Следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Из-за мутагенного и канцерогенного потенциала даунорубицина врачи и медсёстры принимают дополнительные меры безопасности при работе с ним. Особая осторожность необходима при обращении с калом и рвотными массами пациентов, которые могут содержать даунорубицин или активный метаболит. Беременные медицинские работники не должны контактировать с цитостатиками.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: противопоказан (см. выше). Даунорубицин оказывал эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное и канцерогенное действие у животных, и его необходимо рассматривать как потенциальную причину пороков развития плода. Адекватных исследований у беременных женщин нет, хотя некоторые женщины, получавшие его во втором и третьем триместрах, родили внешне нормальных детей. Как правило, его не назначают беременным пациенткам, а SmPC добавляет, что его не следует применять во время беременности, если только клиническая ситуация женщины этого не требует и не оправдывает потенциальный риск для плода. Если его применяют или беременность наступает во время лечения, женщину информируют о риске; рекомендуется генетическая консультация, а у плодов и новорождённых рекомендуются кардиологическое обследование и анализы крови.
• Грудное вскармливание: противопоказан. Неизвестно, проникает ли даунорубицин в грудное молоко, но многие препараты, включая другие антрациклины, проникают, и он может вызвать серьёзные реакции у младенцев. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и ещё как минимум 6 дней после последней дозы.
• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 27 недель после последней дозы; пациентам-мужчинам — во время лечения и как минимум 14 недель после последней дозы.
• Фертильность: даунорубицин может быть генотоксичным и снижать фертильность; в зависимости от дозы могут возникать аменорея и азооспермия, а нарушения фертильности могут быть необратимыми. Он может вызывать хромосомные повреждения в сперматозоидах человека, поэтому до лечения рекомендуется консультирование по сохранению спермы; женщинам, желающим забеременеть после лечения, следует получить генетическую консультацию и консультацию по сохранению фертильности.

Натрий

Восстановленный раствор содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на мл, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Даунорубицин может вызывать тошноту и рвоту, которые в некоторых случаях нарушают способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальных сообщений о влиянии на управление транспортными средствами нет.

Невскрытый флакон с порошком не требует особых условий хранения. Упаковка содержит один бесцветный стеклянный флакон типа I с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком и одну ампулу, содержащую 10 мл растворителя. Хранение после восстановления — см. «Срок годности». Хранить в недоступном для детей месте.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленный раствор: чтобы снизить риск микробиологического загрязнения, использовать сразу после восстановления или вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, время и условия хранения остаются на ответственности пользователя. Испытания с раствором, восстановленным в натрия хлориде 0,9 %, показали химическую и физическую стабильность при использовании в течение 24 часов при температуре не выше 30 °C и в течение 48 часов в холодильнике при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Даунорубицин начинают применять и контролируют врачи, имеющие опыт лечения рака, и вводят внутривенно, при этом госпитализация рекомендуется как минимум на первую фазу лечения. Он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит.