Daunorubicine

La daunorubicine est une anthracycline antinéoplasique qui détruit les cellules en division en perturbant plusieurs fonctions biologiques et biochimiques des cellules cibles. Le mécanisme exact n’est pas entièrement connu. Le RCP lui attribue aussi des propriétés antibactériennes et immunosuppressives.

Mécanisme d’action

• Liaison à l’ADN : elle semble inhiber principalement la synthèse de l’ADN et la synthèse d’ARN dépendante de l’ADN, en formant un complexe avec l’ADN par intercalation entre les paires de bases et déroulement de l’hélice.
• Topoisomérase II : elle stabilise le complexe ADN–topoisomérase II et empêche l’étape de religature que l’enzyme mène normalement à terme. Elle peut aussi agir sur l’activité de la polymérase et sur la régulation de l’expression des gènes.
• Radicaux libres et stress oxydatif : les réactions d’oxydoréduction génèrent des radicaux libres toxiques très réactifs, qui peuvent contribuer à la mort cellulaire.
• Membrane cellulaire : une interaction directe avec la membrane cellulaire, modifiant la bicouche de la surface cellulaire, a également été proposée.
• Cycle cellulaire : la cytotoxicité est maximale en phase S, mais la daunorubicine n’a pas de spécificité pour une phase ou un cycle.
• Enfants : aucune étude pédiatrique contrôlée n’a été réalisée. La littérature décrit son utilisation dans des protocoles de leucémie incluant des enfants, et les études publiées suggèrent que la sécurité d’emploi est similaire chez l’enfant et chez l’adulte.

Pharmacocinétique

• Absorption : elle n’est pas absorbée par le tube digestif. Comme elle est extrêmement irritante pour les tissus, elle est administrée par voie intraveineuse, où l’absorption est supposée complète sauf en cas d’extravasation.
• Distribution : largement distribuée dans les tissus de l’organisme, avec les concentrations les plus élevées dans la rate, les reins, les poumons et le cœur. Elle pénètre dans les cellules et se lie aux constituants cellulaires, en particulier aux acides nucléiques. Rien n’indique qu’elle traverse la barrière hémato-encéphalique, mais elle traverse apparemment le placenta.
• Métabolisme : rapide et important, dans le foie et d’autres tissus, principalement par des aldo-céto-réductases cytoplasmiques. Une heure après une dose, la forme principale dans le plasma est le métabolite actif daunorubicinol (13-OH daunorubicine). La dégradation ultérieure de la liaison glycosidique donne des aglycones peu ou pas actifs sur la prolifération cellulaire, qui sont déméthylés et conjugués par sulfatation et glucuronidation.
• Élimination : après une injection intraveineuse rapide, les concentrations plasmatiques totales de daunorubicine et de ses métabolites diminuent en trois phases, et celles de la daunorubicine inchangée en deux. La demi-vie est en moyenne de 45 minutes dans la phase initiale et de 18,5 heures dans la phase terminale ; le daunorubicinol a une demi-vie supérieure à 24 heures. L’excrétion se fait dans l’urine et la bile (environ 40 % de la dose) ; l’excrétion urinaire du médicament et de ses métabolites est rapportée à 14–23 % de la dose, surtout en 3 jours. Après les 24 premières heures, l’urine contient principalement du daunorubicinol.
• Populations particulières : une bilirubine élevée ralentit la clairance et augmente la toxicité globale (voir Administration et posologie).

Le RCP espagnol de Daunoblastina énumère ces indications ; d’autres RCP nationaux peuvent différer.

• Adultes : pour induire une rémission dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), seule ou en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques.
• Enfants : dans le cadre du traitement d’association de la LAM et de la LAL.

• Hypersensibilité à la daunorubicine ou à l’un des excipients, et hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.
• Myélosuppression persistante.
• Infections sévères.
• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh, score 10–15) ou insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 10 ml/min ou créatinine sérique supérieure à 7,9 mg/dl).
• Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou arythmies sévères.
• Traitement antérieur par les doses cumulées maximales de daunorubicine (500–600 mg/m² chez l’adulte, 300 mg/m² chez l’enfant de 2 ans ou plus, 10 mg/kg chez l’enfant de moins de 2 ans) ou d’autres anthracyclines cardiotoxiques, ce qui augmente nettement le risque d’atteinte cardiaque engageant le pronostic vital.
• Grossesse et allaitement.

La myélosuppression, la toxicité cardiaque, les réactions gastro-intestinales, la perte des cheveux et les lésions tissulaires locales sont les principales préoccupations. Les réactions ci-dessous suivent le tableau du RCP, par fréquence.

Très fréquents (≥1/10) : sepsis/septicémie et infection (parfois fatales) ; insuffisance médullaire, leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie ; cardiomyopathie (se manifestant cliniquement par une dyspnée, une cyanose, des œdèmes périphériques, une hépatomégalie, une ascite, un épanchement pleural et une insuffisance cardiaque congestive patente) ; hémorragie ; nausées et vomissements, diarrhée, œsophagite, mucite/stomatite ; alopécie, érythème, éruption cutanée ; fièvre, douleur ; élévation de la bilirubine sérique, de l’ASAT et de la phosphatase alcaline.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : douleur abdominale ; phlébite au site de perfusion ; électrocardiogramme anormal (modifications ST-T, complexe QRS anormal, ondes T anormales).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : leucémie myéloïde aiguë (secondaire) ; infarctus du myocarde.

Fréquence indéterminée : choc septique (parfois fatal) ; syndrome myélodysplasique ; réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ; déshydratation ; hyperuricémie aiguë (avec insuffisance rénale possible, surtout lorsque le nombre de globules blancs est élevé avant le traitement) ; ischémie myocardique (angor), fibrose endomyocardique, péricardite/myocardite, tachyarythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc auriculoventriculaire) ; bouffées vasomotrices, choc, thrombophlébite, sclérose veineuse ; hypoxie ; colite ; hépatite, insuffisance hépatique ; dermatite de contact, prurit, hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire ; urines rouges pendant 1–2 jours après l’administration ; aménorrhée, azoospermie ; décès, hyperpyrexie, frissons ; extravasation au site de perfusion (douleur ou brûlure, cellulite, ulcère cutané, nécrose).

La toxicité cardiaque, la myélosuppression sévère avec infection ou saignement fatals, la nécrose par extravasation et la leucémie secondaire sont les réactions graves les plus importantes (voir Précautions particulières).

La daunorubicine est surtout utilisée avec d’autres médicaments cytotoxiques, si bien qu’une toxicité additive peut survenir, en particulier sur la moelle osseuse et le tube digestif.

• Autres cytotoxiques (par exemple cytarabine, cyclophosphamide) : les effets toxiques de la daunorubicine peuvent être augmentés.
• Médicaments agissant sur la moelle osseuse (cytostatiques, sulfamides, chloramphénicol, phénytoïne, dérivés de l’amidopyrine, antirétroviraux) : la possibilité de modifications importantes de la production de cellules sanguines doit être envisagée, et la dose de daunorubicine ajustée si nécessaire.
• Agents cardiotoxiques et radiothérapie médiastinale : augmentent la cardiotoxicité de la daunorubicine. D’autres médicaments agissant sur le cœur (par exemple les inhibiteurs calciques) imposent une surveillance cardiaque tout au long du traitement.
• Trastuzumab : il peut rester dans le sang jusqu’à 7 mois après le traitement. Dans la mesure du possible, les anthracyclines ne doivent pas être administrées avant un délai de 7 mois après le trastuzumab ; si elles le sont, la fonction cardiaque est étroitement surveillée.
• Médicaments hépatotoxiques (par exemple méthotrexate) : peuvent modifier le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire de la daunorubicine et ainsi accroître sa toxicité. Les médicaments qui affectent la fonction hépatique peuvent aussi modifier sa pharmacocinétique.
• Médicaments qui retardent l’excrétion de l’acide urique (sulfamides, certains diurétiques) : peuvent augmenter l’hyperuricémie.
• Antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique) : chez les patients ayant un faible taux de plaquettes, le risque de saignement est encore accru.
• Vaccins vivants : ne doivent pas être administrés pendant le traitement (voir Précautions particulières).
• Médicaments par voie orale : leur absorption peut être nettement altérée par une mucite buccale et gastro-intestinale au cours d’une chimiothérapie intensive.

Le traitement est instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer, et les patients sont suivis attentivement et fréquemment. Une hospitalisation est recommandée au moins pour la première phase du traitement. La dose est généralement établie selon la surface corporelle (mg/m²) ; chez l’enfant de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,5 m²), un calcul selon le poids corporel (kg) est suggéré. La dose par cycle varie selon que la daunorubicine est utilisée seule, avec d’autres médicaments cytotoxiques ou avec une radiothérapie, selon l’âge du patient, ainsi que selon la tolérance, la situation clinique et la réponse.

Adultes

• En monothérapie : pour le premier cycle d’induction de rémission dans la LAM ou la LAL, 60 mg/m² par jour pendant 3 jours consécutifs. Les cycles d’induction suivants, administrés toutes les 3 à 4 semaines selon l’état de la moelle osseuse et l’état hématologique, utilisent la même dose quotidienne pendant 2 jours consécutifs seulement.
• En association : dans les protocoles d’association standard, 45 mg/m² par jour selon le même schéma.
• Sujets âgés (plus de 65 ans) : la dose peut devoir être réduite à 45 mg/m² en monothérapie et à 30 mg/m² dans les protocoles d’association.

Enfants

• Chez l’enfant de plus de 2 ans, la dose est habituellement calculée selon la surface corporelle et ajustée à la réponse clinique et à l’état hématologique. Les cycles peuvent être répétés après 3 à 6 semaines. Les protocoles actuels et les recommandations des spécialistes doivent être consultés pour le schéma.
• Dose cumulée maximale : 300 mg/m² chez l’enfant de plus de 2 ans ; 10 mg/kg chez l’enfant de moins de 2 ans (ou de moins de 0,5 m²).

Insuffisance hépatique et rénale

• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : la daunorubicine ne doit pas être administrée.
• Insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A, score 5–6, ou B, score 7–9) : la dose est réduite en fonction de la bilirubine sérique. Pour une bilirubine de 1,2 à 3 mg/dl, la dose est la moitié de la dose initiale recommandée ; au-delà de 3 mg/dl, elle en est le quart.
• Insuffisance rénale modérée (DFG de 10 à 20 ml/min, ou créatinine sérique d’environ 3,4 à 7,9 mg/dl) : la dose est réduite de moitié. L’insuffisance rénale sévère est une contre-indication.

Mode d’administration

• Voie intraveineuse uniquement. La daunorubicine n’est pas active par voie orale et ne doit pas être administrée par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.
• La technique recommandée consiste à injecter dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse en cours de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %, après s’être assuré que l’aiguille est correctement placée dans la veine. Cela réduit le risque d’extravasation et rince la veine à la fin. L’injection peut durer de 2–3 minutes à 30–45 minutes, selon la dose et le calibre de la veine.
• L’injection intraveineuse directe n’est pas recommandée, car une extravasation peut survenir même lorsque le sang reflue librement à l’aspiration.
• La reconstitution et la manipulation sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.
• Dose oubliée : le RCP ne donne aucune règle ; les doses suivent le calendrier du médecin traitant.

Surveillance et suivi

La daunorubicine est administrée sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement cytotoxique. Avant le début, les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus d’un traitement cytotoxique antérieur (stomatite, neutropénie, thrombopénie, infection généralisée). L’hémogramme et les fonctions hépatique et rénale sont contrôlés avant chaque traitement. Une pancytopénie sévère ou une leucopénie/thrombopénie isolée, des arythmies graves (en particulier une tachycardie ventriculaire), une insuffisance cardiaque patente (y compris ses antécédents), un infarctus du myocarde, des troubles rénaux ou hépatiques sévères, une grossesse et un mauvais état général sont tous des éléments défavorables au traitement ; le médecin évalue le bénéfice et le risque au cas par cas.

Myélosuppression et infections

Tous les patients développent une myélosuppression à dose thérapeutique. Elle est réversible et dose-dépendante, principalement leucopénie, neutropénie et thrombopénie ; l’anémie est moins fréquente. Les valeurs les plus basses surviennent entre les jours 8 et 10 après le début, et les valeurs reviennent habituellement à leur niveau d’avant traitement dans la deuxième à troisième semaine après la dernière injection. L’hémogramme est étroitement surveillé avant et pendant chaque cycle. Une myélosuppression sévère peut entraîner fièvre, infection, sepsis, choc septique, hémorragie et hypoxie tissulaire, et peut être fatale ; une infection ou un saignement graves nécessitent un traitement rapide et efficace, et des soins de support intensifs peuvent être nécessaires. Comme la daunorubicine est immunosuppressive, des infections non contrôlées, en particulier virales comme le zona, peuvent s’aggraver et engager le pronostic vital.

Cardiotoxicité

La cardiotoxicité est l’un des risques les plus importants et peut être précoce (aiguë) ou tardive (différée).

• Les effets aigus ne dépendent pas de la dose : arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, contractions ventriculaires prématurées, bloc auriculoventriculaire) et/ou modifications non spécifiques de l’ECG. Des cas d’angor, d’infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été rapportés. Ils ne prédisent généralement pas une cardiotoxicité ultérieure, ont rarement une importance clinique et ne justifient en général pas l’arrêt du traitement.
• Effets différés : cardiomyopathie congestive pouvant apparaître pendant le traitement mais souvent des mois ou des années après son arrêt, avec une insuffisance cardiaque pouvant occasionnellement être fatale. Les signes comprennent une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, une dyspnée, des œdèmes pulmonaires ou périphériques, une augmentation du volume du cœur ou du foie, une oligurie, une ascite, un épanchement pleural et un bruit de galop. La gravité et la fréquence dépendent de la dose cumulée, qui est la toxicité limitante.
• Surveillance : la fonction cardiaque est évaluée avant le traitement, par un ECG et soit une scintigraphie MUGA, soit une échocardiographie, surtout chez les patients à risque plus élevé, et surveillée pendant et après le traitement. La fraction d’éjection est mesurée à plusieurs reprises par la même méthode, en particulier à des doses cumulées élevées d’anthracyclines. La daunorubicine est arrêtée dès le premier signe d’altération de la fonction.
• Dose cumulée : en l’absence d’autres facteurs de risque cardiaque, le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente au-delà de 550 mg/m² chez l’adulte, de 300 mg/m² chez l’enfant de plus de 2 ans et de 10 mg/kg chez l’enfant de moins de 2 ans.
• Facteurs de risque : maladie cardiovasculaire active ou latente ; radiothérapie antérieure ou concomitante de la région péricardique ou médiastinale ; anthracyclines ou anthracènediones antérieures ; et médicaments cardiotoxiques ou inhibant la contractilité, comme le trastuzumab. Les patients âgés, ceux qui ont une cardiopathie ou une hypertension, l’irradiation thoracique et les enfants sont plus sensibles ; dans ces situations, la dose cumulée totale chez l’adulte ne doit pas dépasser 400 mg/m². Les enfants nécessitent un suivi à long terme de la fonction cardiaque, car une cardiomyopathie congestive peut se développer après une latence de nombreuses années. La toxicité de la daunorubicine et des autres anthracyclines est probablement additive.

Leucémie secondaire

Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée avec les anthracyclines, dont la daunorubicine. Elle est plus fréquente avec des antinéoplasiques qui endommagent l’ADN ou une radiothérapie, chez les patients très prétraités et avec des doses d’anthracyclines augmentées. La latence peut être de 1 à 3 ans.

Foie, reins et lyse tumorale

Le foie est la principale voie d’élimination, avec une excrétion biliaire ; la bilirubine sérique totale est donc contrôlée avant et pendant le traitement ; une bilirubine élevée ralentit la clairance et augmente la toxicité, et la dose est réduite. La fonction rénale est évaluée avant le traitement, car une insuffisance augmente la toxicité. La mort massive de cellules leucémiques peut provoquer une hyperuricémie et une néphropathie à l’acide urique, surtout lorsque le nombre de globules blancs est élevé avant le traitement, et un syndrome néphrotique peut se développer. L’allopurinol prophylactique est nécessaire dans le traitement de la leucémie aiguë (premier cycle). L’acide urique, le potassium, le phosphate de calcium et la créatinine sont contrôlés après le premier traitement ; l’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’allopurinol réduisent au minimum les complications du syndrome de lyse tumorale.

Extravasation et réactions veineuses

Une extravasation lors de l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (cellulite sévère, ulcération douloureuse) et une nécrose tissulaire ; certains cas nécessitent une chirurgie et les dégâts peuvent être irréversibles. Si des signes d’administration paraveineuse apparaissent, la perfusion est arrêtée immédiatement. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose veineuse peuvent survenir, surtout lorsqu’un petit vaisseau est utilisé ou que la même veine est injectée de façon répétée. Le respect de la procédure d’administration recommandée maintient le risque faible.

Radiothérapie et vaccins

• Une prudence particulière s’impose chez les patients qui ont eu, ont ou auront une radiothérapie, car le risque de réactions locales dans la zone irradiée (réaction de rappel d’irradiation) augmente. Une radiothérapie antérieure du médiastin augmente la cardiotoxicité de la daunorubicine.
• L’immunosuppression augmente la sensibilité aux infections. Les vaccins viraux vivants ou atténués peuvent provoquer des infections graves ou mortelles chez les patients immunodéprimés par la chimiothérapie et ne doivent pas être administrés pendant le traitement par la daunorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.

Autres réactions

• Nausées, vomissements et mucite : des vomissements sévères peuvent provoquer une déshydratation, et un traitement antiémétique approprié les prévient ou les soulage. La mucite (principalement stomatite, plus rarement œsophagite) apparaît peu après la dose, peut évoluer vers une ulcération en quelques jours, et la plupart des patients guérissent d’ici la troisième semaine.
• Alopécie : la perte complète des cheveux, y compris barbe, cuir chevelu, poils axillaires et pubiens, survient presque toujours aux doses complètes. Elle est habituellement réversible, avec une repousse environ deux à trois mois après la fin du traitement.
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) : rapporté lorsque la daunorubicine est associée à une chimiothérapie. Il peut provoquer maux de tête, convulsions, léthargie, confusion, cécité et autres troubles visuels ou neurologiques, avec une hypertension légère à sévère. L’IRM confirme le diagnostic, et l’arrêt de la daunorubicine doit être envisagé.

Manipulation

Le contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. En raison du potentiel mutagène et cancérogène de la daunorubicine, les médecins et les infirmiers prennent des mesures de sécurité supplémentaires lorsqu’ils la manipulent. Un soin particulier est nécessaire avec les selles et les vomissements des patients, qui peuvent contenir de la daunorubicine ou un métabolite actif. Le personnel de santé enceinte ne doit pas entrer en contact avec les cytostatiques.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : contre-indiquée (voir ci-dessus). La daunorubicine s’est montrée embryotoxique, tératogène, mutagène et cancérogène chez l’animal et doit être considérée comme une cause potentielle de malformations fœtales. Il n’existe pas d’études adéquates chez la femme enceinte, bien que certaines femmes l’ayant reçue aux deuxième et troisième trimestres aient mis au monde des enfants apparemment normaux. En règle générale, elle n’est pas administrée aux patientes enceintes, et le RCP ajoute qu’elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si la situation clinique de la femme l’exige et justifie le risque potentiel pour le fœtus. Si elle est utilisée, ou si une grossesse survient pendant le traitement, la femme est informée du risque ; un conseil génétique est recommandé, ainsi qu’un examen cardiologique et des hémogrammes chez les fœtus et les nouveau-nés.
• Allaitement : contre-indiqué. On ne sait pas si la daunorubicine passe dans le lait maternel, mais de nombreux médicaments, dont d’autres anthracyclines, le font, et elle pourrait provoquer des réactions graves chez les nourrissons. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant au moins 6 jours après la dernière dose.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 27 semaines après la dernière dose ; les patients de sexe masculin doivent le faire pendant le traitement et pendant au moins 14 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : la daunorubicine peut être génotoxique et inhiber la fertilité ; une aménorrhée et une azoospermie peuvent survenir, selon la dose, et les troubles de la fertilité peuvent être irréversibles. Elle pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, c’est pourquoi un conseil sur la conservation du sperme est recommandé avant le traitement ; les femmes qui souhaitent ensuite devenir enceintes doivent recevoir un conseil génétique et un conseil sur la préservation de la fertilité.

Sodium

La solution reconstituée contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

La daunorubicine peut provoquer des nausées et des vomissements qui, dans certains cas, altèrent l’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Il n’existe pas de rapports spécifiques d’un effet sur la conduite.

Le flacon de poudre non ouvert ne nécessite aucune condition particulière de conservation. La boîte contient un flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc et capsule en aluminium, et une ampoule contenant 10 ml de solvant. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution reconstituée : afin de réduire le risque de contamination microbiologique, l’utiliser immédiatement après la reconstitution ou l’ouverture du flacon. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Des essais avec la solution reconstituée dans du chlorure de sodium à 0,9 % ont montré une stabilité chimique et physique en cours d’utilisation pendant 24 heures à 30 °C au plus et pendant 48 heures au réfrigérateur à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La daunorubicine est instaurée et surveillée par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer et est administrée par voie intraveineuse, une hospitalisation étant recommandée au moins pour la première phase du traitement. Elle est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.