Daunorubicina

La daunorubicina è un’antraciclina antineoplastica che uccide le cellule in divisione interferendo con diverse funzioni biologiche e biochimiche nelle cellule bersaglio. Il meccanismo esatto non è del tutto noto. Il RCP le attribuisce inoltre proprietà antibatteriche e immunosoppressive.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: sembra inibire principalmente la sintesi del DNA e la sintesi dell’RNA DNA-dipendente, formando un complesso con il DNA mediante intercalazione tra le coppie di basi e svolgimento dell’elica.
• Topoisomerasi II: stabilizza il complesso DNA–topoisomerasi II e impedisce la fase di riligazione che l’enzima normalmente completa. Può anche influenzare l’attività della polimerasi e la regolazione dell’espressione genica.
• Radicali liberi e stress ossidativo: le reazioni di ossidoriduzione generano radicali liberi tossici altamente reattivi, che possono contribuire alla morte cellulare.
• Membrana cellulare: è stata proposta anche un’interazione diretta con la membrana cellulare, che altera il doppio strato della superficie cellulare.
• Ciclo cellulare: la citotossicità è massima nella fase S, ma la daunorubicina non ha specificità per una fase o un ciclo.
• Bambini: non sono stati condotti studi pediatrici controllati. La letteratura descrive il suo impiego in regimi per la leucemia che comprendono bambini, e gli studi pubblicati suggeriscono che la sicurezza sia simile nei bambini e negli adulti.

Farmacocinetica

• Assorbimento: non viene assorbita dal tratto gastrointestinale. Poiché è estremamente irritante per i tessuti, viene somministrata per via endovenosa, dove l’assorbimento è atteso completo a meno che non si verifichi stravaso.
• Distribuzione: ampiamente distribuita nei tessuti dell’organismo, con i livelli più alti in milza, reni, polmoni e cuore. Penetra nelle cellule e si lega ai componenti cellulari, in particolare agli acidi nucleici. Non vi è evidenza che attraversi la barriera ematoencefalica, ma apparentemente attraversa la placenta.
• Metabolismo: rapido ed esteso, nel fegato e in altri tessuti, principalmente da parte delle aldo-cheto reduttasi citoplasmatiche. Un’ora dopo una dose, la forma principale nel plasma è il metabolita attivo daunorubicinolo (13-OH daunorubicina). L’ulteriore scissione del legame con lo zucchero dà agliconi con attività antiproliferativa scarsa o nulla, che vengono demetilati e coniugati mediante solfatazione e glucuronazione.
• Eliminazione: dopo una rapida iniezione endovenosa, i livelli plasmatici totali di daunorubicina e dei suoi metaboliti diminuiscono in tre fasi, e quelli della daunorubicina immodificata in due. L’emivita è in media di 45 minuti nella fase iniziale e di 18,5 ore nella fase terminale; il daunorubicinolo ha un’emivita superiore a 24 ore. L’escrezione avviene con l’urina e la bile (circa il 40% della dose); l’escrezione urinaria del farmaco e dei suoi metaboliti è riportata come il 14–23% della dose, per lo più entro 3 giorni. Dopo le prime 24 ore l’urina contiene principalmente daunorubicinolo.
• Popolazioni speciali: la bilirubina elevata rallenta la clearance e aumenta la tossicità complessiva (vedere Somministrazione e posologia).

Il RCP spagnolo di Daunoblastina elenca queste indicazioni; altri RCP nazionali possono differire.

• Adulti: per indurre la remissione nella leucemia mieloide acuta (LMA) e nella leucemia linfoblastica acuta (LLA), da sola o in associazione con altri medicinali antineoplastici.
• Bambini: come parte del trattamento di associazione della LMA e della LLA.

• Ipersensibilità alla daunorubicina o a uno qualsiasi degli eccipienti, e ipersensibilità ad altre antracicline o antracenedioni.
• Mielosoppressione persistente.
• Infezioni gravi.
• Compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh, punteggio 10–15) o compromissione renale grave (GFR inferiore a 10 ml/min o creatinina sierica superiore a 7,9 mg/dl).
• Insufficienza cardiaca, infarto miocardico recente o aritmie gravi.
• Precedente trattamento con le dosi cumulative massime di daunorubicina (500–600 mg/m² negli adulti, 300 mg/m² nei bambini di 2 anni o più, 10 mg/kg nei bambini di età inferiore a 2 anni) o di altre antracicline cardiotossiche, il che aumenta notevolmente il rischio di danno cardiaco potenzialmente fatale.
• Gravidanza e allattamento.

La soppressione del midollo osseo, la tossicità cardiaca, le reazioni gastrointestinali, la perdita di capelli e il danno tissutale locale sono le principali preoccupazioni. Le reazioni riportate di seguito seguono la tabella del RCP per frequenza.

Molto comuni (≥1/10): sepsi/setticemia e infezione (talvolta fatali); insufficienza midollare, leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia; cardiomiopatia (che si manifesta clinicamente con dispnea, cianosi, edema periferico, ingrossamento del fegato, ascite, versamento pleurico e scompenso cardiaco congestizio conclamato); emorragia; nausea e vomito, diarrea, esofagite, mucosite/stomatite; alopecia, eritema, eruzione cutanea; febbre, dolore; aumento della bilirubina sierica, dell’AST e della fosfatasi alcalina.

Comuni (≥1/100, <1/10): dolore addominale; flebite in sede di infusione; elettrocardiogramma anormale (alterazioni del tratto ST-T, complesso QRS anormale, onde T anormali).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): leucemia mieloide acuta (secondaria); infarto miocardico.

Non nota: shock settico (talvolta fatale); sindrome mielodisplastica; reazioni anafilattiche/anafilattoidi; disidratazione; iperuricemia acuta (con possibile compromissione renale, soprattutto quando la conta dei globuli bianchi è elevata prima del trattamento); ischemia miocardica (angina), fibrosi endomiocardica, pericardite/miocardite, tachiaritmie sopraventricolari (tachicardia sinusale, extrasistoli ventricolari, blocco atrioventricolare); vampate di calore, shock, tromboflebite, sclerosi venosa; ipossia; colite; epatite, insufficienza epatica; dermatite da contatto, prurito, iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria; urine rosse per 1–2 giorni dopo la somministrazione; amenorrea, azoospermia; morte, iperpiressia, brividi; stravaso in sede di infusione (dolore o bruciore, cellulite, ulcera cutanea, necrosi).

La tossicità cardiaca, la mielosoppressione grave con infezione o sanguinamento fatali, la necrosi da stravaso e la leucemia secondaria sono le reazioni gravi più importanti (vedere Avvertenze speciali).

La daunorubicina viene usata principalmente con altri medicinali citotossici, quindi può verificarsi una tossicità additiva, soprattutto a carico del midollo osseo e del tratto gastrointestinale.

• Altri citotossici (ad esempio citarabina, ciclofosfamide): gli effetti tossici della daunorubicina possono aumentare.
• Medicinali che agiscono sul midollo osseo (citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, fenitoina, derivati dell’amidopirina, antiretrovirali): si deve considerare la possibilità di modifiche importanti nella produzione di cellule ematiche e, se necessario, aggiustare la dose di daunorubicina.
• Agenti cardiotossici e radioterapia mediastinica: aumentano la cardiotossicità della daunorubicina. Altri medicinali che agiscono sul cuore (ad esempio i bloccanti dei canali del calcio) richiedono un monitoraggio cardiaco per tutta la durata del trattamento.
• Trastuzumab: può rimanere nel sangue fino a 7 mesi dopo il trattamento. Ove possibile, le antracicline non devono essere somministrate prima che siano trascorsi 7 mesi dal trastuzumab; se vengono somministrate, la funzione cardiaca viene monitorata attentamente.
• Medicinali epatotossici (ad esempio metotrexato): possono modificare il metabolismo epatico e l’escrezione biliare della daunorubicina e quindi aumentarne la tossicità. I medicinali che influiscono sulla funzione epatica possono anche modificarne la farmacocinetica.
• Medicinali che ritardano l’escrezione dell’acido urico (sulfonamidi, alcuni diuretici): possono aumentare l’iperuricemia.
• Antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico): nei pazienti con piastrine basse, il rischio di sanguinamento aumenta ulteriormente.
• Vaccini vivi: non devono essere somministrati durante il trattamento (vedere Avvertenze speciali).
• Medicinali orali: il loro assorbimento può essere notevolmente alterato dalla mucosite orale e gastrointestinale durante la chemioterapia intensiva.

Il trattamento viene iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del cancro, e i pazienti vengono monitorati con attenzione e frequentemente. Si raccomanda il ricovero ospedaliero almeno per la prima fase del trattamento. La dose si basa generalmente sulla superficie corporea (mg/m²); per i bambini di età inferiore a 2 anni (o con una superficie corporea inferiore a 0,5 m²) si suggerisce il calcolo in base al peso corporeo (kg). La dose per ciclo varia a seconda che la daunorubicina sia usata da sola, con altri medicinali citotossici o con la radioterapia, a seconda dell’età del paziente e in base alla tollerabilità, alla situazione clinica e alla risposta.

Adulti

• Come agente singolo: per il primo ciclo di induzione della remissione nella LMA o nella LLA, 60 mg/m² al giorno per 3 giorni consecutivi. I cicli di induzione successivi, somministrati ogni 3–4 settimane in base allo stato del midollo osseo ed ematologico, utilizzano la stessa dose giornaliera solo per 2 giorni consecutivi.
• In associazione: nei regimi di associazione standard, 45 mg/m² al giorno secondo lo stesso schema.
• Anziani (oltre 65 anni): la dose può dover essere ridotta a 45 mg/m² come agente singolo e a 30 mg/m² nei regimi di associazione.

Bambini

• Nei bambini di età superiore a 2 anni la dose viene solitamente calcolata in base alla superficie corporea e adattata alla risposta clinica e allo stato ematologico. I cicli possono essere ripetuti dopo 3–6 settimane. Per il regime vanno consultati i protocolli attuali e le linee guida degli specialisti.
• Dose cumulativa massima: 300 mg/m² nei bambini di età superiore a 2 anni; 10 mg/kg nei bambini di età inferiore a 2 anni (o inferiore a 0,5 m²).

Compromissione epatica e renale

• Compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh): la daunorubicina non deve essere somministrata.
• Compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A, punteggio 5–6, o B, punteggio 7–9): la dose viene ridotta in base alla bilirubina sierica. Per una bilirubina da 1,2 a 3 mg/dl la dose è la metà della dose iniziale raccomandata; sopra 3 mg/dl è un quarto.
• Compromissione renale moderata (GFR da 10 a 20 ml/min, o creatinina sierica da circa 3,4 a 7,9 mg/dl): la dose viene dimezzata. La compromissione renale grave è una controindicazione.

Modo di somministrazione

• Solo per via endovenosa. La daunorubicina non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale.
• La tecnica raccomandata consiste nell’iniettare nel deflussore di un’infusione endovenosa in corso di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5%, dopo essersi assicurati che l’ago sia posizionato correttamente nella vena. Ciò riduce il rischio di stravaso e lava la vena alla fine. L’iniezione può durare da 2–3 minuti a 30–45 minuti, a seconda della dose e del calibro della vena.
• L’iniezione endovenosa diretta non è raccomandata, perché lo stravaso può verificarsi anche quando il sangue rifluisce liberamente all’aspirazione.
• La ricostituzione e la manipolazione sono descritte nel paragrafo 6.6 del RCP.
• Dose dimenticata: il RCP non fornisce alcuna regola; le dosi seguono il programma del medico curante.

Supervisione e monitoraggio

La daunorubicina viene somministrata sotto la supervisione di medici esperti nella terapia citotossica. Prima di iniziare, i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di un precedente trattamento citotossico (stomatite, neutropenia, trombocitopenia, infezione generalizzata). L’emocromo e la funzione epatica e renale vengono controllati prima di ogni trattamento. Pancitopenia grave o leucopenia/trombocitopenia isolate, aritmie gravi (in particolare tachicardia ventricolare), insufficienza cardiaca conclamata (compresa un’anamnesi di essa), infarto miocardico, gravi disturbi renali o epatici, gravidanza e uno scarso stato generale sono tutti elementi contrari al trattamento; il medico valuta il beneficio e il rischio caso per caso.

Soppressione del midollo osseo e infezioni

Ogni paziente sviluppa mielosoppressione a una dose terapeutica. È reversibile e dose-dipendente, soprattutto leucopenia, neutropenia e trombocitopenia; l’anemia è meno comune. I valori più bassi si verificano tra i giorni 8 e 10 dopo l’inizio, e i valori tornano di solito ai livelli precedenti al trattamento nella seconda–terza settimana dopo l’ultima iniezione. L’emocromo viene monitorato attentamente prima e durante ogni ciclo. Una mielosoppressione grave può portare a febbre, infezione, sepsi, shock settico, emorragia e ipossia tissutale, e può essere fatale; un’infezione o un sanguinamento gravi richiedono un trattamento rapido ed efficace, e può essere necessaria una terapia di supporto intensiva. Poiché la daunorubicina è immunosoppressiva, le infezioni non controllate, soprattutto quelle virali come l’herpes zoster, possono peggiorare e diventare pericolose per la vita.

Cardiotossicità

La cardiotossicità è uno dei rischi più importanti e può essere precoce (acuta) o tardiva (ritardata).

• Gli effetti acuti non dipendono dalla dose: aritmie sopraventricolari (tachicardia sinusale, contrazioni ventricolari premature, blocco atrioventricolare) e/o alterazioni aspecifiche dell’ECG. Sono stati segnalati anche angina, infarto miocardico, fibrosi endomiocardica e pericardite/miocardite. Di solito non predicono una successiva cardiotossicità, raramente hanno rilevanza clinica e in genere non sono un motivo per interrompere il trattamento.
• Effetti ritardati: cardiomiopatia congestizia che può comparire durante il trattamento ma spesso mesi o anni dopo la sua conclusione, con uno scompenso cardiaco che può occasionalmente essere fatale. I segni comprendono una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, dispnea, edema polmonare o periferico, ingrossamento del cuore o del fegato, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. La gravità e la frequenza dipendono dalla dose cumulativa, che è la tossicità limitante.
• Monitoraggio: la funzione cardiaca viene valutata prima del trattamento, con un ECG e una scintigrafia MUGA o un’ecocardiografia, soprattutto nei pazienti a rischio più elevato, e monitorata durante e dopo il trattamento. La frazione di eiezione viene misurata ripetutamente con lo stesso metodo, in particolare a dosi cumulative elevate di antracicline. La daunorubicina viene interrotta al primo segno di funzione compromessa.
• Dose cumulativa: in assenza di altri fattori di rischio cardiaco, il rischio di scompenso cardiaco congestizio aumenta oltre 550 mg/m² negli adulti, 300 mg/m² nei bambini di età superiore a 2 anni e 10 mg/kg nei bambini di età inferiore a 2 anni.
• Fattori di rischio: malattia cardiovascolare attiva o latente; radioterapia precedente o concomitante dell’area pericardica o mediastinica; precedente trattamento con antracicline o antracenedioni; e medicinali cardiotossici o che sopprimono la contrattilità, come il trastuzumab. I pazienti anziani, quelli con cardiopatia o ipertensione, l’irradiazione toracica e i bambini sono più suscettibili; in questi contesti la dose cumulativa totale negli adulti non deve superare 400 mg/m². I bambini necessitano di un follow-up a lungo termine della funzione cardiaca, perché la cardiomiopatia congestizia può svilupparsi dopo una latenza di molti anni. La tossicità della daunorubicina e di altre antracicline è probabilmente additiva.

Leucemia secondaria

È stata segnalata leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, con le antracicline inclusa la daunorubicina. È più frequente con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA o con la radioterapia, nei pazienti molto pretrattati e con dosi di antracicline aumentate. La latenza può essere da 1 a 3 anni.

Fegato, rene e lisi tumorale

Il fegato è la principale via di eliminazione, con escrezione biliare, quindi la bilirubina sierica totale viene controllata prima e durante il trattamento; la bilirubina elevata rallenta la clearance e aumenta la tossicità, e la dose viene ridotta. La funzione renale viene valutata prima del trattamento, perché la compromissione aumenta la tossicità. La morte massiva di cellule leucemiche può causare iperuricemia e nefropatia da acido urico, soprattutto quando la conta dei globuli bianchi è elevata prima del trattamento, e può svilupparsi una sindrome nefrosica. L’allopurinolo profilattico è necessario nel trattamento della leucemia acuta (primo ciclo). Acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina vengono controllati dopo il primo trattamento; idratazione, alcalinizzazione delle urine e allopurinolo riducono al minimo le complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Stravaso e reazioni venose

Lo stravaso durante l’iniezione endovenosa può causare dolore locale, gravi lesioni tissutali (cellulite grave, ulcerazione dolorosa) e necrosi tissutale; alcuni casi richiedono un intervento chirurgico e il danno può essere irreversibile. Se compaiono segni di somministrazione paravenosa, l’infusione viene interrotta immediatamente. Possono verificarsi flebite locale, tromboflebite e/o sclerosi venosa, soprattutto quando si usa un vaso piccolo o si inietta ripetutamente la stessa vena. Seguire la procedura di somministrazione raccomandata mantiene basso il rischio.

Radioterapia e vaccini

• È necessaria particolare cautela nei pazienti che hanno effettuato, stanno effettuando o effettueranno la radioterapia, perché aumenta il rischio di reazioni locali nell’area irradiata (reazione di richiamo da radiazioni). La precedente radioterapia del mediastino aumenta la cardiotossicità della daunorubicina.
• L’immunosoppressione aumenta la suscettibilità alle infezioni. I vaccini a virus vivi o attenuati possono causare infezioni gravi o fatali nei pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia e non devono essere somministrati durante il trattamento con daunorubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.

Altre reazioni

• Nausea, vomito e mucosite: il vomito grave può causare disidratazione, e un appropriato trattamento antiemetico lo previene o lo allevia. La mucosite (principalmente stomatite, meno spesso esofagite) compare subito dopo la dose, può evolvere in ulcerazione nel giro di pochi giorni, e la maggior parte dei pazienti guarisce entro la terza settimana.
• Alopecia: la perdita completa dei capelli, inclusi barba, cuoio capelluto, peli ascellari e pubici, si verifica quasi sempre a dosi piene. È di solito reversibile, con ricrescita circa due o tre mesi dopo la fine del trattamento.
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): segnalata quando la daunorubicina è combinata con la chemioterapia. Può causare cefalea, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, con ipertensione da lieve a grave. La RM conferma la diagnosi e si deve considerare l’interruzione della daunorubicina.

Manipolazione

Il contatto con la cute e le mucose deve essere evitato. A causa del potenziale mutageno e cancerogeno della daunorubicina, medici e infermieri adottano misure di sicurezza aggiuntive durante la sua manipolazione. È necessaria particolare attenzione con le feci e il vomito dei pazienti, che possono contenere daunorubicina o un metabolita attivo. Il personale sanitario in gravidanza non deve entrare in contatto con i citostatici.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: controindicata (vedere sopra). La daunorubicina è risultata embriotossica, teratogena, mutagena e cancerogena negli animali e deve essere considerata una potenziale causa di malformazioni fetali. Non esistono studi adeguati nelle donne in gravidanza, sebbene alcune donne che l’hanno ricevuta nel secondo e nel terzo trimestre abbiano partorito bambini apparentemente normali. Di regola non viene somministrata alle pazienti in gravidanza, e il RCP aggiunge che non deve essere usata in gravidanza a meno che la situazione clinica della donna lo richieda e giustifichi il rischio potenziale per il feto. Se viene usata, o se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la donna viene informata del rischio; è raccomandata la consulenza genetica, e sono raccomandati un esame cardiologico e l’emocromo nei feti e nei neonati.
• Allattamento: controindicato. Non è noto se la daunorubicina passi nel latte materno, ma molti medicinali, comprese altre antracicline, lo fanno, e potrebbe causare reazioni gravi nei lattanti. Le donne non devono allattare durante il trattamento né per almeno 6 giorni dopo l’ultima dose.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 27 settimane dopo l’ultima dose; i pazienti di sesso maschile devono farlo durante il trattamento e per almeno 14 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: la daunorubicina può essere genotossica e inibire la fertilità; possono verificarsi amenorrea e azoospermia, a seconda della dose, e i disturbi della fertilità possono essere irreversibili. Potrebbe causare danni cromosomici negli spermatozoi umani, per cui prima del trattamento è raccomandata la consulenza sulla conservazione dello sperma; le donne che desiderano una gravidanza dopo il trattamento devono ricevere una consulenza genetica e una consulenza sulla preservazione della fertilità.

Sodio

La soluzione ricostituita contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

La daunorubicina può causare nausea e vomito che in alcuni casi compromettono la capacità di guidare e di usare macchinari. Non vi sono segnalazioni specifiche di un effetto sulla guida.

Il flaconcino di polvere integro non richiede particolari condizioni di conservazione. La confezione contiene un flaconcino di vetro incolore di tipo I con tappo di gomma e ghiera di alluminio, e una fiala contenente 10 ml di solvente. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Flaconcino integro: 3 anni.
• Soluzione ricostituita: per ridurre il rischio di contaminazione microbiologica, deve essere usata immediatamente dopo la ricostituzione o l’apertura del flaconcino. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore. Test con la soluzione ricostituita in sodio cloruro 0,9% hanno mostrato una stabilità chimica e fisica durante l’uso per 24 ore a una temperatura non superiore a 30 °C e per 48 ore in frigorifero a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx). La daunorubicina viene iniziata e supervisionata da medici esperti nel trattamento del cancro e viene somministrata per via endovenosa, con ricovero ospedaliero raccomandato almeno per la prima fase del trattamento. Viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.