Даунорубіцин

Даунорубіцин — протипухлинний антрациклін, який знищує клітини, що діляться, порушуючи кілька біологічних і біохімічних функцій у клітинах-мішенях. Точний механізм не повністю відомий. SmPC також приписує йому антибактеріальні та імуносупресивні властивості.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: схоже, переважно пригнічує синтез ДНК і ДНК-залежний синтез РНК, утворюючи комплекс з ДНК шляхом інтеркаляції між парами основ і розкручування спіралі.
• Топоізомераза II: стабілізує комплекс ДНК–топоізомераза II і запобігає етапу повторного лігування, який фермент зазвичай завершує. Він також може впливати на активність полімерази та регуляцію експресії генів.
• Вільні радикали та окислювальний стрес: окисно-відновні реакції утворюють високореактивні токсичні вільні радикали, які можуть сприяти загибелі клітин.
• Клітинна мембрана: також запропоновано пряму взаємодію з клітинною мембраною, що змінює бішар на поверхні клітини.
• Клітинний цикл: цитотоксичність найбільша в S-фазі, але даунорубіцин не має специфічності щодо фази чи циклу.
• Діти: контрольованих педіатричних досліджень не проводили. У літературі описано його застосування в схемах лікування лейкозу, що включають дітей, а опубліковані дослідження свідчать, що безпека в дітей і дорослих подібна.

Фармакокінетика

• Всмоктування: зі шлунково-кишкового тракту не всмоктується. Оскільки препарат вкрай подразнює тканини, його вводять внутрішньовенно, де всмоктування, як очікується, повне, якщо не виникає екстравазації.
• Розподіл: широко розподіляється в тканинах організму, найвищі концентрації — у селезінці, нирках, легенях і серці. Проникає в клітини та зв’язується з клітинними компонентами, зокрема з нуклеїновими кислотами. Немає доказів, що він проникає через гематоенцефалічний бар’єр, але, схоже, проникає через плаценту.
• Метаболізм: швидкий і значний, у печінці та інших тканинах, переважно цитоплазматичними альдо-кеторедуктазами. Через годину після введення дози основною формою в плазмі є активний метаболіт даунорубіцинол (13-OH-даунорубіцин). Подальше розщеплення цукрового зв’язку дає аглікони з незначною антипроліферативною активністю або без неї, які деметилюються й кон’югуються шляхом сульфатування та глюкуронування.
• Виведення: після швидкої внутрішньовенної ін’єкції загальні концентрації даунорубіцину та його метаболітів у плазмі знижуються у три фази, а незміненого даунорубіцину — у дві. Період напіввиведення в середньому становить 45 хвилин у початковій фазі та 18,5 години в термінальній фазі; у даунорубіцинолу період напіввиведення перевищує 24 години. Виведення відбувається із сечею та жовчю (близько 40 % дози); виведення препарату та його метаболітів із сечею оцінюється у 14–23 % дози, переважно протягом 3 діб. Після перших 24 годин сеча містить переважно даунорубіцинол.
• Особливі групи пацієнтів: підвищений білірубін уповільнює кліренс і збільшує загальну токсичність (див. «Застосування та дозування»).

В іспанському SmPC препарату Daunoblastina наведено такі показання; інші національні SmPC можуть відрізнятися.

• Дорослі: індукція ремісії при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) і гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) окремо або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
• Діти: у складі комбінованого лікування ГМЛ і ГЛЛ.

• Гіперчутливість до даунорубіцину або до будь-якої з допоміжних речовин, а також гіперчутливість до інших антрациклінів чи антрацендіонів.
• Персистувальна мієлосупресія.
• Тяжкі інфекції.
• Тяжка печінкова недостатність (клас C за Чайлд-П’ю, 10–15 балів) або тяжка ниркова недостатність (ШКФ менше 10 мл/хв або креатинін сироватки вище 7,9 мг/дл).
• Серцева недостатність, нещодавній інфаркт міокарда або тяжкі аритмії.
• Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами даунорубіцину (500–600 мг/м² у дорослих, 300 мг/м² у дітей віком від 2 років, 10 мг/кг у дітей віком до 2 років) або інших кардіотоксичних антрациклінів, що помітно підвищує ризик небезпечного для життя ураження серця.
• Вагітність і годування груддю.

Пригнічення кісткового мозку, токсична дія на серце, реакції з боку шлунково-кишкового тракту, випадіння волосся та місцеве пошкодження тканин — основні проблеми. Наведені нижче реакції відповідають таблиці SmPC і згруповані за частотою.

Дуже часті (≥1/10): сепсис/септицемія та інфекція (іноді з летальним наслідком); недостатність кісткового мозку, лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; кардіоміопатія (клінічно проявляється задишкою, ціанозом, периферичними набряками, збільшенням печінки, асцитом, плевральним випотом і вираженою застійною серцевою недостатністю); кровотеча; нудота та блювання, діарея, езофагіт, мукозит/стоматит; алопеція, еритема, висип; гарячка, біль; підвищення сироваткового білірубіну, АСТ і лужної фосфатази.

Часті (≥1/100 до <1/10): біль у животі; флебіт у місці інфузії; патологічна електрокардіограма (зміни ST-T, патологічний комплекс QRS, патологічні зубці T).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гострий мієлоїдний лейкоз (вторинний); інфаркт міокарда.

Частота невідома: септичний шок (іноді з летальним наслідком); мієлодиспластичний синдром; анафілактичні/анафілактоїдні реакції; зневоднення; гостра гіперурикемія (з можливим порушенням функції нирок, особливо при високій кількості лейкоцитів до лікування); ішемія міокарда (стенокардія), ендоміокардіальний фіброз, перикардит/міокардит, надшлуночкові тахіаритмії (синусова тахікардія, шлуночкові екстрасистоли, атріовентрикулярна блокада); припливи, шок, тромбофлебіт, склероз вен; гіпоксія; коліт; гепатит, печінкова недостатність; контактний дерматит, свербіж, гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив’янка; червона сеча впродовж 1–2 днів після введення; аменорея, азооспермія; смерть, гіперпірексія, озноб; екстравазація в місці інфузії (біль або печіння, целюліт, виразка шкіри, некроз).

Токсична дія на серце, тяжка мієлосупресія з летальною інфекцією або кровотечею, некроз унаслідок екстравазації та вторинний лейкоз — найважливіші серйозні реакції (див. «Особливі застереження»).

Даунорубіцин застосовують переважно разом з іншими цитотоксичними препаратами, тому можлива адитивна токсичність, особливо щодо кісткового мозку та шлунково-кишкового тракту.

• Інші цитотоксичні препарати (наприклад, цитарабін, циклофосфамід): токсична дія даунорубіцину може посилюватися.
• Препарати, що діють на кістковий мозок (цитостатики, сульфаніламіди, хлорамфенікол, фенітоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні препарати): слід враховувати можливість суттєвих змін у кровотворенні та за потреби коригувати дозу даунорубіцину.
• Кардіотоксичні засоби та променева терапія середостіння: підвищують кардіотоксичність даунорубіцину. Інші препарати, що діють на серце (наприклад, блокатори кальцієвих каналів), потребують контролю роботи серця протягом усього лікування.
• Трастузумаб: може залишатися в крові до 7 місяців після лікування. За можливості антрацикліни не слід призначати раніше ніж через 7 місяців після трастузумабу; якщо їх усе ж призначають, функцію серця ретельно контролюють.
• Гепатотоксичні препарати (наприклад, метотрексат): можуть змінювати метаболізм даунорубіцину в печінці та його виведення з жовчю й тим самим підвищувати його токсичність. Препарати, що впливають на функцію печінки, також можуть змінювати його фармакокінетику.
• Препарати, що уповільнюють виведення сечової кислоти (сульфаніламіди, деякі діуретики): можуть посилювати гіперурикемію.
• Антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота): у пацієнтів із низьким рівнем тромбоцитів ризик кровотечі додатково зростає.
• Живі вакцини: не слід вводити під час лікування (див. «Особливі застереження»).
• Пероральні препарати: їх всмоктування може значно порушуватися через мукозит ротової порожнини та шлунково-кишкового тракту під час інтенсивної хіміотерапії.

Лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування раку, а пацієнтів ретельно й часто спостерігають. Госпіталізація рекомендована щонайменше на першу фазу лікування. Дозу, як правило, розраховують за площею поверхні тіла (мг/м²); для дітей віком до 2 років (або з площею поверхні тіла менше 0,5 м²) пропонується розрахунок за масою тіла (кг). Доза на цикл варіює залежно від того, чи застосовують даунорубіцин окремо, з іншими цитотоксичними препаратами чи з променевою терапією, від віку пацієнта, а також від переносимості, клінічної ситуації та відповіді.

Дорослі

• Як монотерапія: для першого циклу індукції ремісії при ГМЛ або ГЛЛ — 60 мг/м² щодня протягом 3 послідовних днів. У наступних циклах індукції, що проводяться кожні 3–4 тижні залежно від стану кісткового мозку та гематологічних показників, ту саму добову дозу застосовують лише протягом 2 послідовних днів.
• У комбінації: у стандартних комбінованих схемах — 45 мг/м² щодня за тим самим графіком.
• Особи літнього віку (старші за 65 років): дозу, можливо, потрібно буде знизити до 45 мг/м² при монотерапії та до 30 мг/м² у комбінованих схемах.

Діти

• У дітей віком понад 2 роки дозу зазвичай розраховують за площею поверхні тіла та коригують відповідно до клінічної відповіді й гематологічного стану. Цикли можна повторювати через 3–6 тижнів. Для вибору схеми слід звертатися до чинних протоколів і рекомендацій фахівців.
• Максимальна кумулятивна доза: 300 мг/м² у дітей віком понад 2 роки; 10 мг/кг у дітей віком до 2 років (або менше 0,5 м²).

Порушення функції печінки та нирок

• Тяжка печінкова недостатність (клас C за Чайлд-П’ю): даунорубіцин вводити не можна.
• Легка або помірна печінкова недостатність (клас A за Чайлд-П’ю, 5–6 балів, або B, 7–9 балів): дозу знижують залежно від білірубіну сироватки. При білірубіні від 1,2 до 3 мг/дл доза становить половину рекомендованої початкової дози; при рівні вище 3 мг/дл — чверть.
• Помірна ниркова недостатність (ШКФ від 10 до 20 мл/хв або креатинін сироватки приблизно від 3,4 до 7,9 мг/дл): дозу зменшують удвічі. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням.

Спосіб введення

• Лише внутрішньовенно. Даунорубіцин не діє при пероральному прийомі й не повинен вводитися внутрішньом’язово, підшкірно чи інтратекально.
• Рекомендована методика — вводити в трубку працюючої внутрішньовенної інфузії 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози після того, як переконалися, що голка правильно розташована у вені. Це знижує ризик екстравазації та промиває вену наприкінці. Ін’єкція може тривати від 2–3 хвилин до 30–45 хвилин залежно від дози та калібру вени.
• Пряма внутрішньовенна ін’єкція не рекомендована, оскільки екстравазація може виникнути навіть тоді, коли кров вільно повертається під час аспірації.
• Відновлення та поводження з препаратом описано в розділі 6.6 SmPC.
• Пропущена доза: SmPC не містить правила; дози вводять за графіком лікаря, який лікує пацієнта.

Нагляд і контроль

Даунорубіцин вводять під наглядом лікарів, які мають досвід цитотоксичної терапії. Перед початком лікування пацієнти повинні оговтатися від гострих токсичних ефектів попереднього цитотоксичного лікування (стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія, генералізована інфекція). Показники крові, а також функцію печінки та нирок перевіряють перед кожним лікуванням. Проти лікування свідчать тяжка панцитопенія або ізольована лейкопенія/тромбоцитопенія, серйозні аритмії (зокрема шлуночкова тахікардія), виражена серцева недостатність (зокрема в анамнезі), інфаркт міокарда, тяжкі порушення функції нирок чи печінки, вагітність і поганий загальний стан; лікар зважує користь і ризик у кожному випадку окремо.

Пригнічення кісткового мозку та інфекції

У кожного пацієнта при терапевтичній дозі розвивається мієлосупресія. Вона оборотна й залежить від дози, проявляється переважно лейкопенією, нейтропенією та тромбоцитопенією; анемія трапляється рідше. Найнижчі показники спостерігаються між 8-м і 10-м днем після початку, а до вихідних значень показники зазвичай повертаються на другому–третьому тижні після останньої ін’єкції. Показники крові ретельно контролюють перед кожним циклом і під час нього. Тяжка мієлосупресія може призводити до гарячки, інфекції, сепсису, септичного шоку, кровотечі та гіпоксії тканин і може бути фатальною; серйозна інфекція чи кровотеча потребують швидкого ефективного лікування, а також може знадобитися інтенсивна підтримувальна терапія. Оскільки даунорубіцин має імуносупресивну дію, неконтрольовані інфекції, особливо вірусні, як-от оперізувальний герпес, можуть погіршуватися й ставати небезпечними для життя.

Кардіотоксичність

Кардіотоксичність — один із найважливіших ризиків; вона може бути ранньою (гострою) або пізньою (відстроченою).

• Гострі ефекти не залежать від дози: надшлуночкові аритмії (синусова тахікардія, передчасні шлуночкові скорочення, атріовентрикулярна блокада) та/або неспецифічні зміни на ЕКГ. Повідомлялося також про стенокардію, інфаркт міокарда, ендоміокардіальний фіброз і перикардит/міокардит. Вони зазвичай не передбачають подальшої кардіотоксичності, рідко мають клінічне значення й, як правило, не є причиною припинення лікування.
• Відстрочені ефекти: застійна кардіоміопатія, яка може з’явитися під час лікування, але часто — через місяці чи роки після його завершення, із серцевою недостатністю, яка іноді може закінчитися смертю. До ознак належать зниження фракції викиду лівого шлуночка, задишка, легеневі чи периферичні набряки, збільшення серця або печінки, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Тяжкість і частота залежать від кумулятивної дози, яка є обмежувальною токсичністю.
• Моніторинг: функцію серця оцінюють до початку лікування за допомогою ЕКГ та або MUGA-сканування, або ехокардіографії, особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком, а потім контролюють протягом лікування та після нього. Фракцію викиду вимірюють повторно одним і тим самим методом, особливо при високих кумулятивних дозах антрациклінів. При перших ознаках порушення функції даунорубіцин скасовують.
• Кумулятивна доза: за відсутності інших факторів ризику з боку серця ризик застійної серцевої недостатності зростає при дозах понад 550 мг/м² у дорослих, 300 мг/м² у дітей віком понад 2 роки та 10 мг/кг у дітей віком до 2 років.
• Фактори ризику: активне або латентне серцево-судинне захворювання; попередня або одночасна променева терапія ділянки перикарда чи середостіння; попереднє застосування антрациклінів або антрацендіонів; а також кардіотоксичні препарати чи препарати, що пригнічують скоротливість, як-от трастузумаб. Більш схильні пацієнти літнього віку, пацієнти із захворюваннями серця чи артеріальною гіпертензією, пацієнти після опромінення грудної клітки та діти; у таких випадках загальна кумулятивна доза в дорослих не повинна перевищувати 400 мг/м². Дітям потрібне тривале спостереження за функцією серця, оскільки застійна кардіоміопатія може розвинутися після латентного періоду в багато років. Токсичність даунорубіцину та інших антрациклінів, імовірно, адитивна.

Вторинний лейкоз

Про вторинний лейкоз, з прелейкозною фазою або без неї, повідомлялося при застосуванні антрациклінів, зокрема даунорубіцину. Він трапляється частіше при застосуванні протипухлинних засобів, що пошкоджують ДНК, або променевої терапії, у пацієнтів, які отримали інтенсивне попереднє лікування, та при ескалації доз антрациклінів. Латентний період може становити від 1 до 3 років.

Печінка, нирки та лізис пухлини

Печінка — основний шлях елімінації, з виведенням із жовчю, тому загальний білірубін сироватки перевіряють до лікування та під час нього; підвищений білірубін уповільнює кліренс і збільшує токсичність, і дозу знижують. Функцію нирок оцінюють до лікування, оскільки її порушення збільшує токсичність. Масивна загибель лейкозних клітин може спричинити гіперурикемію та нефропатію, зумовлену сечовою кислотою, особливо при високій кількості лейкоцитів до лікування, і може розвинутися нефротичний синдром. При лікуванні гострого лейкозу (перший цикл) необхідний профілактичний алопуринол. Сечову кислоту, калій, фосфат кальцію та креатинін перевіряють після першого лікування; гідратація, підлужнення сечі та алопуринол зводять до мінімуму ускладнення синдрому лізису пухлини.

Екстравазація та реакції вен

Екстравазація під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити місцевий біль, серйозні ураження тканин (тяжкий целюліт, болісне виразкування) і некроз тканин; у деяких випадках потрібне хірургічне втручання, а пошкодження може бути незворотним. Якщо з’являються ознаки паравенозного введення, інфузію негайно припиняють. Можуть виникати місцевий флебіт, тромбофлебіт та/або склероз вен, особливо при використанні дрібної судини або повторних ін’єкціях в одну й ту саму вену. Дотримання рекомендованої процедури введення зберігає ризик низьким.

Променева терапія та вакцини

• Особлива обережність потрібна в пацієнтів, яким проводилася, проводиться або проводитиметься променева терапія, оскільки зростає ризик місцевих реакцій в опроміненій ділянці (реакція «recall» на опромінення). Попередня променева терапія середостіння підвищує кардіотоксичність даунорубіцину.
• Імуносупресія підвищує сприйнятливість до інфекцій. Живі або ослаблені вірусні вакцини можуть спричиняти серйозні чи смертельні інфекції в пацієнтів з імунодефіцитом, спричиненим хіміотерапією, і не повинні вводитися під час лікування даунорубіцином. Убиті або інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути зниженою.

Інші реакції

• Нудота, блювання та мукозит: тяжке блювання може спричинити зневоднення, а належна протиблювотна терапія запобігає йому або полегшує його. Мукозит (переважно стоматит, рідше — езофагіт) з’являється невдовзі після введення дози, протягом кількох днів може прогресувати до виразкування, і більшість пацієнтів одужують до третього тижня.
• Алопеція: повне випадіння волосся, включно з бородою, волоссям на голові, у пахвових западинах і на лобку, майже завжди відбувається при повних дозах. Зазвичай воно оборотне: волосся відростає приблизно через два–три місяці після закінчення лікування.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES): повідомлялося при поєднанні даунорубіцину з хіміотерапією. Він може спричиняти головний біль, судоми, млявість, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові чи неврологічні порушення, з артеріальною гіпертензією від легкої до тяжкої. МРТ підтверджує діагноз, і слід розглянути скасування даунорубіцину.

Поводження з препаратом

Слід уникати контакту зі шкірою та слизовими оболонками. Через мутагенний і канцерогенний потенціал даунорубіцину лікарі та медсестри вживають додаткових заходів безпеки під час роботи з ним. Особлива обережність потрібна з калом і блювотними масами пацієнтів, які можуть містити даунорубіцин або активний метаболіт. Вагітні медичні працівники не повинні контактувати з цитостатиками.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: протипоказаний (див. вище). Даунорубіцин мав ембріотоксичну, тератогенну, мутагенну та канцерогенну дію в тварин, і його слід розглядати як потенційну причину вад розвитку плода. Адекватних досліджень у вагітних жінок немає, хоча деякі жінки, які отримували його у другому та третьому триместрах, народили зовні нормальних дітей. Як загальне правило, його не призначають вагітним пацієнткам, а SmPC додає, що його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічна ситуація жінки цього не вимагає й не виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо його застосовують або вагітність настає під час лікування, жінку інформують про ризик; рекомендована генетична консультація, а в плодів і новонароджених рекомендовані кардіологічне обстеження та аналізи крові.
• Годування груддю: протипоказаний. Невідомо, чи проникає даунорубіцин у грудне молоко, але багато препаратів, зокрема інші антрацикліни, проникають, і він може спричинити серйозні реакції в немовлят. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше 6 днів після останньої дози.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 27 тижнів після останньої дози; пацієнтам-чоловікам — під час лікування та щонайменше 14 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даунорубіцин може бути генотоксичним і пригнічувати фертильність; залежно від дози можуть виникати аменорея та азооспермія, а порушення фертильності можуть бути незворотними. Він може спричиняти хромосомні ушкодження в сперматозоїдах людини, тому до лікування рекомендоване консультування щодо збереження сперми; жінкам, які бажають завагітніти після лікування, слід отримати генетичну консультацію та консультацію щодо збереження фертильності.

Натрій

Відновлений розчин містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на мл, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Даунорубіцин може спричиняти нудоту та блювання, які в деяких випадках порушують здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Специфічних повідомлень про вплив на керування транспортними засобами немає.

Нерозкритий флакон з порошком не потребує особливих умов зберігання. Упаковка містить один безбарвний скляний флакон типу I з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком і одну ампулу, що містить 10 мл розчинника. Щодо зберігання після відновлення див. «Термін придатності». Зберігати в недоступному для дітей місці.

• Нерозкритий флакон: 3 роки.
• Відновлений розчин: щоб зменшити ризик мікробіологічного забруднення, використовувати одразу після відновлення або розкриття флакона. Якщо розчин не використовують негайно, тривалість і умови зберігання є відповідальністю користувача. Випробування з розчином, відновленим у натрію хлориді 0,9 %, показали хімічну та фізичну стабільність при використанні протягом 24 годин при температурі не вище 30 °C і протягом 48 годин у холодильнику при 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Даунорубіцин розпочинають застосовувати й контролюють лікарі, які мають досвід лікування раку, і вводять внутрішньовенно, при цьому госпіталізація рекомендована щонайменше на першу фазу лікування. Його постачають до лікарні або клініки, яка його вводить.