Daunorubicina

La daunorubicina es una antraciclina antineoplásica que destruye las células en división al interferir con varias funciones biológicas y bioquímicas de las células diana. El mecanismo exacto no se conoce por completo. La ficha técnica le atribuye además propiedades antibacterianas e inmunosupresoras.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: parece inhibir principalmente la síntesis de ADN y la síntesis de ARN dependiente del ADN, al formar un complejo con el ADN mediante intercalación entre los pares de bases y desenrollamiento de la hélice.
• Topoisomerasa II: estabiliza el complejo ADN–topoisomerasa II e impide la etapa de religación que la enzima completa normalmente. También puede afectar a la actividad de la polimerasa y a la regulación de la expresión génica.
• Radicales libres y estrés oxidativo: las reacciones de oxidación–reducción generan radicales libres tóxicos y muy reactivos, que pueden contribuir a la muerte celular.
• Membrana celular: también se ha propuesto una interacción directa con la membrana celular, que altera la bicapa de la superficie celular.
• Ciclo celular: la citotoxicidad es mayor en la fase S, pero la daunorubicina no tiene especificidad por una fase ni por un ciclo.
• Niños: no se han realizado estudios pediátricos controlados. La bibliografía describe su uso en pautas de tratamiento de la leucemia que incluyen a niños, y los estudios publicados sugieren que la seguridad es similar en niños y en adultos.

Farmacocinética

• Absorción: no se absorbe en el tubo digestivo. Como es sumamente irritante para los tejidos, se administra por vía intravenosa, donde se espera que la absorción sea completa salvo que se produzca extravasación.
• Distribución: se distribuye ampliamente por los tejidos corporales, con las concentraciones más altas en el bazo, los riñones, los pulmones y el corazón. Penetra en las células y se une a componentes celulares, en particular a los ácidos nucleicos. No hay pruebas de que atraviese la barrera hematoencefálica, pero aparentemente atraviesa la placenta.
• Metabolismo: rápido y extenso, en el hígado y otros tejidos, principalmente por aldo-ceto reductasas citoplasmáticas. Una hora después de una dosis, la forma principal en el plasma es el metabolito activo daunorubicinol (13-OH daunorubicina). La degradación posterior del enlace del azúcar da lugar a agliconas con escasa o ninguna actividad antiproliferativa, que se desmetilan y se conjugan por sulfatación y glucuronidación.
• Eliminación: tras una inyección intravenosa rápida, las concentraciones plasmáticas totales de daunorubicina y de sus metabolitos descienden en tres fases, y las de daunorubicina sin modificar en dos. La semivida media es de 45 minutos en la fase inicial y de 18,5 horas en la fase terminal; el daunorubicinol tiene una semivida superior a 24 horas. La excreción se produce por la orina y la bilis (alrededor del 40 % de la dosis); la excreción urinaria del fármaco y de sus metabolitos se notifica como el 14–23 % de la dosis, sobre todo en un plazo de 3 días. Pasadas las primeras 24 horas, la orina contiene principalmente daunorubicinol.
• Poblaciones especiales: la bilirrubina elevada ralentiza el aclaramiento y aumenta la toxicidad global (véase Administración y posología).

La ficha técnica española de Daunoblastina recoge estas indicaciones; otras fichas técnicas nacionales pueden diferir.

• Adultos: para inducir la remisión en la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA), sola o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.
• Niños: como parte del tratamiento combinado de la LMA y la LLA.

• Hipersensibilidad a la daunorubicina o a alguno de los excipientes, e hipersensibilidad a otras antraciclinas o antracenodionas.
• Mielosupresión persistente.
• Infecciones graves.
• Insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh, puntuación 10–15) o insuficiencia renal grave (TFG inferior a 10 ml/min o creatinina sérica superior a 7,9 mg/dl).
• Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio reciente o arritmias graves.
• Tratamiento previo con las dosis acumuladas máximas de daunorubicina (500–600 mg/m² en adultos, 300 mg/m² en niños de 2 años o más, 10 mg/kg en niños menores de 2 años) o de otras antraciclinas cardiotóxicas, lo que aumenta notablemente el riesgo de daño cardíaco potencialmente mortal.
• Embarazo y lactancia.

La supresión de la médula ósea, la toxicidad cardíaca, las reacciones gastrointestinales, la caída del cabello y el daño tisular local son las principales preocupaciones. Las reacciones que figuran a continuación siguen la tabla de la ficha técnica por frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10): sepsis/septicemia e infección (a veces mortales); fallo de la médula ósea, leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia; miocardiopatía (que se manifiesta clínicamente con disnea, cianosis, edema periférico, hepatomegalia, ascitis, derrame pleural e insuficiencia cardíaca congestiva manifiesta); hemorragia; náuseas y vómitos, diarrea, esofagitis, mucositis/estomatitis; alopecia, eritema, erupción cutánea; fiebre, dolor; aumento de la bilirrubina sérica, de la AST y de la fosfatasa alcalina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): dolor abdominal; flebitis en el lugar de la perfusión; electrocardiograma anormal (cambios del ST-T, complejo QRS anormal, ondas T anormales).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): leucemia mieloide aguda (secundaria); infarto de miocardio.

Frecuencia no conocida: shock séptico (a veces mortal); síndrome mielodisplásico; reacciones anafilácticas/anafilactoides; deshidratación; hiperuricemia aguda (con posible insuficiencia renal, especialmente cuando el recuento de leucocitos es alto antes del tratamiento); isquemia miocárdica (angina), fibrosis endomiocárdica, pericarditis/miocarditis, taquiarritmias supraventriculares (taquicardia sinusal, extrasístoles ventriculares, bloqueo auriculoventricular); rubor, shock, tromboflebitis, esclerosis venosa; hipoxia; colitis; hepatitis, insuficiencia hepática; dermatitis de contacto, prurito, hiperpigmentación de la piel y de las uñas, urticaria; orina roja durante 1–2 días tras la administración; amenorrea, azoospermia; muerte, hiperpirexia, escalofríos; extravasación en el lugar de la perfusión (dolor o ardor, celulitis, úlcera cutánea, necrosis).

La toxicidad cardíaca, la mielosupresión grave con infección o hemorragia mortales, la necrosis por extravasación y la leucemia secundaria son las reacciones graves más importantes (véase Precauciones especiales).

La daunorubicina se utiliza principalmente con otros medicamentos citotóxicos, por lo que puede producirse una toxicidad aditiva, especialmente sobre la médula ósea y el tubo digestivo.

• Otros citotóxicos (por ejemplo, citarabina, ciclofosfamida): los efectos tóxicos de la daunorubicina pueden aumentar.
• Medicamentos que actúan sobre la médula ósea (citostáticos, sulfonamidas, cloranfenicol, fenitoína, derivados de la amidopirina, antirretrovirales): debe considerarse la posibilidad de cambios importantes en la producción de células sanguíneas y ajustarse la dosis de daunorubicina si es necesario.
• Agentes cardiotóxicos y radioterapia mediastínica: aumentan la cardiotoxicidad de la daunorubicina. Otros medicamentos que actúan sobre el corazón (por ejemplo, los bloqueantes de los canales de calcio) exigen una monitorización cardíaca durante todo el tratamiento.
• Trastuzumab: puede permanecer en la sangre hasta 7 meses después del tratamiento. Siempre que sea posible, no deben administrarse antraciclinas hasta pasados 7 meses desde el trastuzumab; si se administran, se vigila estrechamente la función cardíaca.
• Medicamentos hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato): pueden modificar el metabolismo hepático y la excreción biliar de la daunorubicina y, con ello, aumentar su toxicidad. Los medicamentos que afectan a la función hepática también pueden modificar su farmacocinética.
• Medicamentos que retrasan la excreción de ácido úrico (sulfonamidas, algunos diuréticos): pueden aumentar la hiperuricemia.
• Antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico): en pacientes con plaquetas bajas, el riesgo de hemorragia aumenta aún más.
• Vacunas vivas: no deben administrarse durante el tratamiento (véase Precauciones especiales).
• Medicamentos orales: su absorción puede verse notablemente afectada por la mucositis oral y gastrointestinal durante la quimioterapia intensiva.

El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer, y los pacientes se controlan de forma cuidadosa y frecuente. Se recomienda el ingreso hospitalario al menos durante la primera fase del tratamiento. La dosis se basa por lo general en la superficie corporal (mg/m²); para los niños menores de 2 años (o con una superficie corporal inferior a 0,5 m²) se sugiere calcularla según el peso corporal (kg). La dosis por ciclo varía según se utilice la daunorubicina sola, con otros medicamentos citotóxicos o con radioterapia, según la edad del paciente y según la tolerancia, la situación clínica y la respuesta.

Adultos

• Como agente único: para el primer ciclo de inducción de la remisión en la LMA o la LLA, 60 mg/m² al día durante 3 días consecutivos. Los ciclos de inducción posteriores, administrados cada 3 a 4 semanas según el estado de la médula ósea y hematológico, utilizan la misma dosis diaria durante solo 2 días consecutivos.
• En combinación: en las pautas de combinación habituales, 45 mg/m² al día con el mismo esquema.
• Ancianos (mayores de 65 años): puede ser necesario reducir la dosis a 45 mg/m² como agente único y a 30 mg/m² en las pautas de combinación.

Niños

• En niños mayores de 2 años, la dosis suele calcularse según la superficie corporal y se ajusta a la respuesta clínica y al estado hematológico. Los ciclos pueden repetirse a las 3 a 6 semanas. Para la pauta deben consultarse los protocolos vigentes y las guías de los especialistas.
• Dosis acumulada máxima: 300 mg/m² en niños mayores de 2 años; 10 mg/kg en niños menores de 2 años (o inferior a 0,5 m²).

Insuficiencia hepática y renal

• Insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh): no debe administrarse daunorubicina.
• Insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A, puntuación 5–6, o B, puntuación 7–9): la dosis se reduce según la bilirrubina sérica. Con una bilirrubina de 1,2 a 3 mg/dl, la dosis es la mitad de la dosis inicial recomendada; por encima de 3 mg/dl, es una cuarta parte.
• Insuficiencia renal moderada (TFG de 10 a 20 ml/min, o creatinina sérica de aproximadamente 3,4 a 7,9 mg/dl): la dosis se reduce a la mitad. La insuficiencia renal grave es una contraindicación.

Forma de administración

• Solo por vía intravenosa. La daunorubicina no es activa por vía oral y no debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea ni intratecal.
• La técnica recomendada consiste en inyectar en el tubo de una perfusión intravenosa en curso de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 %, tras asegurarse de que la aguja está correctamente colocada en la vena. Esto reduce el riesgo de extravasación y lava la vena al final. La inyección puede durar desde 2–3 minutos hasta 30–45 minutos, según la dosis y el calibre de la vena.
• No se recomienda la inyección intravenosa directa, porque puede producirse extravasación incluso cuando la sangre refluye libremente en la aspiración.
• La reconstitución y la manipulación se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Dosis olvidada: la ficha técnica no establece ninguna regla; las dosis siguen el calendario del médico que trata al paciente.

Supervisión y control

La daunorubicina se administra bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento citotóxico. Antes de iniciarla, los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del tratamiento citotóxico previo (estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, infección generalizada). Se comprueban los recuentos sanguíneos y la función hepática y renal antes de cada tratamiento. La pancitopenia grave o la leucopenia/trombocitopenia aisladas, las arritmias graves (en particular la taquicardia ventricular), la insuficiencia cardíaca manifiesta (incluidos los antecedentes de la misma), el infarto de miocardio, los trastornos renales o hepáticos graves, el embarazo y un mal estado general desaconsejan el tratamiento; el médico sopesa el beneficio y el riesgo caso por caso.

Supresión de la médula ósea e infecciones

Todos los pacientes desarrollan mielosupresión con una dosis terapéutica. Es reversible y depende de la dosis, y consiste sobre todo en leucopenia, neutropenia y trombocitopenia; la anemia es menos frecuente. Los recuentos más bajos se producen entre los días 8 y 10 desde el inicio, y los recuentos suelen volver a los valores previos al tratamiento en la segunda o tercera semana después de la última inyección. Los recuentos sanguíneos se vigilan estrechamente antes y durante cada ciclo. La mielosupresión grave puede provocar fiebre, infección, sepsis, shock séptico, hemorragia e hipoxia tisular, y puede ser mortal; la infección o la hemorragia graves requieren un tratamiento rápido y eficaz, y puede ser necesario un tratamiento de soporte intensivo. Como la daunorubicina es inmunosupresora, las infecciones no controladas, en especial las víricas como el herpes zóster, pueden empeorar y poner en peligro la vida.

Cardiotoxicidad

La cardiotoxicidad es uno de los riesgos más importantes y puede ser temprana (aguda) o tardía (diferida).

• Los efectos agudos no dependen de la dosis: arritmias supraventriculares (taquicardia sinusal, contracciones ventriculares prematuras, bloqueo auriculoventricular) y/o alteraciones inespecíficas del ECG. También se han notificado angina, infarto de miocardio, fibrosis endomiocárdica y pericarditis/miocarditis. No suelen predecir una cardiotoxicidad posterior, rara vez tienen importancia clínica y en general no son motivo para interrumpir el tratamiento.
• Efectos diferidos: miocardiopatía congestiva que puede aparecer durante el tratamiento, pero a menudo meses o años después de que termine, con una insuficiencia cardíaca que en ocasiones puede ser mortal. Los signos incluyen una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, disnea, edema pulmonar o periférico, aumento de tamaño del corazón o del hígado, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La gravedad y la frecuencia dependen de la dosis acumulada, que es la toxicidad limitante.
• Monitorización: la función cardíaca se evalúa antes del tratamiento, con un ECG y una gammagrafía MUGA o una ecocardiografía, en especial en los pacientes de mayor riesgo, y se vigila durante y después del tratamiento. La fracción de eyección se mide repetidamente con el mismo método, sobre todo con dosis acumuladas altas de antraciclinas. La daunorubicina se suspende ante el primer signo de alteración de la función.
• Dosis acumulada: sin otros factores de riesgo cardíaco, el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva aumenta por encima de 550 mg/m² en adultos, de 300 mg/m² en niños mayores de 2 años y de 10 mg/kg en niños menores de 2 años.
• Factores de riesgo: enfermedad cardiovascular activa o latente; radioterapia previa o concomitante de la región pericárdica o mediastínica; antraciclinas o antracenodionas previas; y medicamentos cardiotóxicos o que suprimen la contractilidad, como el trastuzumab. Los pacientes de edad avanzada, los que padecen cardiopatía o hipertensión, la irradiación torácica y los niños son más susceptibles; en estas situaciones la dosis acumulada total en adultos no debe superar los 400 mg/m². Los niños necesitan un seguimiento a largo plazo de la función cardíaca, porque la miocardiopatía congestiva puede aparecer tras una latencia de muchos años. La toxicidad de la daunorubicina y de otras antraciclinas es probablemente aditiva.

Leucemia secundaria

Se ha notificado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, con las antraciclinas, incluida la daunorubicina. Es más frecuente con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o con radioterapia, en pacientes muy pretratados y con dosis escaladas de antraciclinas. La latencia puede ser de 1 a 3 años.

Hígado, riñón y lisis tumoral

El hígado es la principal vía de eliminación, con excreción biliar, por lo que la bilirrubina sérica total se comprueba antes y durante el tratamiento; la bilirrubina elevada ralentiza el aclaramiento y aumenta la toxicidad, y se reduce la dosis. La función renal se evalúa antes del tratamiento, porque su deterioro aumenta la toxicidad. La muerte masiva de células leucémicas puede causar hiperuricemia y nefropatía por ácido úrico, especialmente cuando el recuento de leucocitos es alto antes del tratamiento, y puede aparecer un síndrome nefrótico. Es necesario administrar alopurinol de forma profiláctica en el tratamiento de la leucemia aguda (primer ciclo). Tras el primer tratamiento se comprueban el ácido úrico, el potasio, el fosfato de calcio y la creatinina; la hidratación, la alcalinización de la orina y el alopurinol reducen al mínimo las complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Extravasación y reacciones venosas

La extravasación durante la inyección intravenosa puede causar dolor local, lesiones tisulares graves (celulitis intensa, ulceración dolorosa) y necrosis tisular; algunos casos requieren cirugía y el daño puede ser irreversible. Si aparecen signos de administración paravenosa, se interrumpe la perfusión de inmediato. Pueden producirse flebitis local, tromboflebitis y/o esclerosis venosa, sobre todo cuando se utiliza un vaso pequeño o se inyecta repetidamente la misma vena. Seguir el procedimiento de administración recomendado mantiene el riesgo bajo.

Radioterapia y vacunas

• Se requiere especial precaución en los pacientes que han recibido, reciben o recibirán radioterapia, porque aumenta el riesgo de reacciones locales en la zona irradiada (reacción de recuerdo de la radiación). La radioterapia previa del mediastino aumenta la cardiotoxicidad de la daunorubicina.
• La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad a las infecciones. Las vacunas de virus vivos o atenuados pueden causar infecciones graves o mortales en pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia y no deben administrarse durante el tratamiento con daunorubicina. Pueden administrarse vacunas muertas o inactivadas, pero la respuesta puede ser menor.

Otras reacciones

• Náuseas, vómitos y mucositis: los vómitos intensos pueden causar deshidratación, y un tratamiento antiemético adecuado los previene o alivia. La mucositis (sobre todo estomatitis, con menos frecuencia esofagitis) aparece poco después de la dosis, puede evolucionar a ulceración en pocos días, y la mayoría de los pacientes se recuperan hacia la tercera semana.
• Alopecia: la pérdida completa del cabello, incluidos la barba, el cuero cabelludo y el vello axilar y púbico, se produce casi siempre con las dosis completas. Suele ser reversible, con recrecimiento unos dos o tres meses después de terminar el tratamiento.
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES): notificado cuando la daunorubicina se combina con quimioterapia. Puede causar cefalea, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales o neurológicos, con hipertensión de leve a grave. La RM confirma el diagnóstico y debe considerarse suspender la daunorubicina.

Manipulación

Debe evitarse el contacto con la piel y las mucosas. Debido al potencial mutagénico y carcinogénico de la daunorubicina, los médicos y el personal de enfermería adoptan medidas de seguridad adicionales al manipularla. Se requiere un cuidado especial con las heces y los vómitos de los pacientes, que pueden contener daunorubicina o un metabolito activo. El personal sanitario embarazado no debe entrar en contacto con citostáticos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: contraindicada (véase más arriba). La daunorubicina fue embriotóxica, teratógena, mutágena y carcinógena en animales y debe considerarse una posible causa de malformaciones fetales. No hay estudios adecuados en mujeres embarazadas, aunque algunas mujeres que la recibieron en el segundo y el tercer trimestre dieron a luz a niños aparentemente normales. Como norma general no se administra a pacientes embarazadas, y la ficha técnica añade que no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo exija y justifique el riesgo potencial para el feto. Si se utiliza, o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informa a la mujer del riesgo; se recomienda asesoramiento genético, y se recomiendan un examen cardiológico y hemogramas en los fetos y los recién nacidos.
• Lactancia: contraindicada. No se sabe si la daunorubicina pasa a la leche materna, pero muchos medicamentos, incluidas otras antraciclinas, sí lo hacen, y podría causar reacciones graves en los lactantes. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 6 días después de la última dosis.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 27 semanas después de la última dosis; los pacientes varones deben hacerlo durante el tratamiento y durante al menos 14 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: la daunorubicina puede ser genotóxica e inhibir la fertilidad; pueden aparecer amenorrea y azoospermia, según la dosis, y los trastornos de la fertilidad pueden ser irreversibles. Podría causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos, por lo que se recomienda asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento; las mujeres que deseen quedarse embarazadas después deben recibir asesoramiento genético y asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad.

Sodio

La solución reconstituida contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml, es decir, esencialmente exenta de sodio.

Efecto sobre la conducción

La daunorubicina puede causar náuseas y vómitos que en algunos casos afectan a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No hay informes específicos de un efecto sobre la conducción.

El vial de polvo sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación. El envase contiene un vial de vidrio de tipo I incoloro con tapón de goma y cápsula de aluminio, y una ampolla con 10 ml de disolvente. Para la conservación tras la reconstitución, véase Período de validez. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución reconstituida: para reducir el riesgo de contaminación microbiológica, debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución o de la apertura del vial. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. Las pruebas con la solución reconstituida en cloruro de sodio al 0,9 % mostraron estabilidad química y física en uso durante 24 horas a una temperatura no superior a 30 °C y durante 48 horas en nevera a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). La daunorubicina la inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer y se administra por vía intravenosa, con ingreso hospitalario recomendado al menos durante la primera fase del tratamiento. Se suministra al hospital o a la clínica que la administra.