Daunorrubicina/Citarabina lipossómica

Vyxeos liposomal é uma formulação lipossómica de uma associação fixa de daunorrubicina e citarabina num rácio molar de 1:5. Demonstrou-se in vitro e in vivo que esse rácio maximiza a atividade antitumoral sinérgica na leucemia mieloide aguda (LMA). Cada frasco para injetáveis contém 44 mg de daunorrubicina e 100 mg de citarabina, encapsuladas em lipossomas.

Mecanismo de ação

• Daunorrubicina: antimitótica e citotóxica. Forma complexos com o ADN, inibe a atividade da topoisomerase II e da ADN polimerase, afeta a regulação da expressão génica e produz radicais livres que danificam o ADN.
• Citarabina: antineoplásico específico de uma fase do ciclo celular, que atua apenas na fase S da divisão celular. No interior das células é convertida em citarabina-5-trifosfato (ara-CTP), o metabolito ativo, que atua principalmente através da inibição da síntese de ADN. A incorporação no ADN e no ARN também pode contribuir.
• Transporte lipossómico: após a perfusão, os lipossomas permanecem na circulação durante muito tempo, com mais de 99% de ambos os fármacos no plasma ainda encapsulados. Em animais, os lipossomas acumulam-se e persistem em concentração elevada na medula óssea, onde as células leucémicas os captam intactos através de um processo ativo de englobamento, em maior grau do que as células normais da medula em ratinhos com leucemia. Uma associação sinérgica chega assim às células leucémicas durante um período prolongado.

Farmacocinética

Os valores referem-se às concentrações plasmáticas totais (fármaco encapsulado mais não encapsulado).

• Exposição: após a dose do dia 5 de daunorrubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² administradas durante 90 minutos, as concentrações máximas médias foram de 26,0 µg/ml para a daunorrubicina e de 62,2 µg/ml para a citarabina; a AUC ao longo de um intervalo entre doses foi de 637 e 1900 µg·h/ml, respetivamente. O rácio de acumulação foi de 1,3 e 1,4. A cinética não dependeu do tempo e manteve-se aproximadamente proporcional à dose no intervalo estudado.
• Distribuição: volume de distribuição de 6,6 l para a daunorrubicina e de 7,1 l para a citarabina; a ligação às proteínas plasmáticas não foi avaliada. Os lipossomas determinam a distribuição tecidular e a eliminação, pelo que os parâmetros farmacocinéticos dos dois fármacos convergem.
• Metabolismo: depois de libertados dos lipossomas, ambos os fármacos são extensamente metabolizados. A daunorrubicina é convertida principalmente pela aldo-ceto redutase e pela carbonil redutase no metabolito ativo daunorrubicinol; a citarabina é convertida pela citidina desaminase no metabolito inativo AraU. Os rácios metabolito/composto original foram baixos (daunorrubicinol 1,79%, AraU 3,22%), porque a maior parte do fármaco em circulação está retida no interior dos lipossomas, fora do alcance das enzimas metabolizantes.
• Eliminação: semivida de 31,5 horas para a daunorrubicina e de 40,4 horas para a citarabina; depuração de 0,16 e 0,13 l/h. A excreção urinária representa 9% da dose de daunorrubicina (como daunorrubicina e daunorrubicinol) e 71% da dose de citarabina (como citarabina e AraU).
• Populações especiais: sem efeito clinicamente significativo da idade (1 a 81 anos), do sexo, da raça, do peso corporal, do índice de massa corporal ou da contagem de leucócitos. A exposição em crianças após 59 mg/135 mg por m² foi comparável à dos adultos após 44 mg/100 mg por m². A depuração não diferiu no compromisso renal ligeiro, moderado ou grave; o efeito da doença renal terminal em diálise é desconhecido. A cinética não se alterou com bilirrubina até 50 µmol/l e é desconhecida acima desse valor. Não existem dados acima dos 85 anos.

• Leucemia mieloide aguda relacionada com a terapêutica (LMA-t) recentemente diagnosticada ou LMA com alterações relacionadas com a mielodisplasia (LMA-MRC), em adultos.

• Antecedentes de hipersensibilidade grave às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes nos estudos clínicos (375 doentes) foram hipersensibilidade incluindo erupção cutânea (66,9%), neutropenia febril (63,5%), edema (52,3%), diarreia/colite e mucosite (49,9% cada), fadiga (46,4%), dor musculosquelética (44,5%), dor abdominal (36,3%), diminuição do apetite e tosse (33,9% cada), cefaleia (32,3%), arrepios (31,2%), arritmia (30,4%), pirexia (29,6%), perturbações do sono (25,1%) e hipotensão (23,7%). As mais graves e frequentes foram infeção (58,7%), cardiotoxicidade (18,7%) e hemorragia (13,1%). Cada reação está listada na frequência mais elevada observada em qualquer um dos principais estudos clínicos.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; neutropenia febril; hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea); perturbações do sono, ansiedade, delírio; cefaleia, tonturas; deficiência visual; cardiotoxicidade, arritmia (mais frequentemente taquicardia; também fibrilhação auricular e bradicardia), dor no peito; hemorragia, hipotensão, hipertensão; dispneia, tosse, derrame pleural; náuseas, diarreia/colite, mucosite, obstipação, dor abdominal, diminuição do apetite, vómitos; prurido, hiperidrose; dor musculosquelética; insuficiência renal; edema, fadiga, arrepios, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia; síndrome de lise tumoral; dispepsia; suores noturnos; alopecia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Entre as reações de grau 3 a 5, a neutropenia febril (62,4%) e a infeção (58,7%) foram as mais frequentes. As infeções graves ou fatais, a hemorragia (incluindo hemorragia fatal do sistema nervoso central com trombocitopenia grave) e a cardiotoxicidade são os principais riscos graves (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos de interação. Prevê-se que o transporte lipossómico reduza a possibilidade de interações, porque as concentrações sistémicas livres de daunorrubicina e citarabina são muito mais baixas do que com as formas não lipossómicas.

• Agentes cardiotóxicos: a utilização concomitante pode aumentar o risco de cardiotoxicidade, e o tratamento prévio com doxorrubicina também. Não deve ser associado a outros agentes cardiotóxicos, a menos que a função cardíaca seja vigiada de perto.
• Agentes hepatotóxicos: podem comprometer a função hepática e aumentar a toxicidade. Como a daunorrubicina é metabolizada pelo fígado, alterações da função hepática podem modificar o seu metabolismo, farmacocinética, eficácia e/ou toxicidade, pelo que a função hepática é vigiada com mais frequência.
• Vacinas vivas: evitar (ver Advertências e precauções especiais).
• Medicamentos orais: a absorção pode ser consideravelmente afetada pela mucosite gastrointestinal e/ou pela diarreia.

O tratamento é iniciado e vigiado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos quimioterápicos. Vyxeos liposomal tem uma posologia diferente da da daunorrubicina injetável e da citarabina injetável, e não deve ser permutado com outros produtos que contenham daunorrubicina e/ou citarabina. A dose baseia-se na superfície corporal (SC). Destina-se apenas a uso intravenoso, em perfusão durante 90 minutos.

Dose e esquema

• Primeira indução: daunorrubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² nos dias 1, 3 e 5.
• Segunda indução, se necessária: daunorrubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² nos dias 1 e 3.
• Consolidação: daunorrubicina 29 mg/m² e citarabina 65 mg/m² nos dias 1 e 3.

Pode ser administrado um novo ciclo de indução a doentes sem progressão da doença nem toxicidade inaceitável; uma medula óssea de aspeto normal pode necessitar de mais do que um ciclo de indução, e uma avaliação da medula óssea após a recuperação do ciclo anterior decide se é necessário outro. O tratamento prossegue enquanto o doente beneficiar ou até à progressão da doença, até um máximo de 2 ciclos de indução.

O primeiro ciclo de consolidação é administrado 5 a 8 semanas após o início da última indução. A consolidação é recomendada para os doentes em remissão cuja contagem absoluta de neutrófilos tenha recuperado acima de 500/µl e cuja contagem de plaquetas esteja acima de 50 000/µl, sem toxicidade inaceitável. Pode ser administrado um segundo ciclo de consolidação 5 a 8 semanas após o início do primeiro, até um máximo de 2 ciclos de consolidação.

Ajustes da dose durante o tratamento

Os doentes são vigiados quanto à resposta hematológica e à toxicidade, e a administração é adiada ou interrompida definitivamente quando necessário. Os doentes podem receber pré-medicação contra náuseas e vómitos, e deve ser considerada, antes de iniciar, uma terapêutica anti-hiperuricémica (por exemplo, alopurinol).

• Hipersensibilidade ligeira (por exemplo, rubor ligeiro, erupção cutânea, prurido): interromper a perfusão e vigiar o doente, incluindo os sinais vitais. Reiniciar lentamente quando os sintomas se tiverem resolvido, a metade da velocidade de perfusão, com difenidramina por via intravenosa (20–25 mg) e dexametasona por via intravenosa (10 mg).
• Hipersensibilidade moderada (por exemplo, erupção cutânea moderada, rubor, dispneia ligeira, desconforto torácico): interromper e administrar difenidramina por via intravenosa (20–25 mg ou equivalente) e dexametasona (10 mg). Não reiniciar a perfusão. Em caso de novo tratamento, administrar a mesma dose e velocidade com pré-medicação.
• Hipersensibilidade grave ou com risco de vida (por exemplo, hipotensão que necessita de vasopressores, angioedema, dificuldade respiratória que necessita de um broncodilatador, urticária generalizada): interromper, administrar difenidramina e dexametasona e acrescentar adrenalina (epinefrina) ou broncodilatadores, se indicado. Não reiniciar nem voltar a tratar; o tratamento é interrompido definitivamente. Os doentes são vigiados até à resolução dos sintomas.
• Cardiotoxicidade: a função cardíaca é avaliada antes de iniciar, especialmente nos doentes de alto risco. O tratamento é interrompido nos doentes que desenvolvam sinais ou sintomas de miocardiopatia, a menos que o benefício supere o risco.
• Dose em falta: administrá-la o mais depressa possível e ajustar o esquema em conformidade, mantendo o intervalo de tratamento.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 60–89 ml/min), moderado (30–59 ml/min) ou grave (inferior a 30 ml/min). Não existe experiência na doença renal terminal em diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste quando a bilirrubina é de 50 µmol/l ou inferior. Não existe experiência acima de 50 µmol/l; no compromisso hepático grave só é utilizado se os benefícios superarem os riscos.
• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Crianças: não autorizado. Foi estudado fora das suas indicações autorizadas em doentes com 1–21 anos com LMA recidivante, mas os estudos foram demasiado pequenos para concluir que os benefícios superam os riscos, e em doentes mais jovens (com menos de 22 anos) com LMA de novo a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Não é possível recomendar nenhuma posologia.

Modo de administração

Apenas perfusão intravenosa durante 90 minutos. Não deve ser administrado por via intramuscular, intratecal ou subcutânea. Tem-se o cuidado de evitar a extravasão, devido ao risco de necrose tecidular. A reconstituição e a diluição estão descritas na secção 6.6 do RCM.

Não substituir por outros produtos

Vyxeos liposomal não deve ser substituído nem permutado com outros produtos que contenham daunorrubicina e/ou citarabina. Como a sua farmacocinética difere substancialmente, a sua dose e o seu esquema diferem dos das injeções convencionais de daunorrubicina e citarabina e de outros produtos lipossómicos. O nome do medicamento e a dose devem ser verificados antes da administração para evitar erros de dosagem.

Mielossupressão grave

Foram notificadas mielossupressão grave, incluindo infeções fatais e acontecimentos hemorrágicos, bem como hemorragias graves ou fatais (incluindo hemorragia fatal do sistema nervoso central) com trombocitopenia grave. O hemograma é verificado no início e os doentes são vigiados de perto. Devido à semivida plasmática longa, a recuperação dos neutrófilos e das plaquetas pode ser prolongada e exigir vigilância adicional. Durante a neutropenia profunda podem ser administrados medicamentos antibacterianos, antivirais e antifúngicos profiláticos até a contagem de neutrófilos voltar a 500/µl ou mais. As complicações são tratadas com medidas de suporte, como anti-infeciosos, fatores estimuladores de colónias e transfusões, e o hemograma é vigiado até à recuperação.

Cardiotoxicidade

A cardiotoxicidade é um risco conhecido das antraciclinas. O risco aumenta com o tratamento prévio com antraciclinas (incluindo os doentes que atingiram a dose cumulativa máxima recomendada de doxorrubicina ou de cloridrato de daunorrubicina), com doença cardíaca existente ou função cardíaca comprometida, com radioterapia mediastínica prévia e com medicamentos cardiotóxicos concomitantes.

• Com a daunorrubicina convencional, doses cumulativas superiores a 550 mg/m² (400 mg/m² após radioterapia mediastínica) estão associadas a mais insuficiência cardíaca congestiva induzida pelo tratamento. A relação entre a dose cumulativa de Vyxeos liposomal e a toxicidade cardíaca não foi determinada.
• A daunorrubicina administrada por ciclo é de 132 mg/m² na primeira indução, de 88 mg/m² na segunda indução e de 58 mg/m² em cada consolidação.
• Recomendam-se um ECG inicial e uma cintigrafia MUGA ou um ecocardiograma, especialmente na presença de fatores de risco, e a função cardíaca é vigiada de perto. O tratamento é interrompido se a função cardíaca estiver comprometida, a menos que o benefício supere o risco.
• Em dois estudos de braço único em 65 crianças pré-tratadas com antraciclinas com LMA recidivante ou refratária, um ciclo de indução foi seguido de afeções cardíacas (taquicardia sinusal, prolongamento do intervalo QT, fração de ejeção reduzida). Nas crianças, a miocardiopatia congestiva pode surgir após muitos anos.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, com a daunorrubicina e a citarabina. O tratamento é interrompido e gerido consoante a gravidade, conforme descrito em Administração e posologia; após uma reação grave ou com risco de vida, é interrompido definitivamente.

Necrose tecidular

A daunorrubicina pode causar necrose tecidular local se extravasar da veia. Ocorreu uma extravasão nos estudos clínicos, sem necrose. Deve ter-se o cuidado de evitar que ocorra alguma, e o medicamento é administrado apenas por via intravenosa.

Monitorização hepática, renal e laboratorial

O compromisso hepático pode aumentar a toxicidade da daunorrubicina e da citarabina, pelo que a função hepática é avaliada antes e periodicamente durante o tratamento. Não existe experiência com uma bilirrubina inicial acima de 50 µmol/l nem com doença renal terminal em diálise. A lise rápida das células leucémicas pode causar hiperuricemia, pelo que o ácido úrico no sangue é vigiado e tratado se aumentar.

Cobre e doença de Wilson

Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de gluconato de cobre, equivalentes a 14 mg de cobre elementar. Nos doentes com antecedentes de doença de Wilson ou de outra perturbação relacionada com o cobre, só é utilizado se o benefício superar o risco, e é interrompido se surgirem sinais de toxicidade aguda pelo cobre.

Infeções e vacinas

As vacinas vivas ou vivas atenuadas administradas a doentes imunocomprometidos pela quimioterapia podem causar infeções graves ou fatais, pelo que as vacinas vivas devem ser evitadas. Podem ser administradas vacinas mortas ou inativadas, embora a resposta possa ser mais fraca.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar fazem um teste de gravidez antes de iniciar. As doentes, e os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Com base em estudos em animais e no seu mecanismo de ação, não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher exija tratamento e justifique o risco potencial para o feto. Se for utilizado, ou se ocorrer gravidez durante o tratamento, a mulher é informada do perigo para o feto; recomendam-se um exame cardiológico e um hemograma em fetos e recém-nascidos de mães tratadas.
• Amamentação: não se sabe se passa para o leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, aconselha-se as mulheres a não amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: os resultados em animais sugerem que a fertilidade masculina pode estar comprometida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Vyxeos liposomal tem uma influência pequena sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e tonturas, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz, na vertical. É um produto de cadeia de frio: permanece refrigerado desde a expedição até à preparação. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frascos para injetáveis fechados: 4 anos.
• Suspensão reconstituída no frasco para injetáveis: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 4 horas a 2–8 °C, mantida na vertical.
• Solução para perfusão diluída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 4 horas a 2–8 °C.
• Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de reconstituição e diluição exclua o risco de contaminação. Caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador. O RCM fornece mais pormenores sobre a utilização.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos quimioterápicos. Vyxeos liposomal é administrado por perfusão intravenosa de 90 minutos, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Não deve ser substituído por outros produtos que contenham daunorrubicina e/ou citarabina, e o nome do produto e a dose são verificados antes da administração. As embalagens contêm 1, 2 ou 5 frascos para injetáveis; podem não estar comercializadas todas as apresentações.