Daunorubicina/Citarabina liposomiale

Vyxeos liposomal è una formulazione liposomiale di una combinazione fissa di daunorubicina e citarabina con un rapporto molare di 1:5. Questo rapporto ha dimostrato in vitro e in vivo di massimizzare l’attività antitumorale sinergica nella leucemia mieloide acuta (LMA). Ogni flaconcino contiene 44 mg di daunorubicina e 100 mg di citarabina, incapsulate in liposomi.

Meccanismo d’azione

• Daunorubicina: antimitotica e citotossica. Forma complessi con il DNA, inibisce l’attività della topoisomerasi II e della DNA polimerasi, influisce sulla regolazione dell’espressione genica e produce radicali liberi che danneggiano il DNA.
• Citarabina: antineoplastico specifico per una fase del ciclo cellulare che agisce solo nella fase S della divisione cellulare. All’interno delle cellule viene convertita in citarabina-5-trifosfato (ara-CTP), il metabolita attivo, che agisce principalmente inibendo la sintesi del DNA. Può contribuire anche l’incorporazione nel DNA e nell’RNA.
• Trasporto liposomiale: dopo l’infusione i liposomi restano a lungo in circolo, con oltre il 99% di entrambi i farmaci nel plasma ancora incapsulato. Negli animali i liposomi si accumulano e persistono ad alta concentrazione nel midollo osseo, dove le cellule leucemiche li captano intatti mediante un processo attivo di inglobamento, in misura maggiore rispetto alle normali cellule midollari in topi affetti da leucemia. Una combinazione sinergica raggiunge così le cellule leucemiche per un periodo prolungato.

Farmacocinetica

I valori si riferiscono alle concentrazioni plasmatiche totali (farmaco incapsulato più non incapsulato).

• Esposizione: dopo la dose del giorno 5 di daunorubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² somministrate in 90 minuti, le concentrazioni massime medie sono state 26,0 µg/ml per la daunorubicina e 62,2 µg/ml per la citarabina; l’AUC in un intervallo di somministrazione è stata rispettivamente 637 e 1.900 µg·h/ml. Il rapporto di accumulo è stato 1,3 e 1,4. La cinetica non dipendeva dal tempo ed è rimasta approssimativamente proporzionale alla dose nell’intervallo studiato.
• Distribuzione: volume di distribuzione 6,6 l per la daunorubicina e 7,1 l per la citarabina; il legame alle proteine plasmatiche non è stato valutato. I liposomi governano la distribuzione tissutale e l’eliminazione, per cui i parametri farmacocinetici dei due farmaci convergono.
• Metabolismo: una volta rilasciati dai liposomi, entrambi i farmaci sono ampiamente metabolizzati. La daunorubicina viene convertita principalmente dall’aldo-cheto reduttasi e dalla carbonil reduttasi nel metabolita attivo daunorubicinolo; la citarabina viene convertita dalla citidina deaminasi nel metabolita inattivo AraU. I rapporti metabolita/farmaco originario sono risultati bassi (daunorubicinolo 1,79%, AraU 3,22%) perché la maggior parte del farmaco circolante è intrappolata all’interno dei liposomi, fuori dalla portata degli enzimi metabolizzanti.
• Eliminazione: emivita 31,5 ore per la daunorubicina e 40,4 ore per la citarabina; clearance 0,16 e 0,13 l/h. L’escrezione urinaria rappresenta il 9% della dose di daunorubicina (come daunorubicina e daunorubicinolo) e il 71% della dose di citarabina (come citarabina e AraU).
• Popolazioni speciali: nessun effetto clinicamente significativo di età (da 1 a 81 anni), sesso, razza, peso corporeo, indice di massa corporea o conta dei globuli bianchi. L’esposizione nei bambini dopo 59 mg/135 mg per m² è risultata comparabile a quella degli adulti dopo 44 mg/100 mg per m². La clearance non differiva nella compromissione renale lieve, moderata o grave; l’effetto della malattia renale terminale in dialisi è sconosciuto. La cinetica è rimasta invariata con bilirubina fino a 50 µmol/l ed è sconosciuta al di sopra di tale valore. Non ci sono dati oltre gli 85 anni.

• Leucemia mieloide acuta correlata alla terapia (t-LMA) di nuova diagnosi o LMA con alterazioni correlate alla mielodisplasia (LMA-MRC), negli adulti.

• Anamnesi di grave ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più frequenti negli studi clinici (375 pazienti) sono state ipersensibilità inclusa eruzione cutanea (66,9%), neutropenia febbrile (63,5%), edema (52,3%), diarrea/colite e mucosite (49,9% ciascuna), affaticamento (46,4%), dolore muscoloscheletrico (44,5%), dolore addominale (36,3%), appetito ridotto e tosse (33,9% ciascuno), cefalea (32,3%), brividi (31,2%), aritmia (30,4%), piressia (29,6%), disturbi del sonno (25,1%) e ipotensione (23,7%). Le più gravi e frequenti sono state infezione (58,7%), cardiotossicità (18,7%) ed emorragia (13,1%). Ogni reazione è elencata con la frequenza più alta osservata in uno qualsiasi dei principali studi clinici.

Molto comuni (≥1/10): infezione; neutropenia febbrile; ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea); disturbi del sonno, ansia, delirio; cefalea, capogiro; compromissione della vista; cardiotossicità, aritmia (più spesso tachicardia; anche fibrillazione atriale e bradicardia), dolore toracico; emorragia, ipotensione, ipertensione; dispnea, tosse, versamento pleurico; nausea, diarrea/colite, mucosite, stipsi, dolore addominale, appetito ridotto, vomito; prurito, iperidrosi; dolore muscoloscheletrico; insufficienza renale; edema, affaticamento, brividi, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia; sindrome da lisi tumorale; dispepsia; sudorazione notturna; alopecia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare.

Tra le reazioni di grado da 3 a 5, le più frequenti sono state neutropenia febbrile (62,4%) e infezione (58,7%). Le infezioni gravi o fatali, l’emorragia (compresa l’emorragia fatale del sistema nervoso centrale con trombocitopenia grave) e la cardiotossicità sono i principali rischi gravi (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati condotti studi di interazione. Si prevede che il trasporto liposomiale riduca la possibilità di interazioni, perché le concentrazioni sistemiche libere di daunorubicina e citarabina sono molto più basse rispetto alle forme non liposomiali.

• Agenti cardiotossici: l’uso concomitante può aumentare il rischio di cardiotossicità, così come un precedente trattamento con doxorubicina. Non deve essere associato ad altri agenti cardiotossici a meno che la funzione cardiaca non sia monitorata attentamente.
• Agenti epatotossici: possono compromettere la funzione epatica e aumentare la tossicità. Poiché la daunorubicina è metabolizzata dal fegato, variazioni della funzione epatica possono alterarne il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia e/o la tossicità, per cui la funzione epatica viene monitorata più spesso.
• Vaccini vivi: da evitare (vedere Avvertenze speciali).
• Medicinali per via orale: l’assorbimento può essere considerevolmente influenzato dalla mucosite gastrointestinale e/o dalla diarrea.

Il trattamento viene iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali chemioterapici. Vyxeos liposomal ha una posologia diversa da quella della daunorubicina iniettabile e della citarabina iniettabile e non deve essere scambiato con altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina. La dose si basa sulla superficie corporea (BSA). È solo per uso endovenoso, come infusione di 90 minuti.

Dose e schema

• Prima induzione: daunorubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5.
• Seconda induzione, se necessaria: daunorubicina 44 mg/m² e citarabina 100 mg/m² nei giorni 1 e 3.
• Consolidamento: daunorubicina 29 mg/m² e citarabina 65 mg/m² nei giorni 1 e 3.

Un ulteriore ciclo di induzione può essere somministrato ai pazienti senza progressione della malattia o tossicità inaccettabile; un midollo osseo di aspetto normale può richiedere più di un ciclo di induzione, e una valutazione del midollo osseo dopo il recupero dal ciclo precedente decide se ne sia necessario un altro. Il trattamento prosegue finché il paziente ne trae beneficio o fino alla progressione della malattia, fino a un massimo di 2 cicli di induzione.

Il primo ciclo di consolidamento viene somministrato da 5 a 8 settimane dopo l’inizio dell’ultima induzione. Il consolidamento è raccomandato per i pazienti in remissione la cui conta assoluta dei neutrofili si sia ripresa oltre 500/µl e la cui conta piastrinica sia superiore a 50.000/µl, senza tossicità inaccettabile. Un secondo ciclo di consolidamento può essere somministrato da 5 a 8 settimane dopo l’inizio del primo, fino a un massimo di 2 cicli di consolidamento.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

I pazienti vengono monitorati per la risposta ematologica e la tossicità, e la somministrazione viene ritardata o interrotta definitivamente quando necessario. I pazienti possono ricevere una premedicazione contro nausea e vomito, e prima di iniziare deve essere considerata una terapia anti-iperuricemica (per esempio allopurinolo).

• Ipersensibilità lieve (per esempio lieve rossore, eruzione cutanea, prurito): interrompere l’infusione e sorvegliare il paziente, compresi i segni vitali. Riprendere lentamente, una volta risolti i sintomi, alla metà della velocità di infusione, con difenidramina per via endovenosa (20–25 mg) e desametasone per via endovenosa (10 mg).
• Ipersensibilità moderata (per esempio eruzione cutanea moderata, rossore, dispnea lieve, fastidio toracico): interrompere e somministrare difenidramina per via endovenosa (20–25 mg o equivalente) e desametasone (10 mg). Non riprendere l’infusione. In caso di nuovo trattamento, somministrare la stessa dose e velocità con premedicazione.
• Ipersensibilità grave o pericolosa per la vita (per esempio ipotensione che richiede vasopressori, angioedema, distress respiratorio che richiede un broncodilatatore, orticaria generalizzata): interrompere, somministrare difenidramina e desametasone e aggiungere adrenalina (epinefrina) o broncodilatatori se indicato. Non riprendere né ritrattare; il trattamento viene interrotto definitivamente. I pazienti vengono monitorati fino alla risoluzione dei sintomi.
• Cardiotossicità: la funzione cardiaca viene valutata prima di iniziare, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. Il trattamento viene interrotto nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di cardiomiopatia, a meno che il beneficio non superi il rischio.
• Dose dimenticata: somministrarla il prima possibile e modificare di conseguenza lo schema, mantenendo l’intervallo di trattamento.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min), moderata (30–59 ml/min) o grave (inferiore a 30 ml/min). Non c’è esperienza nella malattia renale terminale in dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento quando la bilirubina è pari o inferiore a 50 µmol/l. Non c’è esperienza oltre 50 µmol/l; nella compromissione epatica grave viene usato solo se i benefici superano i rischi.
• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Bambini: non autorizzato. È stato studiato al di fuori delle indicazioni autorizzate in pazienti di 1–21 anni con LMA recidivante, ma gli studi erano troppo piccoli per concludere che i benefici superino i rischi, e nei pazienti più giovani (di età inferiore a 22 anni) con LMA de novo la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Non è possibile raccomandare alcuna posologia.

Modo di somministrazione

Solo infusione endovenosa di 90 minuti. Non deve essere somministrato per via intramuscolare, intratecale o sottocutanea. Si presta attenzione a evitare lo stravaso, a causa del rischio di necrosi tissutale. La ricostituzione e la diluizione sono descritte nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Non sostituire con altri prodotti

Vyxeos liposomal non deve essere sostituito né scambiato con altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina. Poiché la loro farmacocinetica differisce sostanzialmente, la sua dose e il suo schema differiscono da quelli delle iniezioni convenzionali di daunorubicina e citarabina e di altri prodotti liposomiali. Il nome del medicinale e la dose devono essere verificati prima della somministrazione per evitare errori di dosaggio.

Mielosoppressione grave

Sono state segnalate mielosoppressione grave, comprese infezioni fatali ed eventi emorragici, così come emorragie gravi o fatali (compresa l’emorragia fatale del sistema nervoso centrale) con trombocitopenia grave. L’emocromo viene controllato al basale e i pazienti sono monitorati attentamente. A causa della lunga emivita plasmatica, il recupero di neutrofili e piastrine può essere prolungato e richiedere un monitoraggio aggiuntivo. Durante una neutropenia profonda possono essere somministrati medicinali antibatterici, antivirali e antifungini a scopo profilattico fino a quando la conta dei neutrofili non torna a 500/µl o più. Le complicanze vengono trattate con misure di supporto come anti-infettivi, fattori stimolanti le colonie e trasfusioni, e l’emocromo viene monitorato fino al recupero.

Cardiotossicità

La cardiotossicità è un rischio noto delle antracicline. Il rischio aumenta con un precedente trattamento con antracicline (compresi i pazienti che hanno raggiunto la dose cumulativa massima raccomandata di doxorubicina o di daunorubicina cloridrato), una cardiopatia preesistente o una funzione cardiaca compromessa, una precedente radioterapia mediastinica e medicinali cardiotossici concomitanti.

• Con la daunorubicina convenzionale, dosi cumulative superiori a 550 mg/m² (400 mg/m² dopo radioterapia mediastinica) sono associate a un maggior numero di casi di insufficienza cardiaca congestizia indotta dal trattamento. La relazione tra la dose cumulativa di Vyxeos liposomal e la tossicità cardiaca non è stata determinata.
• La daunorubicina somministrata per ciclo è 132 mg/m² per la prima induzione, 88 mg/m² per la seconda induzione e 58 mg/m² per ogni consolidamento.
• Si raccomandano un ECG basale e una scansione MUGA o un ecocardiogramma, soprattutto in presenza di fattori di rischio, e la funzione cardiaca viene monitorata attentamente. Il trattamento viene interrotto se la funzione cardiaca è compromessa, a meno che il beneficio non superi il rischio.
• In due studi a braccio singolo su 65 bambini pretrattati con antracicline con LMA recidivante o refrattaria, un ciclo di induzione è stato seguito da disturbi cardiaci (tachicardia sinusale, prolungamento del QT, frazione di eiezione ridotta). Nei bambini la cardiomiopatia congestizia può comparire dopo molti anni.

Ipersensibilità

Con daunorubicina e citarabina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, compresa l’anafilassi. Il trattamento viene interrotto e gestito in base alla gravità come indicato in Somministrazione e posologia; dopo una reazione grave o pericolosa per la vita viene interrotto definitivamente.

Necrosi tissutale

La daunorubicina può causare necrosi tissutale locale se fuoriesce dalla vena. Negli studi clinici si è verificato uno stravaso, senza necrosi. Occorre prestare attenzione a che non se ne verifichi alcuno, e il medicinale viene somministrato solo per via endovenosa.

Monitoraggio epatico, renale e di laboratorio

La compromissione epatica può aumentare la tossicità di daunorubicina e citarabina, per cui la funzione epatica viene valutata prima e periodicamente durante il trattamento. Non c’è esperienza con una bilirubina basale superiore a 50 µmol/l o con la malattia renale terminale in dialisi. La rapida lisi delle cellule leucemiche può causare iperuricemia, per cui l’acido urico nel sangue viene monitorato e trattato se aumenta.

Rame e malattia di Wilson

Ogni flaconcino contiene 100 mg di gluconato di rame, pari a 14 mg di rame elementare. Nei pazienti con anamnesi di malattia di Wilson o di un altro disturbo correlato al rame viene usato solo se il beneficio supera il rischio, e viene interrotto se compaiono segni di tossicità acuta da rame.

Infezioni e vaccini

I vaccini vivi o vivi attenuati somministrati a pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia possono causare infezioni gravi o fatali, per cui i vaccini vivi devono essere evitati. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati, anche se la risposta può essere più debole.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile eseguono un test di gravidanza prima di iniziare. Le pazienti, e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Sulla base degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento e giustifichino il rischio potenziale per il feto. Se viene usato, o se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la donna viene informata del rischio per il feto; nei feti e nei neonati di madri trattate si raccomandano un esame cardiologico e un emocromo.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno, si consiglia alle donne di non allattare durante il trattamento.
• Fertilità: i risultati negli animali suggeriscono che la fertilità maschile potrebbe essere compromessa.

Effetti sulla capacità di guidare

Vyxeos liposomal ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati affaticamento e capogiro, per cui si raccomanda cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Conservare i flaconcini integri in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola originale per proteggere dalla luce, in posizione verticale. È un prodotto a catena del freddo: resta refrigerato dalla spedizione fino alla preparazione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcini integri: 4 anni.
• Sospensione ricostituita nel flaconcino: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore a 2–8 °C, in posizione verticale.
• Soluzione per infusione diluita: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore a 2–8 °C.
• Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione e diluizione escluda il rischio di contaminazione. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. L’RCP fornisce ulteriori dettagli sull’uso.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il trattamento viene iniziato e monitorato da un medico esperto nell’uso di medicinali chemioterapici. Vyxeos liposomal viene somministrato come infusione endovenosa di 90 minuti, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. Non deve essere sostituito con altri prodotti contenenti daunorubicina e/o citarabina, e il nome del prodotto e la dose vengono verificati prima della somministrazione. Le confezioni contengono 1, 2 o 5 flaconcini; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.