Daunorrubicina/Citarabina liposomal

Vyxeos liposomal es una formulación liposomal de una combinación fija de daunorrubicina y citarabina en una relación molar de 1:5. Se ha demostrado in vitro e in vivo que esa relación maximiza la actividad antitumoral sinérgica en la leucemia mieloide aguda (LMA). Cada vial contiene 44 mg de daunorrubicina y 100 mg de citarabina, encapsuladas en liposomas.

Mecanismo de acción

• Daunorrubicina: antimitótica y citotóxica. Forma complejos con el ADN, inhibe la actividad de la topoisomerasa II y de la ADN polimerasa, afecta a la regulación de la expresión génica y produce radicales libres que dañan el ADN.
• Citarabina: antineoplásico específico de fase del ciclo celular que actúa solo en la fase S de la división celular. Dentro de las células se convierte en citarabina-5-trifosfato (ara-CTP), el metabolito activo, que actúa principalmente inhibiendo la síntesis de ADN. La incorporación al ADN y al ARN también puede contribuir.
• Transporte liposomal: tras la perfusión, los liposomas permanecen en la circulación durante mucho tiempo, y más del 99% de ambos fármacos en el plasma sigue encapsulado. En animales, los liposomas se acumulan y persisten a alta concentración en la médula ósea, donde las células leucémicas los captan intactos mediante un proceso activo de engullimiento, en mayor medida que las células normales de la médula en ratones con leucemia. Así, una combinación sinérgica llega a las células leucémicas durante un periodo prolongado.

Farmacocinética

Los valores corresponden a las concentraciones plasmáticas totales (fármaco encapsulado más no encapsulado).

• Exposición: tras la dosis del día 5 de daunorrubicina 44 mg/m² y citarabina 100 mg/m² administradas durante 90 minutos, las concentraciones máximas medias fueron de 26,0 µg/ml para la daunorrubicina y de 62,2 µg/ml para la citarabina; el AUC durante un intervalo de administración fue de 637 y 1.900 µg·h/ml, respectivamente. El cociente de acumulación fue de 1,3 y 1,4. La cinética no dependió del tiempo y se mantuvo aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo estudiado.
• Distribución: volumen de distribución de 6,6 l para la daunorrubicina y de 7,1 l para la citarabina; no se evaluó la unión a proteínas plasmáticas. Los liposomas rigen la distribución tisular y la eliminación, por lo que los parámetros farmacocinéticos de los dos fármacos convergen.
• Metabolismo: una vez liberados de los liposomas, ambos fármacos se metabolizan ampliamente. La daunorrubicina se convierte principalmente por la aldo-ceto reductasa y la carbonil reductasa en el metabolito activo daunorrubicinol; la citarabina se convierte por la citidina desaminasa en el metabolito inactivo AraU. Los cocientes metabolito/fármaco original fueron bajos (daunorrubicinol 1,79%, AraU 3,22%) porque la mayor parte del fármaco circulante queda atrapada en el interior de los liposomas, fuera del alcance de las enzimas metabolizadoras.
• Eliminación: semivida de 31,5 horas para la daunorrubicina y de 40,4 horas para la citarabina; aclaramiento de 0,16 y 0,13 l/h. La excreción urinaria supone el 9% de la dosis de daunorrubicina (como daunorrubicina y daunorrubicinol) y el 71% de la dosis de citarabina (como citarabina y AraU).
• Poblaciones especiales: sin efecto clínicamente significativo de la edad (1 a 81 años), el sexo, la raza, el peso corporal, el índice de masa corporal ni el recuento de leucocitos. La exposición en niños tras 59 mg/135 mg por m² fue comparable a la de los adultos tras 44 mg/100 mg por m². El aclaramiento no difirió en la insuficiencia renal leve, moderada o grave; se desconoce el efecto de la enfermedad renal terminal en diálisis. La cinética no cambió con una bilirrubina de hasta 50 µmol/l y se desconoce por encima de ese valor. No hay datos por encima de los 85 años.

• Leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento (LMA-t) de nuevo diagnóstico o LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia (LMA-CRM), en adultos.

• Antecedentes de hipersensibilidad grave a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes en los estudios clínicos (375 pacientes) fueron hipersensibilidad, incluida erupción cutánea (66,9%), neutropenia febril (63,5%), edema (52,3%), diarrea/colitis y mucositis (49,9% cada una), fatiga (46,4%), dolor musculoesquelético (44,5%), dolor abdominal (36,3%), disminución del apetito y tos (33,9% cada una), cefalea (32,3%), escalofríos (31,2%), arritmia (30,4%), pirexia (29,6%), trastornos del sueño (25,1%) e hipotensión (23,7%). Las más graves y frecuentes fueron infección (58,7%), cardiotoxicidad (18,7%) y hemorragia (13,1%). Cada reacción figura con la mayor frecuencia observada en cualquiera de los principales estudios clínicos.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; neutropenia febril; hipersensibilidad (incluida erupción cutánea); trastornos del sueño, ansiedad, delirio; cefalea, mareo; alteración visual; cardiotoxicidad, arritmia (con mayor frecuencia taquicardia; también fibrilación auricular y bradicardia), dolor torácico; hemorragia, hipotensión, hipertensión; disnea, tos, derrame pleural; náuseas, diarrea/colitis, mucositis, estreñimiento, dolor abdominal, disminución del apetito, vómitos; prurito, hiperhidrosis; dolor musculoesquelético; insuficiencia renal; edema, fatiga, escalofríos, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, anemia; síndrome de lisis tumoral; dispepsia; sudores nocturnos; alopecia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Entre las reacciones de grado 3 a 5, las más frecuentes fueron la neutropenia febril (62,4%) y la infección (58,7%). Las infecciones graves o mortales, la hemorragia (incluida la hemorragia mortal del sistema nervioso central con trombocitopenia grave) y la cardiotoxicidad son los principales riesgos graves (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios de interacciones. Se espera que el transporte liposomal reduzca la posibilidad de interacciones, porque las concentraciones sistémicas libres de daunorrubicina y citarabina son mucho más bajas que con las formas no liposomales.

• Agentes cardiotóxicos: el uso concomitante puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad, y también el tratamiento previo con doxorrubicina. No debe combinarse con otros agentes cardiotóxicos a menos que se vigile estrechamente la función cardíaca.
• Agentes hepatotóxicos: pueden alterar la función hepática y aumentar la toxicidad. Como la daunorrubicina se metaboliza en el hígado, los cambios en la función hepática pueden modificar su metabolismo, farmacocinética, eficacia y/o toxicidad, por lo que la función hepática se controla con más frecuencia.
• Vacunas vivas: evitar (véase Precauciones especiales).
• Medicamentos orales: la absorción puede verse considerablemente afectada por la mucositis gastrointestinal y/o la diarrea.

El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos quimioterápicos. Vyxeos liposomal tiene una posología diferente de la de la daunorrubicina inyectable y la citarabina inyectable, y no debe intercambiarse con otros productos que contengan daunorrubicina y/o citarabina. La dosis se calcula según la superficie corporal (SC). Es solo para uso intravenoso, en perfusión durante 90 minutos.

Dosis y pauta

• Primera inducción: daunorrubicina 44 mg/m² y citarabina 100 mg/m² los días 1, 3 y 5.
• Segunda inducción, si es necesaria: daunorrubicina 44 mg/m² y citarabina 100 mg/m² los días 1 y 3.
• Consolidación: daunorrubicina 29 mg/m² y citarabina 65 mg/m² los días 1 y 3.

Puede administrarse otro ciclo de inducción a los pacientes sin progresión de la enfermedad ni toxicidad inaceptable; una médula ósea de aspecto normal puede necesitar más de un ciclo de inducción, y una evaluación de la médula ósea tras la recuperación del ciclo anterior decide si es necesario otro. El tratamiento continúa mientras el paciente se beneficie o hasta la progresión de la enfermedad, hasta un máximo de 2 ciclos de inducción.

El primer ciclo de consolidación se administra de 5 a 8 semanas después del inicio de la última inducción. Se recomienda la consolidación en los pacientes en remisión cuyo recuento absoluto de neutrófilos se haya recuperado por encima de 500/µl y cuyo recuento de plaquetas esté por encima de 50.000/µl, sin toxicidad inaceptable. Puede administrarse un segundo ciclo de consolidación de 5 a 8 semanas después del inicio del primero, hasta un máximo de 2 ciclos de consolidación.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

Se vigila a los pacientes para detectar la respuesta hematológica y la toxicidad, y la administración se retrasa o se suspende de forma permanente cuando es necesario. Los pacientes pueden recibir premedicación contra las náuseas y los vómitos, y antes de empezar debe considerarse un tratamiento antihiperuricémico (por ejemplo, alopurinol).

• Hipersensibilidad leve (por ejemplo, rubefacción leve, erupción cutánea, prurito): interrumpir la perfusión y vigilar al paciente, incluidas las constantes vitales. Reiniciar lentamente una vez resueltos los síntomas, a la mitad de la velocidad de perfusión, con difenhidramina intravenosa (20–25 mg) y dexametasona intravenosa (10 mg).
• Hipersensibilidad moderada (por ejemplo, erupción cutánea moderada, rubefacción, disnea leve, molestias torácicas): interrumpir y administrar difenhidramina intravenosa (20–25 mg o equivalente) y dexametasona (10 mg). No reiniciar la perfusión. En el retratamiento, administrar la misma dosis y velocidad con premedicación.
• Hipersensibilidad grave o potencialmente mortal (por ejemplo, hipotensión que requiere vasopresores, angioedema, dificultad respiratoria que requiere un broncodilatador, urticaria generalizada): interrumpir, administrar difenhidramina y dexametasona, y añadir adrenalina (epinefrina) o broncodilatadores si están indicados. No reiniciar ni volver a tratar; el tratamiento se suspende de forma permanente. Se vigila a los pacientes hasta que los síntomas se resuelvan.
• Cardiotoxicidad: la función cardíaca se evalúa antes de empezar, especialmente en los pacientes de alto riesgo. El tratamiento se suspende en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de miocardiopatía, a menos que el beneficio supere al riesgo.
• Dosis omitida: administrarla lo antes posible y ajustar la pauta en consecuencia, manteniendo el intervalo de tratamiento.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina de 60–89 ml/min), moderada (30–59 ml/min) o grave (inferior a 30 ml/min). No hay experiencia en la enfermedad renal terminal en diálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste cuando la bilirrubina es de 50 µmol/l o inferior. No hay experiencia por encima de 50 µmol/l; en la insuficiencia hepática grave solo se utiliza si los beneficios superan a los riesgos.
• Ancianos (65 años y mayores): sin ajuste de dosis.
• Niños: no autorizado. Se ha estudiado fuera de sus indicaciones autorizadas en pacientes de 1–21 años con LMA en recaída, pero los estudios fueron demasiado pequeños para concluir que los beneficios superan a los riesgos, y en pacientes más jóvenes (menores de 22 años) con LMA de novo no se han establecido la seguridad ni la eficacia. No se puede recomendar ninguna posología.

Forma de administración

Solo en perfusión intravenosa durante 90 minutos. No debe administrarse por vía intramuscular, intratecal ni subcutánea. Se pone cuidado en evitar la extravasación, por el riesgo de necrosis tisular. La reconstitución y la dilución se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.

No sustituir por otros productos

Vyxeos liposomal no debe sustituirse ni intercambiarse con otros productos que contengan daunorrubicina y/o citarabina. Como su farmacocinética difiere sustancialmente, su dosis y su pauta son distintas de las de las inyecciones convencionales de daunorrubicina y citarabina y de otros productos liposomales. Antes de la administración deben verificarse el nombre del medicamento y la dosis para evitar errores de dosificación.

Mielosupresión grave

Se han notificado mielosupresión grave, incluidas infecciones mortales y acontecimientos hemorrágicos, así como hemorragias graves o mortales (incluida la hemorragia mortal del sistema nervioso central) con trombocitopenia grave. Se comprueba el hemograma al inicio y se vigila estrechamente a los pacientes. Debido a la larga semivida plasmática, la recuperación de los neutrófilos y las plaquetas puede ser prolongada y requerir una vigilancia adicional. Durante la neutropenia profunda pueden administrarse medicamentos antibacterianos, antivirales y antifúngicos profilácticos hasta que el recuento de neutrófilos vuelva a 500/µl o más. Las complicaciones se tratan con medidas de apoyo, como antiinfecciosos, factores estimulantes de colonias y transfusiones, y el hemograma se vigila hasta la recuperación.

Cardiotoxicidad

La cardiotoxicidad es un riesgo conocido de las antraciclinas. El riesgo aumenta con el tratamiento previo con antraciclinas (incluidos los pacientes que alcanzaron la dosis acumulada máxima recomendada de doxorrubicina o de hidrocloruro de daunorrubicina), la cardiopatía existente o la función cardíaca alterada, la radioterapia mediastínica previa y los medicamentos cardiotóxicos concomitantes.

• Con daunorrubicina convencional, las dosis acumuladas superiores a 550 mg/m² (400 mg/m² tras radioterapia mediastínica) se asocian a más insuficiencia cardíaca congestiva inducida por el tratamiento. No se ha determinado la relación entre la dosis acumulada de Vyxeos liposomal y la toxicidad cardíaca.
• La daunorrubicina administrada por ciclo es de 132 mg/m² en la primera inducción, de 88 mg/m² en la segunda inducción y de 58 mg/m² en cada consolidación.
• Se recomiendan un ECG basal y una gammagrafía MUGA o un ecocardiograma, especialmente si hay factores de riesgo, y se vigila estrechamente la función cardíaca. El tratamiento se suspende si la función cardíaca está alterada, a menos que el beneficio supere al riesgo.
• En dos estudios de un solo brazo con 65 niños pretratados con antraciclinas con LMA en recaída o refractaria, un ciclo de inducción fue seguido de trastornos cardíacos (taquicardia sinusal, prolongación del QT, fracción de eyección reducida). En los niños puede aparecer miocardiopatía congestiva después de muchos años.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, con daunorrubicina y citarabina. El tratamiento se interrumpe y se maneja según la gravedad, como se indica en Administración y posología; tras una reacción grave o potencialmente mortal se suspende de forma permanente.

Necrosis tisular

La daunorrubicina puede causar necrosis tisular local si se extravasa de la vena. En los estudios clínicos se produjo una extravasación, sin necrosis. Debe procurarse que no se produzca ninguna, y el medicamento se administra únicamente por vía intravenosa.

Control hepático, renal y analítico

La insuficiencia hepática puede aumentar la toxicidad de la daunorrubicina y la citarabina, por lo que la función hepática se evalúa antes y periódicamente durante el tratamiento. No hay experiencia con una bilirrubina basal superior a 50 µmol/l ni con la enfermedad renal terminal en diálisis. La lisis rápida de las células leucémicas puede causar hiperuricemia, por lo que se vigila el ácido úrico en sangre y se trata si aumenta.

Cobre y enfermedad de Wilson

Cada vial contiene 100 mg de gluconato de cobre, equivalentes a 14 mg de cobre elemental. En los pacientes con antecedentes de enfermedad de Wilson u otro trastorno relacionado con el cobre solo se utiliza si el beneficio supera al riesgo, y se suspende si aparecen signos de toxicidad aguda por cobre.

Infecciones y vacunas

Las vacunas vivas o vivas atenuadas administradas a pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia pueden causar infecciones graves o mortales, por lo que deben evitarse las vacunas vivas. Pueden administrarse vacunas muertas o inactivadas, aunque la respuesta puede ser más débil.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil se hacen una prueba de embarazo antes de empezar. Las pacientes, y los pacientes varones con parejas en edad fértil, deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Según los estudios en animales y su mecanismo de acción, no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento y justifique el posible riesgo para el feto. Si se utiliza, o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informa a la mujer del peligro para el feto; en fetos y recién nacidos de madres tratadas se recomiendan un examen cardiológico y un hemograma.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en los niños lactantes, se aconseja a las mujeres no dar el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: los hallazgos en animales sugieren que la fertilidad masculina podría verse comprometida.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Vyxeos liposomal tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga y mareo, por lo que se aconseja precaución al conducir u operar máquinas.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlos de la luz, en posición vertical. Es un producto de cadena de frío: permanece refrigerado desde su envío hasta su preparación. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Viales sin abrir: 4 años.
• Suspensión reconstituida en el vial: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 4 horas a 2–8 °C, en posición vertical.
• Solución diluida para perfusión: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 4 horas a 2–8 °C.
• Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente, a menos que el método de reconstitución y dilución excluya el riesgo de contaminación. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario. La ficha técnica ofrece más detalles sobre la conservación en uso.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos quimioterápicos. Vyxeos liposomal se administra como una perfusión intravenosa de 90 minutos, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. No debe sustituirse por otros productos que contengan daunorrubicina y/o citarabina, y el nombre del producto y la dosis se verifican antes de la administración. Los envases contienen 1, 2 o 5 viales; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.