Daunorubicine/Cytarabine liposomaal

Vyxeos liposomal is een liposomale formulering van een vaste combinatie van daunorubicine en cytarabine in een molaire verhouding van 1:5. Van die verhouding is in vitro en in vivo aangetoond dat ze de synergistische antitumoractiviteit bij acute myeloïde leukemie (AML) maximaliseert. Elke injectieflacon bevat 44 mg daunorubicine en 100 mg cytarabine, ingekapseld in liposomen.

Werkingsmechanisme

• Daunorubicine: antimitotisch en cytotoxisch. Het vormt complexen met DNA, remt de activiteit van topo-isomerase II en DNA-polymerase, beïnvloedt de regulatie van de genexpressie en produceert vrije radicalen die het DNA beschadigen.
• Cytarabine: een celcyclusfasespecifiek antineoplastisch middel dat alleen werkt in de S-fase van de celdeling. In de cellen wordt het omgezet in cytarabine-5-trifosfaat (ara-CTP), de actieve metaboliet, die vooral werkt door de DNA-synthese te remmen. Ook inbouw in DNA en RNA kan bijdragen.
• Liposomaal transport: na infusie blijven de liposomen lang in de bloedsomloop, waarbij meer dan 99% van beide geneesmiddelen in het plasma nog is ingekapseld. Bij dieren hopen de liposomen zich op in het beenmerg en blijven daar in hoge concentratie aanwezig; leukemiecellen nemen ze daar intact op via een actief omsluitingsproces, in grotere mate dan normale beenmergcellen bij muizen met leukemie. Een synergistische combinatie bereikt zo de leukemiecellen gedurende een langere periode.

Farmacokinetiek

De waarden gelden voor de totale plasmaconcentraties (ingekapseld plus niet-ingekapseld geneesmiddel).

• Blootstelling: na de dosis op dag 5 van daunorubicine 44 mg/m² en cytarabine 100 mg/m², gegeven gedurende 90 minuten, waren de gemiddelde piekconcentraties 26,0 µg/ml voor daunorubicine en 62,2 µg/ml voor cytarabine; de AUC over één doseringsinterval was respectievelijk 637 en 1.900 µg·h/ml. De accumulatieratio was 1,3 en 1,4. De kinetiek was niet tijdsafhankelijk en bleef in het onderzochte bereik ongeveer dosisproportioneel.
• Distributie: verdelingsvolume 6,6 l voor daunorubicine en 7,1 l voor cytarabine; de plasma-eiwitbinding is niet beoordeeld. De liposomen bepalen de weefselverdeling en de eliminatie, waardoor de farmacokinetische parameters van de twee geneesmiddelen naar elkaar toe groeien.
• Metabolisme: zodra ze uit de liposomen zijn vrijgekomen, worden beide geneesmiddelen uitgebreid gemetaboliseerd. Daunorubicine wordt vooral door aldo-keto-reductase en carbonylreductase omgezet in de actieve metaboliet daunorubicinol; cytarabine wordt door cytidinedeaminase omgezet in de inactieve metaboliet AraU. De verhoudingen tussen metaboliet en moedersubstantie waren laag (daunorubicinol 1,79%, AraU 3,22%), omdat het grootste deel van het circulerende geneesmiddel in de liposomen is opgesloten, buiten het bereik van metaboliserende enzymen.
• Eliminatie: halfwaardetijd 31,5 uur voor daunorubicine en 40,4 uur voor cytarabine; klaring 0,16 en 0,13 l/h. De uitscheiding in de urine bedraagt 9% van de dosis daunorubicine (als daunorubicine en daunorubicinol) en 71% van de dosis cytarabine (als cytarabine en AraU).
• Speciale populaties: geen klinisch relevant effect van leeftijd (1 tot 81 jaar), geslacht, ras, lichaamsgewicht, body mass index of aantal witte bloedcellen. De blootstelling bij kinderen na 59 mg/135 mg per m² was vergelijkbaar met die bij volwassenen na 44 mg/100 mg per m². De klaring verschilde niet bij lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis; het effect van terminale nierziekte met dialyse is onbekend. De kinetiek was ongewijzigd bij een bilirubine tot 50 µmol/l en is daarboven onbekend. Er zijn geen gegevens boven de 85 jaar.

• Nieuw gediagnosticeerde therapiegerelateerde acute myeloïde leukemie (t-AML) of AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (AML-MRC), bij volwassenen.

• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties in de klinische studies (375 patiënten) waren overgevoeligheid inclusief huiduitslag (66,9%), febriele neutropenie (63,5%), oedeem (52,3%), diarree/colitis en mucositis (elk 49,9%), vermoeidheid (46,4%), musculoskeletale pijn (44,5%), buikpijn (36,3%), verminderde eetlust en hoesten (elk 33,9%), hoofdpijn (32,3%), koude rillingen (31,2%), aritmie (30,4%), koorts (29,6%), slaapstoornissen (25,1%) en hypotensie (23,7%). De ernstigste en meest voorkomende waren infectie (58,7%), cardiotoxiciteit (18,7%) en bloeding (13,1%). Elke reactie wordt vermeld onder de hoogste frequentie die in een van de belangrijkste klinische studies is gezien.

Zeer vaak (≥1/10): infectie; febriele neutropenie; overgevoeligheid (inclusief huiduitslag); slaapstoornissen, angst, delirium; hoofdpijn, duizeligheid; visusstoornis; cardiotoxiciteit, aritmie (meestal tachycardie; ook atriumfibrilleren en bradycardie), pijn op de borst; bloeding, hypotensie, hypertensie; dyspneu, hoesten, pleurale effusie; misselijkheid, diarree/colitis, mucositis, constipatie, buikpijn, verminderde eetlust, braken; pruritus, hyperhidrose; musculoskeletale pijn; nierfalen; oedeem, vermoeidheid, koude rillingen, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, neutropenie, anemie; tumorlysesyndroom; dyspepsie; nachtzweten; alopecia.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom.

Onder de reacties van graad 3 tot 5 waren febriele neutropenie (62,4%) en infectie (58,7%) het vaakst. Ernstige of fatale infecties, bloedingen (waaronder fatale bloeding in het centrale zenuwstelsel met ernstige trombocytopenie) en cardiotoxiciteit zijn de belangrijkste ernstige risico’s (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Verwacht wordt dat het liposomale transport de kans op interacties verkleint, omdat de vrije systemische concentraties van daunorubicine en cytarabine veel lager zijn dan bij de niet-liposomale vormen.

• Cardiotoxische middelen: gelijktijdig gebruik kan het risico op cardiotoxiciteit verhogen, en eerdere behandeling met doxorubicine ook. Het mag niet worden gecombineerd met andere cardiotoxische middelen tenzij de hartfunctie nauwlettend wordt gecontroleerd.
• Hepatotoxische middelen: kunnen de leverfunctie verminderen en de toxiciteit verhogen. Omdat daunorubicine door de lever wordt gemetaboliseerd, kunnen veranderingen in de leverfunctie het metabolisme, de farmacokinetiek, de werkzaamheid en/of de toxiciteit ervan veranderen, zodat de leverfunctie vaker wordt gecontroleerd.
• Levende vaccins: vermijden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Orale geneesmiddelen: de absorptie kan aanzienlijk worden beïnvloed door gastro-intestinale mucositis en/of diarree.

De behandeling wordt gestart en gecontroleerd onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische geneesmiddelen. Vyxeos liposomal heeft een andere dosering dan daunorubicine-injectie en cytarabine-injectie en mag niet worden verwisseld met andere producten die daunorubicine en/of cytarabine bevatten. De dosering is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA). Het is uitsluitend voor intraveneus gebruik, als infusie gedurende 90 minuten.

Dosis en schema

• Eerste inductie: daunorubicine 44 mg/m² en cytarabine 100 mg/m² op dag 1, 3 en 5.
• Tweede inductie, indien nodig: daunorubicine 44 mg/m² en cytarabine 100 mg/m² op dag 1 en 3.
• Consolidatie: daunorubicine 29 mg/m² en cytarabine 65 mg/m² op dag 1 en 3.

Een extra inductiekuur kan worden gegeven aan patiënten zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit; een normaal ogend beenmerg kan meer dan één inductiekuur nodig hebben, en een beenmergonderzoek na herstel van de vorige kuur bepaalt of er nog een nodig is. De behandeling gaat door zolang de patiënt er baat bij heeft of tot ziekteprogressie, tot een maximum van 2 inductiekuren.

De eerste consolidatiekuur wordt 5 tot 8 weken na de start van de laatste inductie gegeven. Consolidatie wordt aanbevolen voor patiënten in remissie bij wie het absolute aantal neutrofielen is hersteld tot boven 500/µl en het aantal bloedplaatjes tot boven 50.000/µl, zonder onaanvaardbare toxiciteit. Een tweede consolidatiekuur kan 5 tot 8 weken na de start van de eerste worden gegeven, tot een maximum van 2 consolidatiekuren.

Dosisaanpassingen tijdens de behandeling

Patiënten worden gecontroleerd op hematologische respons en toxiciteit, en de dosering wordt zo nodig uitgesteld of definitief gestaakt. Patiënten kunnen premedicatie krijgen tegen misselijkheid en braken, en vóór de start moet een behandeling tegen hyperurikemie (bijvoorbeeld allopurinol) worden overwogen.

• Lichte overgevoeligheid (bijvoorbeeld lichte blozing, huiduitslag, jeuk): de infusie stoppen en de patiënt in de gaten houden, inclusief vitale functies. Langzaam hervatten zodra de symptomen zijn verdwenen, met de helft van de infusiesnelheid, met intraveneuze difenhydramine (20–25 mg) en intraveneuze dexamethason (10 mg).
• Matige overgevoeligheid (bijvoorbeeld matige huiduitslag, blozing, lichte dyspneu, benauwd gevoel op de borst): stoppen en intraveneuze difenhydramine (20–25 mg of equivalent) en dexamethason (10 mg) geven. De infusie niet hervatten. Bij herbehandeling dezelfde dosis en snelheid geven met premedicatie.
• Ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid (bijvoorbeeld hypotensie waarvoor vasopressoren nodig zijn, angio-oedeem, ademnood waarvoor een bronchodilatator nodig is, gegeneraliseerde urticaria): stoppen, difenhydramine en dexamethason geven en zo nodig adrenaline (epinefrine) of bronchodilatatoren toevoegen. Niet hervatten of opnieuw behandelen; de behandeling wordt definitief gestaakt. Patiënten worden in de gaten gehouden tot de symptomen zijn verdwenen.
• Cardiotoxiciteit: de hartfunctie wordt vóór de start beoordeeld, vooral bij hoogrisicopatiënten. De behandeling wordt gestaakt bij patiënten die tekenen of symptomen van cardiomyopathie ontwikkelen, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
• Gemiste dosis: zo snel mogelijk geven en het schema dienovereenkomstig aanpassen, met behoud van het behandelinterval.

Speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60–89 ml/min), matige (30–59 ml/min) of ernstige (lager dan 30 ml/min) functiestoornis. Er is geen ervaring bij terminale nierziekte met dialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing wanneer de bilirubine 50 µmol/l of lager is. Er is geen ervaring boven 50 µmol/l; bij ernstige leverfunctiestoornis wordt het alleen gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Kinderen: niet toegelaten. Het is buiten de toegelaten indicaties onderzocht bij patiënten van 1–21 jaar met recidiverende AML, maar de studies waren te klein om te concluderen dat de voordelen opwegen tegen de risico’s, en bij jongere patiënten (onder de 22 jaar) met de novo AML zijn de veiligheid en werkzaamheid niet vastgesteld. Er kan geen dosering worden aanbevolen.

Wijze van toediening

Uitsluitend intraveneuze infusie gedurende 90 minuten. Het mag niet intramusculair, intrathecaal of subcutaan worden gegeven. Er wordt zorg besteed aan het voorkomen van extravasatie, vanwege het risico op weefselnecrose. Reconstitutie en verdunning worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Niet vervangen door andere producten

Vyxeos liposomal mag niet worden vervangen door of verwisseld met andere producten die daunorubicine en/of cytarabine bevatten. Omdat hun farmacokinetiek aanzienlijk verschilt, verschillen de dosis en het schema van die van conventionele daunorubicine- en cytarabine-injecties en van andere liposomale producten. De naam van het geneesmiddel en de dosis moeten vóór toediening worden gecontroleerd om doseringsfouten te voorkomen.

Ernstige beenmergsuppressie

Er is ernstige beenmergsuppressie gemeld, waaronder fatale infecties en hemorragische voorvallen, evenals ernstige of fatale bloedingen (waaronder fatale bloeding in het centrale zenuwstelsel) met ernstige trombocytopenie. Het bloedbeeld wordt bij aanvang gecontroleerd en patiënten worden nauwlettend gevolgd. Door de lange plasmahalfwaardetijd kan het herstel van neutrofielen en bloedplaatjes langdurig zijn en extra controle vereisen. Tijdens diepe neutropenie kunnen profylactisch antibacteriële, antivirale en antimycotische geneesmiddelen worden gegeven tot het aantal neutrofielen weer 500/µl of meer is. Complicaties worden behandeld met ondersteunende maatregelen zoals anti-infectiemiddelen, koloniestimulerende factoren en transfusies, en het bloedbeeld wordt gecontroleerd tot herstel.

Cardiotoxiciteit

Cardiotoxiciteit is een bekend risico van anthracyclinen. Het risico neemt toe bij eerdere behandeling met anthracyclinen (waaronder patiënten die de aanbevolen maximale cumulatieve dosis doxorubicine of daunorubicinehydrochloride hebben bereikt), bestaande hartziekte of verminderde hartfunctie, eerdere radiotherapie van het mediastinum en gelijktijdig gebruikte cardiotoxische geneesmiddelen.

• Bij conventionele daunorubicine zijn cumulatieve doses boven 550 mg/m² (400 mg/m² na radiotherapie van het mediastinum) in verband gebracht met meer behandelingsgerelateerd congestief hartfalen. De relatie tussen de cumulatieve dosis Vyxeos liposomal en cardiale toxiciteit is niet vastgesteld.
• De per kuur gegeven daunorubicine is 132 mg/m² voor de eerste inductie, 88 mg/m² voor de tweede inductie en 58 mg/m² voor elke consolidatie.
• Een ECG bij aanvang en een MUGA-scan of echocardiogram worden aanbevolen, vooral bij risicofactoren, en de hartfunctie wordt nauwlettend gecontroleerd. De behandeling wordt gestaakt als de hartfunctie verminderd is, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.
• In twee éénarmige studies bij 65 met anthracyclinen voorbehandelde kinderen met recidiverende of refractaire AML werd een inductiekuur gevolgd door hartaandoeningen (sinustachycardie, QT-verlenging, verlaagde ejectiefractie). Bij kinderen kan congestieve cardiomyopathie na vele jaren optreden.

Overgevoeligheid

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gemeld met daunorubicine en cytarabine. De behandeling wordt gestaakt en afhankelijk van de ernst aangepakt zoals beschreven onder Toediening en dosering; na een ernstige of levensbedreigende reactie wordt de behandeling definitief gestaakt.

Weefselnecrose

Daunorubicine kan lokale weefselnecrose veroorzaken als het uit de ader lekt. In de klinische studies trad één extravasatie op, zonder necrose. Er moet voor worden gezorgd dat dit niet gebeurt, en het geneesmiddel wordt uitsluitend intraveneus gegeven.

Controle van lever, nieren en laboratoriumwaarden

Een leverfunctiestoornis kan de toxiciteit van daunorubicine en cytarabine verhogen, zodat de leverfunctie vóór en periodiek tijdens de behandeling wordt beoordeeld. Er is geen ervaring met een bilirubine bij aanvang boven 50 µmol/l of met terminale nierziekte met dialyse. Snelle lysis van leukemiecellen kan hyperurikemie veroorzaken, zodat het urinezuur in het bloed wordt gecontroleerd en behandeld als het stijgt.

Koper en de ziekte van Wilson

Elke injectieflacon bevat 100 mg kopergluconaat, gelijk aan 14 mg elementair koper. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Wilson of een andere aan koper gerelateerde aandoening wordt het alleen gebruikt als het voordeel opweegt tegen het risico, en het wordt gestaakt als tekenen van acute kopertoxiciteit optreden.

Infecties en vaccins

Levende of levende verzwakte vaccins die worden gegeven aan patiënten die door chemotherapie immuungecompromitteerd zijn, kunnen ernstige of fatale infecties veroorzaken, daarom moeten levende vaccins worden vermeden. Gedode of geïnactiveerde vaccins mogen worden gegeven, hoewel de respons zwakker kan zijn.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, krijgen vóór de start een zwangerschapstest. Vrouwelijke patiënten, en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Op basis van dierstudies en het werkingsmechanisme mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist en het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Als het wordt gebruikt, of als er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, wordt de vrouw op de hoogte gebracht van het gevaar voor de foetus; bij foetussen en pasgeborenen van behandelde moeders worden een cardiologisch onderzoek en een bloedbeeld aanbevolen.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij borstgevoede kinderen wordt vrouwen geadviseerd tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven.
• Vruchtbaarheid: bevindingen bij dieren wijzen erop dat de mannelijke vruchtbaarheid kan zijn aangetast.

Effect op de rijvaardigheid

Vyxeos liposomal heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er zijn vermoeidheid en duizeligheid gemeld, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Ongeopende injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht, rechtop. Het is een koudeketenproduct: het blijft gekoeld vanaf de verzending tot de bereiding. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacons: 4 jaar.
• Gereconstitueerde suspensie in de injectieflacon: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 4 uur bij 2–8 °C, rechtop bewaard.
• Verdunde infusieoplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 4 uur bij 2–8 °C.
• Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie en verdunning het risico van contaminatie uitsluit. Anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. De SmPC geeft meer details over het gebruik.

Uitsluitend op recept (Rx). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutische geneesmiddelen. Vyxeos liposomal wordt gegeven als intraveneuze infusie van 90 minuten en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C. Het mag niet worden vervangen door andere producten die daunorubicine en/of cytarabine bevatten, en de productnaam en dosis worden vóór toediening gecontroleerd. Verpakkingen bevatten 1, 2 of 5 injectieflacons; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.