Daunorubicine/Cytarabine liposomale

Vyxeos liposomal est une formulation liposomale d’une association fixe de daunorubicine et de cytarabine selon un rapport molaire de 1:5. Il a été montré, in vitro et in vivo, que ce rapport maximise l’activité antitumorale synergique dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM). Chaque flacon contient 44 mg de daunorubicine et 100 mg de cytarabine, encapsulées dans des liposomes.

Mécanisme d’action

• Daunorubicine : antimitotique et cytotoxique. Elle forme des complexes avec l’ADN, inhibe l’activité de la topoisomérase II et de l’ADN polymérase, modifie la régulation de l’expression des gènes et produit des radicaux libres qui endommagent l’ADN.
• Cytarabine : antinéoplasique spécifique d’une phase du cycle cellulaire, qui n’agit qu’en phase S de la division cellulaire. À l’intérieur des cellules, elle est convertie en cytarabine-5-triphosphate (ara-CTP), le métabolite actif, qui agit principalement en inhibant la synthèse de l’ADN. L’incorporation dans l’ADN et l’ARN peut également y contribuer.
• Transport liposomal : après la perfusion, les liposomes restent longtemps dans la circulation, plus de 99 % des deux médicaments présents dans le plasma étant toujours encapsulés. Chez l’animal, les liposomes s’accumulent et persistent à forte concentration dans la moelle osseuse, où les cellules leucémiques les captent intacts par un processus actif d’englobement, dans une plus grande mesure que les cellules médullaires normales chez des souris porteuses d’une leucémie. Une association synergique atteint ainsi les cellules leucémiques sur une période prolongée.

Pharmacocinétique

Les valeurs correspondent aux concentrations plasmatiques totales (médicament encapsulé et non encapsulé).

• Exposition : après la dose du jour 5 de daunorubicine 44 mg/m² et de cytarabine 100 mg/m², administrées en 90 minutes, les concentrations maximales moyennes étaient de 26,0 µg/ml pour la daunorubicine et de 62,2 µg/ml pour la cytarabine ; l’ASC sur un intervalle posologique était respectivement de 637 et de 1 900 µg·h/ml. Le rapport d’accumulation était de 1,3 et de 1,4. La cinétique ne dépendait pas du temps et restait à peu près proportionnelle à la dose dans l’intervalle étudié.
• Distribution : volume de distribution de 6,6 l pour la daunorubicine et de 7,1 l pour la cytarabine ; la liaison aux protéines plasmatiques n’a pas été évaluée. Les liposomes déterminent la distribution tissulaire et l’élimination, de sorte que les paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments convergent.
• Métabolisme : une fois libérés des liposomes, les deux médicaments sont largement métabolisés. La daunorubicine est convertie principalement par l’aldo-céto réductase et la carbonyl réductase en un métabolite actif, le daunorubicinol ; la cytarabine est convertie par la cytidine désaminase en un métabolite inactif, l’AraU. Les rapports métabolite/produit parent étaient faibles (daunorubicinol 1,79 %, AraU 3,22 %), car la majeure partie du médicament circulant est piégée à l’intérieur des liposomes, hors de portée des enzymes métabolisantes.
• Élimination : demi-vie de 31,5 heures pour la daunorubicine et de 40,4 heures pour la cytarabine ; clairance de 0,16 et de 0,13 l/h. L’excrétion urinaire représente 9 % de la dose de daunorubicine (sous forme de daunorubicine et de daunorubicinol) et 71 % de la dose de cytarabine (sous forme de cytarabine et d’AraU).
• Populations particulières : pas d’effet cliniquement significatif de l’âge (1 à 81 ans), du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel, de l’indice de masse corporelle ou du nombre de globules blancs. L’exposition chez l’enfant après 59 mg/135 mg par m² était comparable à celle de l’adulte après 44 mg/100 mg par m². La clairance ne différait pas en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ; l’effet de l’insuffisance rénale terminale sous dialyse est inconnu. La cinétique était inchangée pour une bilirubine allant jusqu’à 50 µmol/l et est inconnue au-delà. Il n’existe pas de données au-delà de 85 ans.

• Leucémie aiguë myéloïde liée au traitement (LAM-t) nouvellement diagnostiquée ou LAM avec des modifications liées à la myélodysplasie (LAM-MRC), chez l’adulte.

• Antécédents d’hypersensibilité grave aux substances actives ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes dans les études cliniques (375 patients) étaient l’hypersensibilité, y compris l’éruption cutanée (66,9 %), la neutropénie fébrile (63,5 %), les œdèmes (52,3 %), la diarrhée/colite et la mucite (49,9 % chacune), la fatigue (46,4 %), les douleurs musculo-squelettiques (44,5 %), les douleurs abdominales (36,3 %), la diminution de l’appétit et la toux (33,9 % chacune), les céphalées (32,3 %), les frissons (31,2 %), l’arythmie (30,4 %), la pyrexie (29,6 %), les troubles du sommeil (25,1 %) et l’hypotension (23,7 %). Les plus graves et les plus fréquentes étaient l’infection (58,7 %), la cardiotoxicité (18,7 %) et l’hémorragie (13,1 %). Chaque réaction est indiquée sous la fréquence la plus élevée observée dans l’une quelconque des principales études cliniques.

Très fréquents (≥1/10) : infection ; neutropénie fébrile ; hypersensibilité (y compris éruption cutanée) ; troubles du sommeil, anxiété, delirium ; céphalées, sensations vertigineuses ; troubles visuels ; cardiotoxicité, arythmie (le plus souvent tachycardie ; également fibrillation auriculaire et bradycardie), douleur thoracique ; hémorragie, hypotension, hypertension ; dyspnée, toux, épanchement pleural ; nausées, diarrhée/colite, mucite, constipation, douleur abdominale, diminution de l’appétit, vomissements ; prurit, hyperhidrose ; douleurs musculo-squelettiques ; insuffisance rénale ; œdème, fatigue, frissons, pyrexie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombocytopénie, neutropénie, anémie ; syndrome de lyse tumorale ; dyspepsie ; sueurs nocturnes ; alopécie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Parmi les réactions de grade 3 à 5, la neutropénie fébrile (62,4 %) et l’infection (58,7 %) étaient les plus fréquentes. Les infections graves ou fatales, l’hémorragie (y compris l’hémorragie fatale du système nerveux central avec thrombocytopénie sévère) et la cardiotoxicité sont les principaux risques graves (voir Précautions particulières).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. On s’attend à ce que le transport liposomal réduise la possibilité d’interactions, car les concentrations systémiques libres de daunorubicine et de cytarabine sont beaucoup plus faibles qu’avec les formes non liposomales.

• Agents cardiotoxiques : l’utilisation concomitante peut augmenter le risque de cardiotoxicité, tout comme un traitement antérieur par la doxorubicine. Il ne doit pas être associé à d’autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque est étroitement surveillée.
• Agents hépatotoxiques : peuvent altérer la fonction hépatique et augmenter la toxicité. La daunorubicine étant métabolisée par le foie, des modifications de la fonction hépatique peuvent altérer son métabolisme, sa pharmacocinétique, son efficacité et/ou sa toxicité ; la fonction hépatique est donc surveillée plus souvent.
• Vaccins vivants : à éviter (voir Précautions particulières).
• Médicaments par voie orale : l’absorption peut être considérablement affectée par une mucite gastro-intestinale et/ou une diarrhée.

Le traitement est instauré et surveillé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments de chimiothérapie. Vyxeos liposomal a une posologie différente de celle de la daunorubicine injectable et de la cytarabine injectable, et il ne doit pas être interchangé avec d’autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine. La posologie est calculée selon la surface corporelle (SC). Il est réservé à la voie intraveineuse, en perfusion de 90 minutes.

Dose et schéma

• Première induction : daunorubicine 44 mg/m² et cytarabine 100 mg/m² aux jours 1, 3 et 5.
• Seconde induction, si nécessaire : daunorubicine 44 mg/m² et cytarabine 100 mg/m² aux jours 1 et 3.
• Consolidation : daunorubicine 29 mg/m² et cytarabine 65 mg/m² aux jours 1 et 3.

Une cure d’induction supplémentaire peut être administrée aux patients sans progression de la maladie ni toxicité inacceptable ; une moelle osseuse d’aspect normal peut nécessiter plus d’une cure d’induction, et une évaluation de la moelle osseuse après la récupération de la cure précédente décide si une autre est nécessaire. Le traitement se poursuit tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’à un maximum de 2 cures d’induction.

Le premier cycle de consolidation est administré 5 à 8 semaines après le début de la dernière induction. La consolidation est recommandée chez les patients en rémission dont le nombre absolu de neutrophiles est remonté au-dessus de 500/µl et dont la numération plaquettaire est supérieure à 50 000/µl, sans toxicité inacceptable. Une seconde cure de consolidation peut être administrée 5 à 8 semaines après le début de la première, jusqu’à un maximum de 2 cures de consolidation.

Adaptations posologiques pendant le traitement

Les patients sont surveillés pour la réponse hématologique et la toxicité, et l’administration est retardée ou arrêtée définitivement si nécessaire. Les patients peuvent recevoir une prémédication contre les nausées et les vomissements, et un traitement hypo-uricémiant (par exemple l’allopurinol) doit être envisagé avant le début.

• Hypersensibilité légère (par exemple bouffées vasomotrices légères, éruption cutanée, prurit) : arrêter la perfusion et surveiller le patient, y compris les signes vitaux. Reprendre lentement une fois les symptômes résolus, à la moitié du débit de perfusion, avec de la diphénhydramine par voie intraveineuse (20–25 mg) et de la dexaméthasone par voie intraveineuse (10 mg).
• Hypersensibilité modérée (par exemple éruption cutanée modérée, bouffées vasomotrices, dyspnée légère, gêne thoracique) : arrêter, et administrer de la diphénhydramine par voie intraveineuse (20–25 mg ou équivalent) et de la dexaméthasone (10 mg). Ne pas reprendre la perfusion. En cas de nouveau traitement, administrer la même dose au même débit avec une prémédication.
• Hypersensibilité sévère ou engageant le pronostic vital (par exemple hypotension nécessitant des vasopresseurs, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un bronchodilatateur, urticaire généralisée) : arrêter, administrer de la diphénhydramine et de la dexaméthasone, et ajouter de l’adrénaline (épinéphrine) ou des bronchodilatateurs si indiqué. Ne pas reprendre ni retraiter ; le traitement est arrêté définitivement. Les patients sont surveillés jusqu’à la résolution des symptômes.
• Cardiotoxicité : la fonction cardiaque est évaluée avant le début, en particulier chez les patients à haut risque. Le traitement est arrêté chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de cardiomyopathie, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Dose oubliée : l’administrer dès que possible et adapter le schéma en conséquence, en respectant l’intervalle de traitement.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine 60–89 ml/min), modérée (30–59 ml/min) ou sévère (inférieure à 30 ml/min). On ne dispose d’aucune expérience dans l’insuffisance rénale terminale sous dialyse.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation lorsque la bilirubine est inférieure ou égale à 50 µmol/l. On ne dispose d’aucune expérience au-delà de 50 µmol/l ; en cas d’insuffisance hépatique sévère, il n’est utilisé que si les bénéfices l’emportent sur les risques.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucune adaptation posologique.
• Enfants : non autorisé. Il a été étudié en dehors de ses indications autorisées chez des patients de 1–21 ans atteints d’une LAM en rechute, mais les études étaient trop petites pour conclure que les bénéfices l’emportent sur les risques, et chez les patients plus jeunes (moins de 22 ans) atteints d’une LAM de novo, la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Aucune posologie ne peut être recommandée.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse de 90 minutes uniquement. Il ne doit pas être administré par voie intramusculaire, intrathécale ou sous-cutanée. Un soin particulier est apporté pour éviter l’extravasation, en raison du risque de nécrose tissulaire. La reconstitution et la dilution sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.

Ne pas substituer à d’autres produits

Vyxeos liposomal ne doit pas être substitué ni interchangé avec d’autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine. Leur pharmacocinétique différant sensiblement, sa dose et son schéma diffèrent de ceux des injections conventionnelles de daunorubicine et de cytarabine et d’autres produits liposomaux. Le nom du médicament et la dose doivent être vérifiés avant l’administration afin d’éviter les erreurs de dosage.

Myélosuppression sévère

Une myélosuppression sévère, y compris des infections fatales et des événements hémorragiques, a été rapportée, de même que des hémorragies graves ou fatales (y compris une hémorragie fatale du système nerveux central) avec une thrombocytopénie sévère. La numération sanguine est contrôlée à l’initiation et les patients sont étroitement surveillés. En raison de la longue demi-vie plasmatique, la récupération des neutrophiles et des plaquettes peut être prolongée et nécessiter une surveillance supplémentaire. Des médicaments antibactériens, antiviraux et antifongiques à titre prophylactique peuvent être administrés pendant une neutropénie profonde, jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit revenu à 500/µl ou plus. Les complications sont traitées par des mesures de soutien telles que les anti-infectieux, les facteurs de stimulation des colonies et les transfusions, et la numération sanguine est surveillée jusqu’à la récupération.

Cardiotoxicité

La cardiotoxicité est un risque connu des anthracyclines. Le risque augmente en cas de traitement antérieur par anthracyclines (y compris chez les patients ayant atteint la dose cumulée maximale recommandée de doxorubicine ou de chlorhydrate de daunorubicine), de cardiopathie préexistante ou d’altération de la fonction cardiaque, de radiothérapie médiastinale antérieure et de médicaments cardiotoxiques concomitants.

• Avec la daunorubicine conventionnelle, des doses cumulées supérieures à 550 mg/m² (400 mg/m² après radiothérapie médiastinale) sont associées à davantage d’insuffisance cardiaque congestive induite par le traitement. La relation entre la dose cumulée de Vyxeos liposomal et la toxicité cardiaque n’a pas été déterminée.
• La daunorubicine administrée par cure est de 132 mg/m² pour la première induction, de 88 mg/m² pour la seconde induction et de 58 mg/m² pour chaque consolidation.
• Un ECG initial et une scintigraphie MUGA ou une échocardiographie sont recommandés, en particulier en présence de facteurs de risque, et la fonction cardiaque est étroitement surveillée. Le traitement est arrêté si la fonction cardiaque est altérée, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Dans deux études à un seul bras portant sur 65 enfants prétraités par anthracyclines atteints de LAM en rechute ou réfractaire, un cycle d’induction a été suivi de troubles cardiaques (tachycardie sinusale, allongement de l’intervalle QT, diminution de la fraction d’éjection). Chez l’enfant, une cardiomyopathie congestive peut apparaître après de nombreuses années.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, ont été rapportées avec la daunorubicine et la cytarabine. Le traitement est arrêté et la prise en charge dépend de la gravité, comme indiqué sous Administration et posologie ; après une réaction sévère ou engageant le pronostic vital, il est arrêté définitivement.

Nécrose tissulaire

La daunorubicine peut provoquer une nécrose tissulaire locale en cas de fuite hors de la veine. Une extravasation s’est produite dans les études cliniques, sans nécrose. Il faut veiller à ce qu’aucune ne survienne, et le médicament n’est administré que par voie intraveineuse.

Surveillance hépatique, rénale et biologique

L’insuffisance hépatique peut augmenter la toxicité de la daunorubicine et de la cytarabine ; la fonction hépatique est donc évaluée avant et périodiquement pendant le traitement. On ne dispose d’aucune expérience avec une bilirubine initiale supérieure à 50 µmol/l ou avec une insuffisance rénale terminale sous dialyse. La lyse rapide des cellules leucémiques peut provoquer une hyperuricémie ; l’acide urique sanguin est donc surveillé et traité s’il augmente.

Cuivre et maladie de Wilson

Chaque flacon contient 100 mg de gluconate de cuivre, soit 14 mg de cuivre élémentaire. Chez les patients ayant des antécédents de maladie de Wilson ou d’un autre trouble lié au cuivre, il n’est utilisé que si le bénéfice l’emporte sur le risque, et il est arrêté en cas de signes de toxicité aiguë du cuivre.

Infections et vaccins

Les vaccins vivants ou vivants atténués administrés à des patients immunodéprimés par la chimiothérapie peuvent provoquer des infections graves ou fatales ; les vaccins vivants doivent donc être évités. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, bien que la réponse puisse être plus faible.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer passent un test de grossesse avant le début du traitement. Les patientes, ainsi que les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Sur la base des études chez l’animal et de son mécanisme d’action, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement et justifie le risque potentiel pour le fœtus. S’il est utilisé, ou si une grossesse survient pendant le traitement, la femme est informée du risque pour le fœtus ; un examen cardiologique et une numération sanguine sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés de mères traitées.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : les résultats chez l’animal suggèrent que la fertilité masculine pourrait être altérée.

Effet sur l’aptitude à conduire

Vyxeos liposomal a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De la fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportées ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière, en position verticale. C’est un produit de la chaîne du froid : il reste réfrigéré de l’expédition jusqu’à sa préparation. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacons non ouverts : 4 ans.
• Suspension reconstituée dans le flacon : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 2–8 °C, en position verticale.
• Solution diluée pour perfusion : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 2–8 °C.
• D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution et de dilution exclut le risque de contamination. Sinon, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Le RCP donne des précisions supplémentaires sur l’utilisation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments de chimiothérapie. Vyxeos liposomal est administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Il ne doit pas être remplacé par d’autres produits contenant de la daunorubicine et/ou de la cytarabine, et le nom du produit et la dose sont vérifiés avant l’administration. Les boîtes contiennent 1, 2 ou 5 flacons ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.