Daunorubicin/Cytarabin liposomal

Vyxeos liposomal ist eine liposomale Formulierung einer festen Kombination aus Daunorubicin und Cytarabin im molaren Verhältnis 1:5. Für dieses Verhältnis wurde in vitro und in vivo gezeigt, dass es die synergistische antitumorale Aktivität bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) maximiert. Jede Durchstechflasche enthält 44 mg Daunorubicin und 100 mg Cytarabin, in Liposomen eingeschlossen.

Wirkmechanismus

• Daunorubicin: antimitotisch und zytotoxisch. Es bildet Komplexe mit der DNA, hemmt die Aktivität der Topoisomerase II und der DNA-Polymerase, beeinflusst die Regulation der Genexpression und erzeugt DNA-schädigende freie Radikale.
• Cytarabin: ein zellzyklusphasenspezifisches Antineoplastikum, das nur in der S-Phase der Zellteilung wirkt. In den Zellen wird es in Cytarabin-5-triphosphat (ara-CTP) umgewandelt, den aktiven Metaboliten, der hauptsächlich durch Hemmung der DNA-Synthese wirkt. Auch der Einbau in DNA und RNA kann dazu beitragen.
• Liposomaler Transport: Nach der Infusion bleiben die Liposomen lange im Kreislauf, wobei mehr als 99 % beider Wirkstoffe im Plasma weiterhin eingeschlossen sind. Bei Tieren reichern sich die Liposomen im Knochenmark an und bleiben dort in hoher Konzentration bestehen; Leukämiezellen nehmen sie dort durch einen aktiven Umschließungsprozess unversehrt auf, und zwar in größerem Ausmaß als normale Knochenmarkzellen bei Mäusen mit Leukämie. Eine synergistische Kombination erreicht so die Leukämiezellen über einen längeren Zeitraum.

Pharmakokinetik

Die Werte beziehen sich auf die Gesamtplasmakonzentrationen (verkapselter plus nicht verkapselter Wirkstoff).

• Exposition: Nach der Dosis an Tag 5 mit Daunorubicin 44 mg/m² und Cytarabin 100 mg/m², gegeben über 90 Minuten, betrugen die mittleren Spitzenkonzentrationen 26,0 µg/ml für Daunorubicin und 62,2 µg/ml für Cytarabin; die AUC über ein Dosierungsintervall betrug 637 bzw. 1.900 µg·h/ml. Das Akkumulationsverhältnis betrug 1,3 bzw. 1,4. Die Kinetik war nicht zeitabhängig und blieb im untersuchten Bereich annähernd dosisproportional.
• Verteilung: Verteilungsvolumen 6,6 l für Daunorubicin und 7,1 l für Cytarabin; die Plasmaproteinbindung wurde nicht untersucht. Die Liposomen bestimmen die Gewebeverteilung und die Elimination, sodass sich die pharmakokinetischen Parameter der beiden Wirkstoffe angleichen.
• Metabolismus: Sobald beide Wirkstoffe aus den Liposomen freigesetzt sind, werden sie umfassend metabolisiert. Daunorubicin wird hauptsächlich durch die Aldo-Keto-Reduktase und die Carbonylreduktase zum aktiven Metaboliten Daunorubicinol umgewandelt; Cytarabin wird durch die Cytidin-Desaminase zum inaktiven Metaboliten AraU umgewandelt. Die Verhältnisse von Metabolit zu Ausgangssubstanz waren niedrig (Daunorubicinol 1,79 %, AraU 3,22 %), weil der größte Teil des zirkulierenden Wirkstoffs im Inneren der Liposomen eingeschlossen und für metabolisierende Enzyme unerreichbar ist.
• Elimination: Halbwertszeit 31,5 Stunden für Daunorubicin und 40,4 Stunden für Cytarabin; Clearance 0,16 bzw. 0,13 l/h. Die Ausscheidung im Urin macht 9 % der Daunorubicin-Dosis (als Daunorubicin und Daunorubicinol) und 71 % der Cytarabin-Dosis (als Cytarabin und AraU) aus.
• Besondere Patientengruppen: kein klinisch bedeutsamer Einfluss von Alter (1 bis 81 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht, Body-Mass-Index oder Leukozytenzahl. Die Exposition bei Kindern nach 59 mg/135 mg pro m² war vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach 44 mg/100 mg pro m². Die Clearance unterschied sich bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz nicht; die Wirkung einer terminalen Niereninsuffizienz unter Dialyse ist unbekannt. Die Kinetik blieb bei einem Bilirubinwert bis 50 µmol/l unverändert und ist darüber unbekannt. Für Patienten über 85 Jahre liegen keine Daten vor.

• Neu diagnostizierte therapiebedingte akute myeloische Leukämie (t-AML) oder AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen (AML-MRC) bei Erwachsenen.

• Schwere Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.

Die häufigsten Reaktionen in den klinischen Studien (375 Patienten) waren Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag (66,9 %), febrile Neutropenie (63,5 %), Ödeme (52,3 %), Diarrhö/Kolitis und Mukositis (je 49,9 %), Fatigue (46,4 %), Muskel- und Skelettschmerzen (44,5 %), Bauchschmerzen (36,3 %), verminderter Appetit und Husten (je 33,9 %), Kopfschmerzen (32,3 %), Schüttelfrost (31,2 %), Arrhythmie (30,4 %), Fieber (29,6 %), Schlafstörungen (25,1 %) und Hypotonie (23,7 %). Die schwerwiegendsten und zugleich häufigsten waren Infektion (58,7 %), Kardiotoxizität (18,7 %) und Blutung (13,1 %). Jede Reaktion ist unter der höchsten Häufigkeit aufgeführt, die in einer der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit (einschließlich Hautausschlag); Schlafstörungen, Angst, Delirium; Kopfschmerzen, Schwindel; Sehstörung; Kardiotoxizität, Arrhythmie (meist Tachykardie; auch Vorhofflimmern und Bradykardie), Brustschmerzen; Blutung, Hypotonie, Hypertonie; Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss; Übelkeit, Diarrhö/Kolitis, Mukositis, Obstipation, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen; Pruritus, Hyperhidrose; Muskel- und Skelettschmerzen; Nierenversagen; Ödem, Fatigue, Schüttelfrost, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie; Tumorlysesyndrom; Dyspepsie; Nachtschweiß; Alopezie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.

Unter den Reaktionen vom Grad 3 bis 5 waren febrile Neutropenie (62,4 %) und Infektion (58,7 %) am häufigsten. Schwere oder tödliche Infektionen, Blutungen (einschließlich tödlicher Blutungen im zentralen Nervensystem bei schwerer Thrombozytopenie) und Kardiotoxizität sind die wichtigsten schwerwiegenden Risiken (siehe Besondere Hinweise).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es wird erwartet, dass der liposomale Transport die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringert, da die freien systemischen Konzentrationen von Daunorubicin und Cytarabin wesentlich niedriger sind als bei den nicht liposomalen Formen.

• Kardiotoxische Substanzen: Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen, ebenso eine frühere Behandlung mit Doxorubicin. Es sollte nicht mit anderen kardiotoxischen Substanzen kombiniert werden, es sei denn, die Herzfunktion wird engmaschig überwacht.
• Hepatotoxische Substanzen: können die Leberfunktion beeinträchtigen und die Toxizität erhöhen. Da Daunorubicin in der Leber metabolisiert wird, können Veränderungen der Leberfunktion seinen Metabolismus, seine Pharmakokinetik, Wirksamkeit und/oder Toxizität verändern; deshalb wird die Leberfunktion häufiger kontrolliert.
• Lebendimpfstoffe: zu vermeiden (siehe Besondere Hinweise).
• Orale Arzneimittel: Die Resorption kann durch gastrointestinale Mukositis und/oder Diarrhö erheblich beeinflusst werden.

Die Behandlung wird unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht, der in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren ist. Vyxeos liposomal hat eine andere Dosierung als Daunorubicin-Injektionslösung und Cytarabin-Injektionslösung und darf nicht gegen andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ausgetauscht werden. Die Dosierung richtet sich nach der Körperoberfläche (KOF). Es ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt, als Infusion über 90 Minuten.

Dosis und Schema

• Erste Induktion: Daunorubicin 44 mg/m² und Cytarabin 100 mg/m² an den Tagen 1, 3 und 5.
• Zweite Induktion, falls erforderlich: Daunorubicin 44 mg/m² und Cytarabin 100 mg/m² an den Tagen 1 und 3.
• Konsolidierung: Daunorubicin 29 mg/m² und Cytarabin 65 mg/m² an den Tagen 1 und 3.

Patienten ohne Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität kann ein weiterer Induktionszyklus gegeben werden; bei einem normal erscheinenden Knochenmark können mehr als ein Induktionszyklus erforderlich sein, und eine Knochenmarkuntersuchung nach Erholung vom vorangegangenen Zyklus entscheidet, ob ein weiterer notwendig ist. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange der Patient profitiert oder bis zur Krankheitsprogression, bis zu maximal 2 Induktionszyklen.

Der erste Konsolidierungszyklus wird 5 bis 8 Wochen nach Beginn der letzten Induktion gegeben. Eine Konsolidierung wird für Patienten in Remission empfohlen, deren absolute Neutrophilenzahl sich auf über 500/µl und deren Thrombozytenzahl sich auf über 50.000/µl erholt hat und bei denen keine inakzeptable Toxizität vorliegt. Ein zweiter Konsolidierungszyklus kann 5 bis 8 Wochen nach Beginn des ersten gegeben werden, bis zu maximal 2 Konsolidierungszyklen.

Dosisanpassungen während der Behandlung

Die Patienten werden auf hämatologisches Ansprechen und Toxizität überwacht, und die Gabe wird bei Bedarf verschoben oder dauerhaft abgebrochen. Die Patienten können eine Prämedikation gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten, und vor Behandlungsbeginn sollte eine harnsäuresenkende Therapie (zum Beispiel mit Allopurinol) erwogen werden.

• Leichte Überempfindlichkeit (zum Beispiel leichter Flush, Hautausschlag, Pruritus): Infusion unterbrechen und den Patienten einschließlich der Vitalzeichen überwachen. Nach Abklingen der Symptome langsam und mit der halben Infusionsgeschwindigkeit wieder beginnen, mit intravenösem Diphenhydramin (20–25 mg) und intravenösem Dexamethason (10 mg).
• Mittelschwere Überempfindlichkeit (zum Beispiel mittelschwerer Hautausschlag, Flush, leichte Dyspnoe, Brustbeschwerden): unterbrechen und intravenös Diphenhydramin (20–25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) geben. Die Infusion nicht wieder aufnehmen. Bei erneuter Behandlung dieselbe Dosis und Geschwindigkeit mit Prämedikation geben.
• Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (zum Beispiel Hypotonie, die Vasopressoren erfordert, Angioödem, Atemnot, die einen Bronchodilatator erfordert, generalisierte Urtikaria): unterbrechen, Diphenhydramin und Dexamethason geben und bei Bedarf Adrenalin (Epinephrin) oder Bronchodilatatoren hinzufügen. Nicht wieder aufnehmen und nicht erneut behandeln; die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen. Die Patienten werden überwacht, bis die Symptome abgeklungen sind.
• Kardiotoxizität: Die Herzfunktion wird vor Beginn beurteilt, besonders bei Patienten mit hohem Risiko. Die Behandlung wird bei Patienten abgebrochen, die Anzeichen oder Symptome einer Kardiomyopathie entwickeln, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
• Versäumte Dosis: so bald wie möglich geben und das Schema entsprechend anpassen, wobei das Behandlungsintervall eingehalten wird.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60–89 ml/min), mittelschwerer (30–59 ml/min) oder schwerer (unter 30 ml/min) Funktionsstörung. Es gibt keine Erfahrung bei terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung, wenn das Bilirubin 50 µmol/l oder weniger beträgt. Über 50 µmol/l liegen keine Erfahrungen vor; bei schwerer Leberfunktionsstörung wird es nur angewendet, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Kinder: nicht zugelassen. Es wurde außerhalb seiner zugelassenen Anwendungsgebiete bei Patienten im Alter von 1–21 Jahren mit rezidivierter AML untersucht, doch die Studien waren zu klein, um den Schluss zu ziehen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt, und bei jüngeren Patienten (unter 22 Jahren) mit De-novo-AML sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen. Es kann keine Dosierung empfohlen werden.

Art der Anwendung

Nur als intravenöse Infusion über 90 Minuten. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan gegeben werden. Es wird darauf geachtet, eine Extravasation zu vermeiden, wegen des Risikos einer Gewebenekrose. Rekonstitution und Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Nicht gegen andere Produkte austauschen

Vyxeos liposomal darf nicht durch andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ersetzt oder mit ihnen ausgetauscht werden. Da sich ihre Pharmakokinetik erheblich unterscheidet, unterscheiden sich seine Dosis und sein Schema von denen konventioneller Daunorubicin- und Cytarabin-Injektionen und anderer liposomaler Produkte. Name und Dosis des Arzneimittels müssen vor der Verabreichung überprüft werden, um Dosierungsfehler zu vermeiden.

Schwere Myelosuppression

Es wurde über schwere Myelosuppression berichtet, einschließlich tödlicher Infektionen und hämorrhagischer Ereignisse, ebenso über schwerwiegende oder tödliche Blutungen (einschließlich tödlicher Blutungen im zentralen Nervensystem) bei schwerer Thrombozytopenie. Das Blutbild wird zu Beginn kontrolliert, und die Patienten werden engmaschig überwacht. Wegen der langen Plasmahalbwertszeit kann sich die Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten verzögern und eine zusätzliche Überwachung erfordern. Während einer ausgeprägten Neutropenie können prophylaktisch antibakterielle, antivirale und antimykotische Arzneimittel gegeben werden, bis die Neutrophilenzahl wieder 500/µl oder mehr beträgt. Komplikationen werden mit unterstützenden Maßnahmen wie Anti-Infektiva, koloniestimulierenden Faktoren und Transfusionen behandelt, und das Blutbild wird bis zur Erholung überwacht.

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko von Anthracyclinen. Das Risiko steigt mit einer früheren Anthracyclin-Behandlung (einschließlich Patienten, die die empfohlene kumulative Höchstdosis von Doxorubicin oder Daunorubicinhydrochlorid erreicht haben), bestehender Herzerkrankung oder eingeschränkter Herzfunktion, früherer mediastinaler Strahlentherapie und gleichzeitig angewendeten kardiotoxischen Arzneimitteln.

• Bei konventionellem Daunorubicin sind kumulative Dosen über 550 mg/m² (400 mg/m² nach mediastinaler Strahlentherapie) mit mehr behandlungsbedingter kongestiver Herzinsuffizienz verbunden. Der Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis von Vyxeos liposomal und der kardialen Toxizität wurde nicht bestimmt.
• Das pro Zyklus gegebene Daunorubicin beträgt 132 mg/m² bei der ersten Induktion, 88 mg/m² bei der zweiten Induktion und 58 mg/m² bei jeder Konsolidierung.
• Ein Ausgangs-EKG sowie ein MUGA-Scan oder Echokardiogramm werden empfohlen, besonders bei Risikofaktoren, und die Herzfunktion wird engmaschig überwacht. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn die Herzfunktion beeinträchtigt ist, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
• In zwei einarmigen Studien an 65 mit Anthracyclinen vorbehandelten Kindern mit rezidivierter oder refraktärer AML folgten auf einen Induktionszyklus Herzerkrankungen (Sinustachykardie, QT-Verlängerung, verminderte Ejektionsfraktion). Bei Kindern kann sich eine kongestive Kardiomyopathie nach vielen Jahren zeigen.

Überempfindlichkeit

Unter Daunorubicin und Cytarabin wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie berichtet. Die Behandlung wird abgebrochen und je nach Schweregrad behandelt, wie unter Verabreichung und Dosierung beschrieben; nach einer schweren oder lebensbedrohlichen Reaktion wird sie dauerhaft abgebrochen.

Gewebenekrose

Daunorubicin kann eine lokale Gewebenekrose verursachen, wenn es aus der Vene austritt. In den klinischen Studien trat eine Extravasation ohne Nekrose auf. Es muss darauf geachtet werden, dass keine auftritt, und das Arzneimittel wird nur intravenös gegeben.

Überwachung von Leber, Nieren und Laborwerten

Eine Leberfunktionsstörung kann die Toxizität von Daunorubicin und Cytarabin erhöhen; daher wird die Leberfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung beurteilt. Es gibt keine Erfahrung bei einem Ausgangswert des Bilirubins über 50 µmol/l oder bei terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse. Die rasche Lyse leukämischer Zellen kann eine Hyperurikämie verursachen; daher wird die Harnsäure im Blut überwacht und bei einem Anstieg behandelt.

Kupfer und Morbus Wilson

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Kupfergluconat, entsprechend 14 mg elementarem Kupfer. Bei Patienten mit Morbus Wilson oder einer anderen kupferbedingten Erkrankung in der Vorgeschichte wird es nur angewendet, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und es wird abgebrochen, wenn Anzeichen einer akuten Kupfertoxizität auftreten.

Infektionen und Impfstoffe

Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe, die Patienten verabreicht werden, die durch eine Chemotherapie immungeschwächt sind, können schwere oder tödliche Infektionen verursachen; daher sollten Lebendimpfstoffe vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können gegeben werden, auch wenn das Ansprechen schwächer sein kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter erhalten vor Beginn einen Schwangerschaftstest. Patientinnen sowie männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Tierstudien und seines Wirkmechanismus sollte es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung und rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Wird es angewendet oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, wird die Frau über die Gefahr für den Fötus aufgeklärt; bei Föten und Neugeborenen behandelter Mütter werden eine kardiologische Untersuchung und ein Blutbild empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern wird Frauen geraten, während der Behandlung nicht zu stillen.
• Fertilität: Befunde bei Tieren legen nahe, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt sein kann.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Vyxeos liposomal hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue und Schwindel berichtet; daher ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C, im Umkarton zum Schutz vor Licht, aufrecht lagern. Es ist ein Kühlkettenprodukt: Es bleibt vom Versand bis zur Zubereitung gekühlt. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflaschen: 4 Jahre.
• Rekonstituierte Suspension in der Durchstechflasche: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 4 Stunden bei 2–8 °C bei aufrechter Lagerung nachgewiesen.
• Verdünnte Infusionslösung: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 4 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.
• Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution und Verdünnung schließt das Risiko einer Kontamination aus. Andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders. Die Fachinformation enthält weitere Angaben zur Haltbarkeit während des Gebrauchs.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren ist. Vyxeos liposomal wird als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Es darf nicht durch andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ersetzt werden, und Produktname und Dosis werden vor der Verabreichung überprüft. Die Packungen enthalten 1, 2 oder 5 Durchstechflaschen; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.