Daunorubicyna/Cytarabina liposomalna

Vyxeos liposomal jest liposomalną postacią stałego skojarzenia daunorubicyny i cytarabiny w stosunku molowym 1:5. Wykazano in vitro i in vivo, że ten stosunek maksymalizuje synergistyczne działanie przeciwnowotworowe w ostrej białaczce szpikowej (AML). Każda fiolka zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny zamkniętych w liposomach.

Mechanizm działania

• Daunorubicyna: działa antymitotycznie i cytotoksycznie. Tworzy kompleksy z DNA, hamuje aktywność topoizomerazy II i polimerazy DNA, wpływa na regulację ekspresji genów oraz wytwarza wolne rodniki uszkadzające DNA.
• Cytarabina: lek przeciwnowotworowy swoisty dla fazy cyklu komórkowego, działający wyłącznie w fazie S podziału komórki. Wewnątrz komórek jest przekształcana w 5-trifosforan cytarabiny (ara-CTP), aktywny metabolit, który działa głównie przez hamowanie syntezy DNA. Do działania może przyczyniać się także włączanie do DNA i RNA.
• Transport liposomalny: po wlewie liposomy długo pozostają w krążeniu, przy czym ponad 99% obu leków w osoczu nadal jest zamknięte w liposomach. U zwierząt liposomy gromadzą się i utrzymują w dużym stężeniu w szpiku kostnym, gdzie komórki białaczkowe wychwytują je w stanie nienaruszonym w drodze aktywnego procesu pochłaniania, w większym stopniu niż prawidłowe komórki szpiku u myszy z białaczką. Synergistyczne skojarzenie dociera zatem do komórek białaczkowych przez dłuższy czas.

Farmakokinetyka

Wartości dotyczą całkowitych stężeń w osoczu (lek zamknięty w liposomach plus lek niezamknięty).

• Ekspozycja: po dawce w dniu 5 daunorubicyny 44 mg/m² i cytarabiny 100 mg/m² podanych w ciągu 90 minut średnie stężenia maksymalne wynosiły 26,0 µg/ml dla daunorubicyny i 62,2 µg/ml dla cytarabiny; AUC w odstępie między dawkami wynosiło odpowiednio 637 i 1900 µg·h/ml. Współczynnik kumulacji wynosił 1,3 i 1,4. Kinetyka nie zależała od czasu i pozostawała w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w badanym zakresie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji 6,6 l dla daunorubicyny i 7,1 l dla cytarabiny; wiązania z białkami osocza nie oceniano. Liposomy decydują o dystrybucji do tkanek i eliminacji, dlatego parametry farmakokinetyczne obu leków upodabniają się do siebie.
• Metabolizm: po uwolnieniu z liposomów oba leki są intensywnie metabolizowane. Daunorubicyna jest przekształcana głównie przez reduktazę aldo-keto i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu; cytarabina jest przekształcana przez deaminazę cytydynową do nieaktywnego metabolitu AraU. Stosunki metabolitu do substancji macierzystej były niskie (daunorubicynol 1,79%, AraU 3,22%), ponieważ większość krążącego leku jest uwięziona wewnątrz liposomów, poza zasięgiem enzymów metabolizujących.
• Eliminacja: okres półtrwania 31,5 godziny dla daunorubicyny i 40,4 godziny dla cytarabiny; klirens 0,16 i 0,13 l/h. Wydalanie z moczem stanowi 9% dawki daunorubicyny (jako daunorubicyna i daunorubicynol) i 71% dawki cytarabiny (jako cytarabina i AraU).
• Szczególne grupy pacjentów: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała lub liczby krwinek białych. Ekspozycja u dzieci po dawce 59 mg/135 mg na m² była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po dawce 44 mg/100 mg na m². Klirens nie różnił się w łagodnym, umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniu czynności nerek; wpływ schyłkowej choroby nerek leczonej dializami jest nieznany. Kinetyka nie zmieniała się przy stężeniu bilirubiny do 50 µmol/l i jest nieznana powyżej tej wartości. Brak danych dla osób powyżej 85 lat.

• Nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa związana z leczeniem (t-AML) lub AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją (AML-MRC) u dorosłych.

• Ciężka nadwrażliwość w wywiadzie na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje w badaniach klinicznych (375 pacjentów) to nadwrażliwość, w tym wysypka (66,9%), neutropenia z gorączką (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunka/zapalenie okrężnicy i zapalenie błon śluzowych (po 49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), zmniejszony apetyt i kaszel (po 33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmia (30,4%), gorączka (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i niedociśnienie (23,7%). Najpoważniejsze i najczęstsze były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwawienie (13,1%). Każdą reakcję wymieniono w kategorii najwyższej częstości zaobserwowanej w którymkolwiek z głównych badań klinicznych.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; neutropenia z gorączką; nadwrażliwość (w tym wysypka); zaburzenia snu, lęk, majaczenie; ból głowy, zawroty głowy; zaburzenia widzenia; kardiotoksyczność, arytmia (najczęściej tachykardia; także migotanie przedsionków i bradykardia), ból w klatce piersiowej; krwawienie, niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze; duszność, kaszel, wysięk opłucnowy; nudności, biegunka/zapalenie okrężnicy, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, ból brzucha, zmniejszony apetyt, wymioty; świąd, nadmierne pocenie się; ból mięśniowo-szkieletowy; niewydolność nerek; obrzęk, zmęczenie, dreszcze, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość; zespół rozpadu guza; niestrawność; poty nocne; łysienie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Wśród reakcji stopnia 3–5 najczęstsze były neutropenia z gorączką (62,4%) i zakażenie (58,7%). Ciężkie lub zakończone zgonem zakażenia, krwawienia (w tym krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego zakończone zgonem, z ciężką małopłytkowością) i kardiotoksyczność są głównymi poważnymi zagrożeniami (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono badań interakcji. Oczekuje się, że transport liposomalny zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ wolne stężenia ogólnoustrojowe daunorubicyny i cytarabiny są znacznie niższe niż w przypadku postaci nieliposomalnych.

• Leki kardiotoksyczne: jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, podobnie jak wcześniejsze leczenie doksorubicyną. Nie należy go łączyć z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca jest ściśle monitorowana.
• Leki hepatotoksyczne: mogą pogarszać czynność wątroby i zwiększać toksyczność. Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana w wątrobie, zmiany czynności wątroby mogą zmieniać jej metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i/lub toksyczność, dlatego czynność wątroby jest kontrolowana częściej.
• Szczepionki żywe: unikać (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Leki doustne: wchłanianie może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego i/lub biegunkę.

Leczenie jest rozpoczynane i monitorowane pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Vyxeos liposomal ma inny schemat dawkowania niż daunorubicyna w postaci wstrzyknięć i cytarabina w postaci wstrzyknięć i nie wolno go zamieniać na inne produkty zawierające daunorubicynę i/lub cytarabinę. Dawkowanie opiera się na powierzchni ciała (BSA). Jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego, we wlewie trwającym 90 minut.

Dawka i schemat

• Pierwsza indukcja: daunorubicyna 44 mg/m² i cytarabina 100 mg/m² w dniach 1, 3 i 5.
• Druga indukcja, w razie potrzeby: daunorubicyna 44 mg/m² i cytarabina 100 mg/m² w dniach 1 i 3.
• Konsolidacja: daunorubicyna 29 mg/m² i cytarabina 65 mg/m² w dniach 1 i 3.

Kolejny cykl indukcji można podać pacjentom bez progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności; prawidłowo wyglądający szpik kostny może wymagać więcej niż jednego cyklu indukcji, a ocena szpiku kostnego po ustąpieniu skutków poprzedniego cyklu decyduje o tym, czy potrzebny jest kolejny. Leczenie jest kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyść, lub do progresji choroby, maksymalnie przez 2 cykle indukcji.

Pierwszy cykl konsolidacji podaje się 5–8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Konsolidację zaleca się u pacjentów w remisji, u których bezwzględna liczba neutrofilów powróciła do wartości powyżej 500/µl, a liczba płytek krwi do wartości powyżej 50 000/µl, bez niedopuszczalnej toksyczności. Drugi cykl konsolidacji można podać 5–8 tygodni po rozpoczęciu pierwszego, maksymalnie przez 2 cykle konsolidacji.

Modyfikacje dawki w trakcie leczenia

Pacjenci są monitorowani pod kątem odpowiedzi hematologicznej i toksyczności, a podanie jest w razie potrzeby opóźniane lub trwale przerywane. Pacjentom można podać premedykację przeciw nudnościom i wymiotom, a przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć leczenie przeciw hiperurykemii (na przykład allopurynolem).

• Łagodna nadwrażliwość (na przykład łagodne zaczerwienienie twarzy, wysypka, świąd): przerwać wlew i obserwować pacjenta, w tym parametry życiowe. Wznowić powoli po ustąpieniu objawów, z połową szybkości wlewu, podając dożylnie difenhydraminę (20–25 mg) i dożylnie deksametazon (10 mg).
• Umiarkowana nadwrażliwość (na przykład umiarkowana wysypka, zaczerwienienie twarzy, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej): przerwać i podać dożylnie difenhydraminę (20–25 mg lub równoważną dawkę) i deksametazon (10 mg). Nie wznawiać wlewu. W przypadku ponownego leczenia podać tę samą dawkę z tą samą szybkością po premedykacji.
• Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość (na przykład niedociśnienie wymagające wazopresorów, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leku rozszerzającego oskrzela, uogólniona pokrzywka): przerwać, podać difenhydraminę i deksametazon oraz w razie wskazań dodać adrenalinę (epinefrynę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie wznawiać i nie powtarzać leczenia; leczenie jest trwale przerywane. Pacjenci są obserwowani do ustąpienia objawów.
• Kardiotoksyczność: czynność serca ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza u pacjentów dużego ryzyka. Leczenie przerywa się u pacjentów, u których wystąpią objawy kardiomiopatii, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem.
• Pominięta dawka: podać jak najszybciej i odpowiednio dostosować schemat, zachowując odstęp między kolejnymi podaniami leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (klirens kreatyniny 60–89 ml/min), umiarkowanych (30–59 ml/min) lub ciężkich (poniżej 30 ml/min). Brak doświadczenia w schyłkowej chorobie nerek leczonej dializami.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki, gdy stężenie bilirubiny wynosi 50 µmol/l lub mniej. Brak doświadczenia przy stężeniu powyżej 50 µmol/l; w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosuje się go tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Dzieci: niedopuszczony do stosowania. Badano go poza zatwierdzonymi wskazaniami u pacjentów w wieku 1–21 lat z nawrotową AML, ale badania były zbyt małe, aby wnioskować, że korzyści przewyższają ryzyko, a u młodszych pacjentów (poniżej 22 lat) z AML de novo nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności. Nie można zalecić żadnego dawkowania.

Sposób podawania

Wyłącznie wlew dożylny trwający 90 minut. Nie wolno go podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Należy dbać o uniknięcie wynaczynienia z powodu ryzyka martwicy tkanek. Rekonstytucja i rozcieńczanie opisane są w punkcie 6.6 SmPC.

Nie zastępować innymi produktami

Vyxeos liposomal nie wolno zastępować innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i/lub cytarabinę ani stosować ich zamiennie. Ponieważ ich farmakokinetyka znacząco się różni, jego dawka i schemat różnią się od dawek i schematów konwencjonalnych wstrzyknięć daunorubicyny i cytarabiny oraz innych produktów liposomalnych. Przed podaniem należy sprawdzić nazwę produktu leczniczego i dawkę, aby uniknąć błędów w dawkowaniu.

Ciężka mielosupresja

Zgłaszano ciężką mielosupresję, w tym zakończone zgonem zakażenia i zdarzenia krwotoczne, a także ciężkie lub zakończone zgonem krwawienia (w tym krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego zakończone zgonem) z ciężką małopłytkowością. Morfologię krwi sprawdza się na początku, a pacjentów ściśle monitoruje. Z powodu długiego okresu półtrwania w osoczu odnowa neutrofilów i płytek krwi może być wydłużona i wymagać dodatkowego monitorowania. W czasie głębokiej neutropenii można profilaktycznie podawać leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze, dopóki liczba neutrofilów nie wróci do 500/µl lub więcej. Powikłania leczy się metodami wspomagającymi, takimi jak leki przeciwinfekcyjne, czynniki stymulujące tworzenie kolonii i transfuzje, a morfologię krwi monitoruje się do czasu odnowy.

Kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność jest znanym zagrożeniem związanym z antracyklinami. Ryzyko wzrasta przy wcześniejszym leczeniu antracyklinami (w tym u pacjentów, którzy osiągnęli zalecaną maksymalną dawkę skumulowaną doksorubicyny lub daunorubicyny chlorowodorku), przy istniejącej chorobie serca lub zaburzonej czynności serca, przy wcześniejszej radioterapii śródpiersia i przy jednoczesnym stosowaniu leków kardiotoksycznych.

• W przypadku konwencjonalnej daunorubicyny dawki skumulowane powyżej 550 mg/m² (400 mg/m² po radioterapii śródpiersia) wiążą się z większą liczbą przypadków zastoinowej niewydolności serca wywołanej leczeniem. Zależność między dawką skumulowaną produktu Vyxeos liposomal a toksycznością dla serca nie została określona.
• Daunorubicyna podawana w jednym cyklu to 132 mg/m² w pierwszej indukcji, 88 mg/m² w drugiej indukcji i 58 mg/m² w każdej konsolidacji.
• Zaleca się wykonanie wyjściowego EKG oraz badania MUGA lub echokardiografii, zwłaszcza przy czynnikach ryzyka, a czynność serca jest ściśle monitorowana. Leczenie przerywa się, jeśli czynność serca jest zaburzona, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem.
• W dwóch badaniach jednoramiennych u 65 dzieci leczonych wcześniej antracyklinami z nawrotową lub oporną na leczenie AML po jednym cyklu indukcji wystąpiły zaburzenia serca (tachykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT, zmniejszona frakcja wyrzutowa). U dzieci zastoinowa kardiomiopatia może pojawić się po wielu latach.

Nadwrażliwość

Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, po daunorubicynie i cytarabinie. Leczenie jest przerywane, a postępowanie zależy od ciężkości, jak opisano w punkcie Podawanie i dawkowanie; po ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji jest przerywane trwale.

Martwica tkanek

Daunorubicyna może powodować miejscową martwicę tkanek, jeśli wycieknie z żyły. W badaniach klinicznych wystąpiło jedno wynaczynienie, bez martwicy. Należy dopilnować, aby do żadnego nie doszło, a lek podaje się wyłącznie dożylnie.

Kontrola wątroby, nerek i parametrów laboratoryjnych

Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać toksyczność daunorubicyny i cytarabiny, dlatego czynność wątroby ocenia się przed leczeniem i okresowo w jego trakcie. Brak doświadczenia przy wyjściowym stężeniu bilirubiny powyżej 50 µmol/l lub w schyłkowej chorobie nerek leczonej dializami. Szybka liza komórek białaczkowych może powodować hiperurykemię, dlatego stężenie kwasu moczowego we krwi jest monitorowane i leczone, jeśli wzrasta.

Miedź i choroba Wilsona

Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg miedzi pierwiastkowej. U pacjentów z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem związanym z miedzią w wywiadzie stosuje się go tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko, i przerywa się go, jeśli pojawią się objawy ostrej toksyczności miedzi.

Zakażenia i szczepionki

Szczepionki żywe lub żywe atenuowane podawane pacjentom z obniżoną odpornością w wyniku chemioterapii mogą powodować ciężkie lub zakończone zgonem zakażenia, dlatego należy unikać szczepionek żywych. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, chociaż odpowiedź może być słabsza.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym wykonują test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentki oraz pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli jest stosowany lub ciąża wystąpi w trakcie leczenia, kobietę informuje się o zagrożeniu dla płodu; u płodów i noworodków leczonych matek zaleca się badanie kardiologiczne i morfologię krwi.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Z powodu możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci zaleca się kobietom niekarmienie piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: wyniki badań na zwierzętach wskazują, że płodność mężczyzn może być zaburzona.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Vyxeos liposomal ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie i zawroty głowy, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn zaleca się ostrożność.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym kartoniku w celu ochrony przed światłem, w pozycji pionowej. Jest to produkt łańcucha chłodniczego: pozostaje schłodzony od wysyłki do przygotowania. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności.

• Nieotwarte fiolki: 4 lata.
• Zrekonstytuowana zawiesina w fiolce: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w czasie stosowania przez 4 godziny w temperaturze 2–8 °C, w pozycji pionowej.
• Rozcieńczony roztwór do infuzji: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w czasie stosowania przez 4 godziny w temperaturze 2–8 °C.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji i rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. SmPC zawiera dalsze szczegóły dotyczące stosowania.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Nie wolno go zastępować innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i/lub cytarabinę, a nazwę produktu i dawkę sprawdza się przed podaniem. Opakowania zawierają 1, 2 lub 5 fiolek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.