Даунорубицин/Цитарабин липосомальный

Vyxeos liposomal — липосомальная лекарственная форма фиксированной комбинации даунорубицина и цитарабина в молярном соотношении 1:5. Показано in vitro и in vivo, что это соотношение максимально усиливает синергическую противоопухолевую активность при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Каждый флакон содержит 44 мг даунорубицина и 100 мг цитарабина, заключённых в липосомы.

Механизм действия

• Даунорубицин: антимитотическое и цитотоксическое средство. Образует комплексы с ДНК, ингибирует активность топоизомеразы II и ДНК-полимеразы, влияет на регуляцию экспрессии генов и образует свободные радикалы, повреждающие ДНК.
• Цитарабин: противоопухолевое средство, специфичное для определённой фазы клеточного цикла, действующее только в S-фазе клеточного деления. Внутри клеток превращается в цитарабин-5-трифосфат (ara-CTP) — активный метаболит, действующий главным образом путём ингибирования синтеза ДНК. Свой вклад может вносить и включение в ДНК и РНК.
• Липосомальная доставка: после инфузии липосомы длительно остаются в кровотоке, причём более 99% обоих препаратов в плазме остаётся инкапсулированным. У животных липосомы накапливаются в костном мозге и сохраняются там в высокой концентрации; лейкозные клетки захватывают их там в неизменном виде путём активного процесса поглощения — в большей степени, чем нормальные клетки костного мозга у мышей с лейкозом. Таким образом, синергическая комбинация достигает лейкозных клеток на протяжении длительного времени.

Фармакокинетика

Значения приведены для общих концентраций в плазме (инкапсулированный и неинкапсулированный препарат вместе).

• Экспозиция: после дозы на 5-й день — даунорубицин 44 мг/м² и цитарабин 100 мг/м², введённые в течение 90 минут, — средние пиковые концентрации составили 26,0 мкг/мл для даунорубицина и 62,2 мкг/мл для цитарабина; AUC за один интервал дозирования составила 637 и 1 900 мкг·ч/мл соответственно. Коэффициент накопления составил 1,3 и 1,4. Кинетика не зависела от времени и оставалась примерно пропорциональной дозе в изученном диапазоне.
• Распределение: объём распределения 6,6 л для даунорубицина и 7,1 л для цитарабина; связывание с белками плазмы не оценивали. Липосомы определяют распределение в тканях и элиминацию, поэтому фармакокинетические параметры двух препаратов сближаются.
• Метаболизм: после высвобождения из липосом оба препарата подвергаются интенсивному метаболизму. Даунорубицин превращается главным образом под действием альдокеторедуктазы и карбонилредуктазы в активный метаболит даунорубицинол; цитарабин превращается под действием цитидиндезаминазы в неактивный метаболит AraU. Отношения метаболита к исходному веществу были низкими (даунорубицинол 1,79%, AraU 3,22%), поскольку большая часть циркулирующего препарата заключена внутри липосом и недоступна для метаболизирующих ферментов.
• Элиминация: период полувыведения 31,5 часа для даунорубицина и 40,4 часа для цитарабина; клиренс 0,16 и 0,13 л/ч. С мочой выводится 9% дозы даунорубицина (в виде даунорубицина и даунорубицинола) и 71% дозы цитарабина (в виде цитарабина и AraU).
• Особые группы пациентов: клинически значимого влияния возраста (от 1 до 81 года), пола, расы, массы тела, индекса массы тела или числа лейкоцитов не выявлено. Экспозиция у детей после введения 59 мг/135 мг на м² была сопоставима с таковой у взрослых после введения 44 мг/100 мг на м². Клиренс не различался при почечной недостаточности лёгкой, средней и тяжёлой степени; влияние терминальной стадии почечной недостаточности на диализе неизвестно. Кинетика не менялась при уровне билирубина до 50 мкмоль/л, а выше этого значения она неизвестна. Данных для пациентов старше 85 лет нет.

• Впервые диагностированный острый миелоидный лейкоз, связанный с терапией (t-AML) или ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией (AML-MRC), у взрослых.

• Тяжёлая реакция гиперчувствительности в анамнезе на действующие вещества или любое из вспомогательных веществ.

Наиболее частыми реакциями в клинических исследованиях (375 пациентов) были гиперчувствительность, включая сыпь (66,9%), фебрильная нейтропения (63,5%), отёки (52,3%), диарея/колит и мукозит (по 49,9%), утомляемость (46,4%), скелетно-мышечная боль (44,5%), боль в животе (36,3%), снижение аппетита и кашель (по 33,9%), головная боль (32,3%), озноб (31,2%), аритмия (30,4%), лихорадка (29,6%), нарушения сна (25,1%) и артериальная гипотензия (23,7%). Наиболее тяжёлыми и частыми были инфекции (58,7%), кардиотоксичность (18,7%) и кровотечения (13,1%). Каждая реакция указана с наибольшей частотой, зарегистрированной в любом из основных клинических исследований.

Очень частые (≥1/10): инфекции; фебрильная нейтропения; гиперчувствительность (включая сыпь); нарушения сна, тревога, делирий; головная боль, головокружение; нарушение зрения; кардиотоксичность, аритмия (чаще всего тахикардия; также фибрилляция предсердий и брадикардия), боль в груди; кровотечение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; одышка, кашель, плевральный выпот; тошнота, диарея/колит, мукозит, запор, боль в животе, снижение аппетита, рвота; зуд, гипергидроз; скелетно-мышечная боль; почечная недостаточность; отёки, утомляемость, озноб, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, нейтропения, анемия; синдром лизиса опухоли; диспепсия; ночная потливость; алопеция.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Среди реакций степени 3–5 наиболее частыми были фебрильная нейтропения (62,4%) и инфекции (58,7%). Тяжёлые или смертельные инфекции, кровотечения (включая смертельное кровоизлияние в центральную нервную систему при тяжёлой тромбоцитопении) и кардиотоксичность — основные серьёзные риски (см. «Особые указания»).

Исследования взаимодействий не проводились. Ожидается, что липосомальная доставка снижает вероятность взаимодействий, поскольку свободные системные концентрации даунорубицина и цитарабина значительно ниже, чем при применении нелипосомальных форм.

• Кардиотоксичные средства: одновременное применение может повышать риск кардиотоксичности, как и предшествующее лечение доксорубицином. Не следует комбинировать с другими кардиотоксичными средствами, если не проводится тщательный контроль функции сердца.
• Гепатотоксичные средства: могут нарушать функцию печени и повышать токсичность. Поскольку даунорубицин метаболизируется в печени, изменения функции печени могут менять его метаболизм, фармакокинетику, эффективность и/или токсичность, поэтому функцию печени контролируют чаще.
• Живые вакцины: следует избегать (см. «Особые указания»).
• Пероральные лекарственные средства: на всасывание может значительно влиять мукозит желудочно-кишечного тракта и/или диарея.

Лечение начинают и контролируют под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств. Vyxeos liposomal имеет иной режим дозирования, чем даунорубицин для инъекций и цитарабин для инъекций, и не подлежит взаимозамене с другими препаратами, содержащими даунорубицин и/или цитарабин. Дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела (ППТ). Препарат предназначен только для внутривенного применения в виде инфузии в течение 90 минут.

Доза и схема

• Первая индукция: даунорубицин 44 мг/м² и цитарабин 100 мг/м² в дни 1, 3 и 5.
• Вторая индукция, при необходимости: даунорубицин 44 мг/м² и цитарабин 100 мг/м² в дни 1 и 3.
• Консолидация: даунорубицин 29 мг/м² и цитарабин 65 мг/м² в дни 1 и 3.

Пациентам без прогрессирования заболевания и без неприемлемой токсичности можно провести дополнительный курс индукции; при внешне нормальном костном мозге может потребоваться более одного курса индукции, а необходимость очередного курса определяется по результатам оценки костного мозга после восстановления после предыдущего курса. Лечение продолжают, пока пациент получает пользу или до прогрессирования заболевания, но не более 2 курсов индукции.

Первый цикл консолидации проводят через 5–8 недель после начала последней индукции. Консолидацию рекомендуют пациентам в ремиссии, у которых абсолютное число нейтрофилов восстановилось выше 500/мкл, а число тромбоцитов — выше 50 000/мкл, без неприемлемой токсичности. Второй курс консолидации можно провести через 5–8 недель после начала первого, но не более 2 курсов консолидации.

Коррекция дозы во время лечения

За пациентами наблюдают для оценки гематологического ответа и токсичности, а при необходимости введение откладывают или полностью прекращают. Пациентам можно назначить премедикацию против тошноты и рвоты, а перед началом лечения следует рассмотреть терапию, снижающую уровень мочевой кислоты (например, аллопуринол).

• Лёгкая реакция гиперчувствительности (например, лёгкие приливы, сыпь, зуд): прекратить инфузию и наблюдать за пациентом, включая контроль жизненно важных показателей. Возобновить медленно после исчезновения симптомов, вдвое снизив скорость инфузии, на фоне внутривенного введения дифенгидрамина (20–25 мг) и дексаметазона (10 мг).
• Реакция гиперчувствительности средней тяжести (например, умеренная сыпь, приливы, лёгкая одышка, дискомфорт в груди): прекратить инфузию и ввести внутривенно дифенгидрамин (20–25 мг или эквивалент) и дексаметазон (10 мг). Инфузию не возобновлять. При повторном лечении вводить ту же дозу с той же скоростью на фоне премедикации.
• Тяжёлая или угрожающая жизни реакция гиперчувствительности (например, гипотензия, требующая вазопрессоров, ангиоотёк, дыхательная недостаточность, требующая бронхолитика, генерализованная крапивница): прекратить инфузию, ввести дифенгидрамин и дексаметазон и при показаниях добавить адреналин (эпинефрин) или бронхолитики. Не возобновлять и не проводить повторное лечение; лечение прекращают навсегда. За пациентами наблюдают до исчезновения симптомов.
• Кардиотоксичность: функцию сердца оценивают перед началом лечения, особенно у пациентов высокого риска. Лечение прекращают у пациентов, у которых появляются признаки или симптомы кардиомиопатии, за исключением случаев, когда польза превышает риск.
• Пропущенная доза: ввести как можно скорее и соответственно скорректировать схему, сохраняя интервал лечения.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой (клиренс креатинина 60–89 мл/мин), средней (30–59 мл/мин) и тяжёлой (менее 30 мл/мин) степени. Опыта применения при терминальной стадии почечной недостаточности на диализе нет.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при уровне билирубина 50 мкмоль/л или ниже. Опыта применения при уровне выше 50 мкмоль/л нет; при тяжёлой печёночной недостаточности препарат применяют, только если польза превышает риски.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Дети: не разрешён к применению. Изучался вне разрешённых показаний у пациентов в возрасте 1–21 года с рецидивирующим ОМЛ, но исследования были слишком малы, чтобы заключить, что польза превышает риски, а у более молодых пациентов (младше 22 лет) с ОМЛ de novo безопасность и эффективность не установлены. Рекомендовать какой-либо режим дозирования нельзя.

Способ введения

Только внутривенная инфузия в течение 90 минут. Нельзя вводить внутримышечно, интратекально или подкожно. Принимают меры для предотвращения экстравазации из-за риска некроза тканей. Восстановление и разведение описаны в разделе 6.6 SmPC.

Не заменять другими препаратами

Vyxeos liposomal нельзя заменять другими препаратами, содержащими даунорубицин и/или цитарабин, или использовать их взаимозаменяемо. Поскольку их фармакокинетика существенно различается, его доза и схема отличаются от доз и схем обычных инъекций даунорубицина и цитарабина и других липосомальных препаратов. Перед введением необходимо проверить название лекарственного препарата и дозу, чтобы избежать ошибок дозирования.

Тяжёлая миелосупрессия

Сообщалось о тяжёлой миелосупрессии, включая смертельные инфекции и геморрагические события, а также о тяжёлых или смертельных кровотечениях (включая смертельное кровоизлияние в центральную нервную систему) при тяжёлой тромбоцитопении. Перед началом лечения проверяют показатели крови, за пациентами тщательно наблюдают. Из-за длительного периода полувыведения из плазмы восстановление нейтрофилов и тромбоцитов может затягиваться и требовать дополнительного наблюдения. Во время глубокой нейтропении можно профилактически назначать антибактериальные, противовирусные и противогрибковые препараты, пока число нейтрофилов не вернётся к 500/мкл или более. Осложнения лечат поддерживающими мерами, такими как противоинфекционные препараты, колониестимулирующие факторы и трансфузии, а показатели крови контролируют до восстановления.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность — известный риск антрациклинов. Риск возрастает при предшествующем лечении антрациклинами (включая пациентов, достигших рекомендованной максимальной кумулятивной дозы доксорубицина или даунорубицина гидрохлорида), имеющемся заболевании сердца или нарушении функции сердца, предшествующей лучевой терапии средостения и одновременном применении кардиотоксичных лекарственных средств.

• При применении обычного даунорубицина кумулятивные дозы выше 550 мг/м² (400 мг/м² после лучевой терапии средостения) связаны с более частым развитием застойной сердечной недостаточности, вызванной лечением. Связь между кумулятивной дозой Vyxeos liposomal и кардиотоксичностью не определена.
• Доза даунорубицина за курс составляет 132 мг/м² при первой индукции, 88 мг/м² при второй индукции и 58 мг/м² при каждой консолидации.
• Рекомендуются исходная ЭКГ и сцинтиграфия MUGA или эхокардиография, особенно при наличии факторов риска, а функцию сердца тщательно контролируют. Лечение прекращают при нарушении функции сердца, за исключением случаев, когда польза превышает риск.
• В двух одногрупповых исследованиях с участием 65 детей с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, ранее получавших антрациклины, после одного цикла индукции возникли нарушения со стороны сердца (синусовая тахикардия, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса). У детей застойная кардиомиопатия может развиться спустя много лет.

Гиперчувствительность

При применении даунорубицина и цитарабина сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию. Лечение прекращают и ведут пациента в зависимости от тяжести реакции, как указано в разделе «Применение и дозировка»; после тяжёлой или угрожающей жизни реакции лечение прекращают навсегда.

Некроз тканей

Даунорубицин может вызвать местный некроз тканей при попадании из вены в окружающие ткани. В клинических исследованиях произошла одна экстравазация, без некроза. Необходимо принимать меры, чтобы её не допустить, а препарат вводят только внутривенно.

Контроль функции печени, почек и лабораторных показателей

Печёночная недостаточность может повышать токсичность даунорубицина и цитарабина, поэтому функцию печени оценивают перед началом и периодически во время лечения. Опыта применения при исходном уровне билирубина выше 50 мкмоль/л или при терминальной стадии почечной недостаточности на диализе нет. Быстрый лизис лейкозных клеток может вызвать гиперурикемию, поэтому мочевую кислоту в крови контролируют и лечат при её повышении.

Медь и болезнь Вильсона

Каждый флакон содержит 100 мг глюконата меди, что соответствует 14 мг элементарной меди. У пациентов с болезнью Вильсона или другим нарушением обмена меди в анамнезе препарат применяют, только если польза превышает риск, и прекращают при появлении признаков острой токсичности меди.

Инфекции и вакцины

Живые или живые аттенуированные вакцины, введённые пациентам с иммуносупрессией, вызванной химиотерапией, могут привести к тяжёлым или смертельным инфекциям, поэтому живых вакцин следует избегать. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, хотя ответ может быть слабее.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с сохранённой детородной функцией перед началом лечения проводят тест на беременность. Пациентки, а также пациенты-мужчины, партнёрши которых могут забеременеть, должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исходя из исследований на животных и механизма действия, препарат не следует применять при беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения и не оправдывает потенциальный риск для плода. Если он применяется или беременность наступает во время лечения, женщину информируют об опасности для плода; плодам и новорождённым матерей, получавших лечение, рекомендуются кардиологическое обследование и анализ крови.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: данные, полученные на животных, указывают на возможное нарушение фертильности у мужчин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Vyxeos liposomal оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении, поэтому при управлении транспортными средствами и работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в вертикальном положении. Это продукт холодовой цепи: он остаётся охлаждённым с момента отправки до приготовления. О хранении после восстановления и разведения см. «Срок годности».

• Невскрытые флаконы: 4 года.
• Восстановленная суспензия во флаконе: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 4 часов при температуре 2–8 °C в вертикальном положении.
• Разведённый раствор для инфузий: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 4 часов при температуре 2–8 °C.
• С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если только метод восстановления и разведения не исключает риск контаминации. В остальных случаях время и условия хранения при использовании остаются на ответственности пользователя. Более подробные сведения о хранении при использовании приведены в SmPC.

Только по рецепту (Rx). Лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств. Vyxeos liposomal вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C. Его нельзя заменять другими препаратами, содержащими даунорубицин и/или цитарабин, а название препарата и доза проверяются перед введением. В упаковке 1, 2 или 5 флаконов; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу.