Даунорубіцин/Цитарабін ліпосомальний

Vyxeos liposomal — ліпосомальна лікарська форма фіксованої комбінації даунорубіцину та цитарабіну в молярному співвідношенні 1:5. Показано in vitro та in vivo, що це співвідношення максимально посилює синергічну протипухлинну активність при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ). Кожен флакон містить 44 мг даунорубіцину та 100 мг цитарабіну, інкапсульованих у ліпосоми.

Механізм дії

• Даунорубіцин: антимітотичний і цитотоксичний засіб. Утворює комплекси з ДНК, пригнічує активність топоізомерази II та ДНК-полімерази, впливає на регуляцію експресії генів і утворює вільні радикали, що пошкоджують ДНК.
• Цитарабін: протипухлинний засіб, специфічний до певної фази клітинного циклу, який діє лише в S-фазі клітинного поділу. Усередині клітин перетворюється на цитарабін-5-трифосфат (ara-CTP) — активний метаболіт, що діє переважно шляхом пригнічення синтезу ДНК. Свій внесок може робити й вбудовування в ДНК та РНК.
• Ліпосомальна доставка: після інфузії ліпосоми довго залишаються в кровотоці, при цьому понад 99% обох препаратів у плазмі залишається інкапсульованими. У тварин ліпосоми накопичуються й зберігаються у високій концентрації в кістковому мозку, де лейкозні клітини захоплюють їх у незміненому вигляді шляхом активного процесу поглинання, більшою мірою, ніж нормальні клітини кісткового мозку в мишей із лейкозом. Таким чином, синергічна комбінація досягає лейкозних клітин протягом тривалого часу.

Фармакокінетика

Значення наведено для загальних концентрацій у плазмі (інкапсульований і неінкапсульований препарат разом).

• Експозиція: після дози на 5-й день — даунорубіцин 44 мг/м² і цитарабін 100 мг/м², введені протягом 90 хвилин, — середні пікові концентрації становили 26,0 мкг/мл для даунорубіцину та 62,2 мкг/мл для цитарабіну; AUC за один інтервал дозування становила 637 і 1 900 мкг·год/мл відповідно. Коефіцієнт накопичення становив 1,3 і 1,4. Кінетика не залежала від часу й залишалася приблизно пропорційною дозі в дослідженому діапазоні.
• Розподіл: об’єм розподілу 6,6 л для даунорубіцину та 7,1 л для цитарабіну; зв’язування з білками плазми не оцінювали. Ліпосоми визначають розподіл у тканинах та елімінацію, тому фармакокінетичні параметри двох препаратів зближуються.
• Метаболізм: після вивільнення з ліпосом обидва препарати зазнають інтенсивного метаболізму. Даунорубіцин перетворюється переважно під дією альдо-кеторедуктази та карбонілредуктази на активний метаболіт даунорубіцинол; цитарабін перетворюється під дією цитидиндезамінази на неактивний метаболіт AraU. Відношення метаболіту до вихідної речовини були низькими (даунорубіцинол 1,79%, AraU 3,22%), оскільки більша частина циркулюючого препарату затримана всередині ліпосом і недоступна для метаболізуючих ферментів.
• Елімінація: період напіввиведення 31,5 години для даунорубіцину та 40,4 години для цитарабіну; кліренс 0,16 і 0,13 л/год. З сечею виводиться 9% дози даунорубіцину (у вигляді даунорубіцину та даунорубіцинолу) і 71% дози цитарабіну (у вигляді цитарабіну та AraU).
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущого впливу віку (від 1 до 81 року), статі, раси, маси тіла, індексу маси тіла чи кількості лейкоцитів не виявлено. Експозиція в дітей після введення 59 мг/135 мг на м² була зіставною з такою в дорослих після введення 44 мг/100 мг на м². Кліренс не відрізнявся при нирковій недостатності легкого, середнього й тяжкого ступеня; вплив термінальної стадії ниркової недостатності на діалізі невідомий. Кінетика не змінювалася при рівні білірубіну до 50 мкмоль/л, а вище цього значення вона невідома. Даних для пацієнтів віком понад 85 років немає.

• Уперше діагностований гострий мієлоїдний лейкоз, пов’язаний із терапією (t-AML) або ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією (AML-MRC), у дорослих.

• Тяжка реакція гіперчутливості в анамнезі на діючі речовини або будь-яку з допоміжних речовин.

Найчастішими реакціями в клінічних дослідженнях (375 пацієнтів) були гіперчутливість, зокрема висип (66,9%), фебрильна нейтропенія (63,5%), набряки (52,3%), діарея/коліт і мукозит (по 49,9%), втома (46,4%), скелетно-м’язовий біль (44,5%), біль у животі (36,3%), зниження апетиту й кашель (по 33,9%), головний біль (32,3%), озноб (31,2%), аритмія (30,4%), гарячка (29,6%), порушення сну (25,1%) та артеріальна гіпотензія (23,7%). Найтяжчими й найчастішими були інфекції (58,7%), кардіотоксичність (18,7%) і кровотечі (13,1%). Кожну реакцію наведено за найвищою частотою, зареєстрованою в будь-якому з основних клінічних досліджень.

Дуже часті (≥1/10): інфекції; фебрильна нейтропенія; гіперчутливість (включно з висипом); порушення сну, тривога, делірій; головний біль, запаморочення; порушення зору; кардіотоксичність, аритмія (найчастіше тахікардія; також фібриляція передсердь і брадикардія), біль у грудях; кровотеча, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія; задишка, кашель, плевральний випіт; нудота, діарея/коліт, мукозит, запор, біль у животі, зниження апетиту, блювання; свербіж, гіпергідроз; скелетно-м’язовий біль; ниркова недостатність; набряки, втома, озноб, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія; синдром лізису пухлини; диспепсія; нічна пітливість; алопеція.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Серед реакцій ступеня 3–5 найчастішими були фебрильна нейтропенія (62,4%) та інфекції (58,7%). Тяжкі або летальні інфекції, кровотечі (зокрема летальний крововилив у центральну нервову систему при тяжкій тромбоцитопенії) та кардіотоксичність є основними серйозними ризиками (див. «Особливі застереження»).

Досліджень взаємодій не проводили. Очікується, що ліпосомальна доставка зменшує ймовірність взаємодій, оскільки вільні системні концентрації даунорубіцину та цитарабіну значно нижчі, ніж при застосуванні неліпосомальних форм.

• Кардіотоксичні засоби: одночасне застосування може підвищувати ризик кардіотоксичності, як і попереднє лікування доксорубіцином. Не слід поєднувати з іншими кардіотоксичними засобами, якщо не здійснюється ретельний контроль функції серця.
• Гепатотоксичні засоби: можуть погіршувати функцію печінки та підвищувати токсичність. Оскільки даунорубіцин метаболізується в печінці, зміни функції печінки можуть змінювати його метаболізм, фармакокінетику, ефективність та/або токсичність, тому функцію печінки контролюють частіше.
• Живі вакцини: слід уникати (див. «Особливі застереження»).
• Лікарські засоби для перорального застосування: на всмоктування може значно впливати мукозит шлунково-кишкового тракту та/або діарея.

Лікування розпочинають і контролюють під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Vyxeos liposomal має інший режим дозування, ніж даунорубіцин для ін’єкцій і цитарабін для ін’єкцій, і його не можна взаємозамінювати з іншими препаратами, що містять даунорубіцин та/або цитарабін. Дозу розраховують на основі площі поверхні тіла (ППТ). Препарат призначений лише для внутрішньовенного застосування у вигляді інфузії протягом 90 хвилин.

Доза та схема

• Перша індукція: даунорубіцин 44 мг/м² і цитарабін 100 мг/м² у дні 1, 3 і 5.
• Друга індукція, за потреби: даунорубіцин 44 мг/м² і цитарабін 100 мг/м² у дні 1 і 3.
• Консолідація: даунорубіцин 29 мг/м² і цитарабін 65 мг/м² у дні 1 і 3.

Пацієнтам без прогресування захворювання та неприйнятної токсичності можна провести додатковий курс індукції; за зовні нормального кісткового мозку може знадобитися більше одного курсу індукції, а потребу в черговому курсі визначає оцінка кісткового мозку після відновлення після попереднього курсу. Лікування триває, доки пацієнт отримує користь або до прогресування захворювання, але не більше 2 курсів індукції.

Перший цикл консолідації проводять через 5–8 тижнів після початку останньої індукції. Консолідацію рекомендують пацієнтам у ремісії, в яких абсолютна кількість нейтрофілів відновилася вище 500/мкл, а кількість тромбоцитів — вище 50 000/мкл, без неприйнятної токсичності. Другий курс консолідації можна провести через 5–8 тижнів після початку першого, але не більше 2 курсів консолідації.

Корекція дози під час лікування

За пацієнтами спостерігають для оцінки гематологічної відповіді та токсичності, а за потреби введення відкладають або остаточно припиняють. Пацієнтам можна призначити премедикацію проти нудоти й блювання, а перед початком лікування слід розглянути терапію, що знижує рівень сечової кислоти (наприклад, алопуринол).

• Легка реакція гіперчутливості (наприклад, легкі припливи, висип, свербіж): припинити інфузію та спостерігати за пацієнтом, включно з контролем життєво важливих показників. Відновити повільно після зникнення симптомів, удвічі знизивши швидкість інфузії, на тлі внутрішньовенного введення дифенгідраміну (20–25 мг) і дексаметазону (10 мг).
• Реакція гіперчутливості середньої тяжкості (наприклад, помірний висип, припливи, легка задишка, дискомфорт у грудях): припинити інфузію та внутрішньовенно ввести дифенгідрамін (20–25 мг або еквівалент) і дексаметазон (10 мг). Інфузію не відновлювати. Під час повторного лікування вводити ту саму дозу з тією самою швидкістю на тлі премедикації.
• Тяжка або загрозлива для життя реакція гіперчутливості (наприклад, гіпотензія, що потребує вазопресорів, ангіоневротичний набряк, дихальна недостатність, що потребує бронхолітика, генералізована кропив’янка): припинити інфузію, ввести дифенгідрамін і дексаметазон та за показаннями додати адреналін (епінефрин) або бронхолітики. Не відновлювати та не проводити повторного лікування; лікування припиняють назавжди. За пацієнтами спостерігають до зникнення симптомів.
• Кардіотоксичність: функцію серця оцінюють перед початком лікування, особливо в пацієнтів високого ризику. Лікування припиняють у пацієнтів, у яких з’являються ознаки або симптоми кардіоміопатії, за винятком випадків, коли користь переважає ризик.
• Пропущена доза: ввести якомога швидше та відповідно скоригувати схему, зберігаючи інтервал лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкому (кліренс креатиніну 60–89 мл/хв), середньому (30–59 мл/хв) і тяжкому (менше 30 мл/хв) ступені. Досвіду застосування при термінальній стадії ниркової недостатності на діалізі немає.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна, якщо рівень білірубіну становить 50 мкмоль/л або менше. Досвіду застосування при рівні вище 50 мкмоль/л немає; при тяжкій печінковій недостатності препарат застосовують, лише якщо користь переважає ризики.
• Особи літнього віку (65 років і старше): корекція дози не потрібна.
• Діти: не дозволений до застосування. Вивчався поза зареєстрованими показаннями в пацієнтів віком 1–21 року з рецидивним ГМЛ, але дослідження були надто малими, щоб дійти висновку, що користь переважає ризики, а в молодших пацієнтів (віком до 22 років) із ГМЛ de novo безпеку й ефективність не встановлено. Рекомендувати будь-який режим дозування неможливо.

Спосіб введення

Лише внутрішньовенна інфузія протягом 90 хвилин. Не можна вводити внутрішньом’язово, інтратекально чи підшкірно. Вживають заходів для запобігання екстравазації через ризик некрозу тканин. Відновлення та розведення описано в розділі 6.6 SmPC.

Не замінювати іншими препаратами

Vyxeos liposomal не можна замінювати іншими препаратами, що містять даунорубіцин та/або цитарабін, або використовувати їх як взаємозамінні. Оскільки їхня фармакокінетика суттєво відрізняється, його доза та схема відрізняються від доз і схем звичайних ін’єкцій даунорубіцину та цитарабіну й інших ліпосомальних препаратів. Перед введенням необхідно перевірити назву лікарського засобу та дозу, щоб уникнути помилок дозування.

Тяжка мієлосупресія

Повідомлялося про тяжку мієлосупресію, включно з летальними інфекціями та геморагічними подіями, а також про тяжкі або летальні кровотечі (зокрема летальний крововилив у центральну нервову систему) при тяжкій тромбоцитопенії. Перед початком лікування перевіряють показники крові, за пацієнтами ретельно спостерігають. Через тривалий період напіввиведення з плазми відновлення нейтрофілів і тромбоцитів може затягуватися та потребувати додаткового спостереження. Під час глибокої нейтропенії можна профілактично призначати антибактеріальні, противірусні та протигрибкові препарати, доки кількість нейтрофілів не повернеться до 500/мкл або більше. Ускладнення лікують підтримувальними заходами, такими як протиінфекційні засоби, колонієстимулювальні фактори та трансфузії, а показники крові контролюють до відновлення.

Кардіотоксичність

Кардіотоксичність — відомий ризик антрациклінів. Ризик зростає при попередньому лікуванні антрациклінами (зокрема в пацієнтів, які досягли рекомендованої максимальної кумулятивної дози доксорубіцину або даунорубіцину гідрохлориду), наявному захворюванні серця чи порушенні функції серця, попередній променевій терапії середостіння та одночасному застосуванні кардіотоксичних лікарських засобів.

• При застосуванні звичайного даунорубіцину кумулятивні дози понад 550 мг/м² (400 мг/м² після променевої терапії середостіння) пов’язані з частішим розвитком застійної серцевої недостатності, спричиненої лікуванням. Зв’язок між кумулятивною дозою Vyxeos liposomal та кардіотоксичністю не визначено.
• Доза даунорубіцину за курс становить 132 мг/м² при першій індукції, 88 мг/м² при другій індукції та 58 мг/м² при кожній консолідації.
• Рекомендовано вихідну ЕКГ і сцинтиграфію MUGA або ехокардіографію, особливо за наявності факторів ризику, а функцію серця ретельно контролюють. Лікування припиняють, якщо функція серця порушена, за винятком випадків, коли користь переважає ризик.
• У двох одногрупових дослідженнях за участі 65 дітей з рецидивним або рефрактерним ГМЛ, які раніше отримували антрацикліни, після одного циклу індукції виникли порушення з боку серця (синусова тахікардія, подовження інтервалу QT, зниження фракції викиду). У дітей застійна кардіоміопатія може розвинутися через багато років.

Гіперчутливість

Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією, при застосуванні даунорубіцину та цитарабіну. Лікування припиняють і ведуть пацієнта залежно від тяжкості реакції, як зазначено в розділі «Застосування та дозування»; після тяжкої або загрозливої для життя реакції лікування припиняють назавжди.

Некроз тканин

Даунорубіцин може спричинити місцевий некроз тканин у разі витікання з вени. У клінічних дослідженнях сталася одна екстравазація без некрозу. Слід подбати про те, щоб її не було, а препарат вводять лише внутрішньовенно.

Контроль функції печінки, нирок і лабораторних показників

Печінкова недостатність може підвищувати токсичність даунорубіцину та цитарабіну, тому функцію печінки оцінюють перед початком і періодично під час лікування. Досвіду застосування при вихідному рівні білірубіну вище 50 мкмоль/л або при термінальній стадії ниркової недостатності на діалізі немає. Швидкий лізис лейкозних клітин може спричинити гіперурикемію, тому сечову кислоту в крові контролюють і лікують у разі її підвищення.

Мідь і хвороба Вільсона

Кожен флакон містить 100 мг глюконату міді, що відповідає 14 мг елементарної міді. У пацієнтів із хворобою Вільсона або іншим порушенням обміну міді в анамнезі препарат застосовують, лише якщо користь переважає ризик, і припиняють при появі ознак гострої токсичності міді.

Інфекції та вакцини

Живі або живі ослаблені вакцини, введені пацієнтам з імуносупресією, спричиненою хіміотерапією, можуть призвести до тяжких або летальних інфекцій, тому живих вакцин слід уникати. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, хоча відповідь може бути слабшою.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку перед початком лікування проводять тест на вагітність. Пацієнтки, а також пацієнти-чоловіки, партнерки яких можуть завагітніти, повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. На підставі досліджень на тваринах і механізму дії препарат не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не потребує лікування та не виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо він застосовується або вагітність настає під час лікування, жінку інформують про небезпеку для плода; плодам і новонародженим від матерів, які отримували лікування, рекомендовано кардіологічне обстеження та аналіз крові.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Через потенційний ризик серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам радять не годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, свідчать про можливе порушення фертильності в чоловіків.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Vyxeos liposomal чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому та запаморочення, тому при керуванні транспортними засобами чи роботі з механізмами слід дотримуватися обережності.

Нерозкриті флакони зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла, у вертикальному положенні. Це продукт холодового ланцюга: він залишається охолодженим від моменту відправлення до приготування. Про зберігання після відновлення та розведення див. «Термін придатності».

• Нерозкриті флакони: 4 роки.
• Відновлена суспензія у флаконі: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 4 годин за температури 2–8 °C у вертикальному положенні.
• Розведений розчин для інфузій: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 4 годин за температури 2–8 °C.
• З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно, якщо тільки метод відновлення та розведення не виключає ризику контамінації. В іншому разі тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача. Додаткові відомості про використання наведено в SmPC.

Лише за рецептом (Rx). Лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Vyxeos liposomal вводять у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії, тому він постачається до лікарні або клініки, які його вводять, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C. Його не можна замінювати іншими препаратами, що містять даунорубіцин та/або цитарабін, а назву препарату та дозу перевіряють перед введенням. В упаковці 1, 2 або 5 флаконів; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж.