Datopotamab deruxtecano

O datopotamab deruxtecano é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) dirigido ao TROP2. Um anticorpo monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanizado, produzido em células do ovário de hamster chinês, está ligado covalentemente, através de um conetor clivável baseado num tetrapéptido, ao deruxtecano, um derivado do exatecano (DXd) que inibe a topoisomerase I. Estão ligadas cerca de quatro moléculas de deruxtecano a cada anticorpo. O TROP2 é uma proteína transmembranar que é sobre-expressa em vários tipos de tumor e tem uma expressão baixa e restrita nos tecidos saudáveis, pelo que o conjugado fornece a sua carga útil citotóxica principalmente às células tumorais.

Mecanismo de ação

• Ligação: a parte do anticorpo liga-se ao TROP2 na superfície de determinadas células tumorais. O conjugado é estável no plasma.
• Internalização e libertação: após a ligação, o conjugado é captado pela célula tumoral, onde as enzimas lisossómicas clivam o conetor e libertam o DXd.
• Ação da carga útil: o DXd liga-se à topoisomerase I e estabiliza o seu complexo clivável com o ADN. Isto provoca quebras no ADN, bloqueia a replicação do ADN e conduz à morte celular apoptótica.
• Efeitos indiretos: in vitro, o conjugado pode também destruir células tumorais através de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) e de um efeito bystander do DXd nas células tumorais vizinhas.
• Exposição e segurança: uma maior exposição ao conjugado foi associada a reações adversas mais graves, a mais interrupções e reduções da dose e a mais estomatite e reações oculares. Não foi caracterizada uma relação entre a exposição e a eficácia no cancro da mama.
• Imunogenicidade: nos estudos clínicos com 6 mg/kg (período mediano de tratamento de 5,8 meses), foram detetados anticorpos antifármaco em 16 % de 1350 doentes e anticorpos neutralizantes em 2,7 %. Não tiveram um efeito aparente na farmacocinética ou na eficácia nem um efeito clinicamente significativo na segurança.

Farmacocinética

• Exposição: após a primeira dose na posologia recomendada, a concentração máxima média geométrica (Cmáx) do conjugado é de 154 µg/mL e a sua AUC é de 671 µg·dia/mL. Para o DXd libertado, os valores são de 2,82 ng/mL e 18,5 ng·dia/mL.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário do conjugado é de 3,52 L. In vitro, 96,8–98,0 % do DXd está ligado às proteínas plasmáticas humanas e a sua razão de concentração sangue-plasma é de 0,59–0,62.
• Metabolismo: no interior da célula, as enzimas lisossómicas clivam o conetor e libertam o DXd. Prevê-se que o anticorpo seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos pelas mesmas vias catabólicas que a IgG endógena. Em microssomas hepáticos humanos, o DXd é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 por oxidação, sem contribuição significativa da UGT ou de outras enzimas CYP.
• Eliminação: a depuração do conjugado é de cerca de 0,57 L/dia. A semivida de eliminação mediana é de 4,82 dias para o conjugado e de cerca de 5,50 dias (aparente) para o DXd libertado. In vitro, o DXd é um substrato de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. A excreção do DXd não foi estudada em humanos.
• Efeito noutros medicamentos (in vitro): o DXd não inibe nem induz as principais enzimas do CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A) e não inibe OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP nem BSEP.
• Populações especiais: com 6 mg/kg, as reações adversas graves foram mais frequentes em doentes com compromisso renal moderado no início do estudo. Os dados no compromisso hepático moderado e grave são limitados (ver Administração e posologia).

O datopotamab deruxtecano é utilizado em monoterapia em adultos com cancro da mama:

• Cancro da mama triplo negativo (CMTN): tratamento de primeira linha de adultos com CMTN irressecável ou metastático que não são candidatos a terapêutica com um inibidor de PD-1/PD-L1.
• Cancro da mama com recetores hormonais (RH) positivos e HER2 negativo: tratamento de adultos com cancro da mama RH positivo e HER2 negativo irressecável ou metastático que receberam terapêutica endócrina e pelo menos uma linha de quimioterapia em contexto avançado.

• Hipersensibilidade ao datopotamab deruxtecano ou a qualquer um dos excipientes (L-histidina, cloridrato de L-histidina mono-hidratado, sacarose, polissorbato 80).

O perfil de segurança agrupado provém de quatro estudos clínicos em 841 doentes que receberam 6 mg/kg para o cancro da mama (exposição mediana de 6,4 meses, intervalo de 0,7 a 38 meses). As reações mais frequentes foram estomatite (64,3 %), náuseas (52,7 %), fadiga (40,4 %), alopecia (36,9 %), obstipação (34,7 %), vómitos (25,0 %), olho seco (23,9 %), anemia (19,3 %), diminuição do apetite (17,6 %), queratite (16,6 %), aspartato aminotransferase aumentada (15,7 %), erupção cutânea (15,2 %), neutropenia (14,9 %), COVID-19 (13,1 %), leucopenia (12,5 %), alanina aminotransferase aumentada (11,9 %) e diarreia (10,2 %). As frequências abaixo são frequências de acontecimentos adversos de qualquer causa, pelo que alguns acontecimentos podem ter outras causas, como a doença ou outros medicamentos.

Muito frequentes (≥1/10): COVID-19, anemia, neutropenia, leucopenia, diminuição do apetite, olho seco, queratite, estomatite, náuseas, obstipação, vómitos, diarreia, alopecia, erupção cutânea, fadiga, aspartato aminotransferase aumentada, alanina aminotransferase aumentada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, pneumonia, disgeusia, conjuntivite, lacrimejo aumentado, queratopatia, blefarite, disfunção das glândulas de Meibómio, visão turva, fotofobia, deficiência visual, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, dispneia, rinorreia, boca seca, hiperpigmentação da pele, pele seca, prurido, madarose (perda de sobrancelhas ou pestanas), amilase aumentada, reação relacionada com a perfusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis, reação anafilática.

As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes foram estomatite (8,1 %), amilase aumentada (3,9 %), fadiga (3,8 %), anemia (3,0 %), aspartato aminotransferase aumentada (1,9 %), pneumonia (1,9 %), queratite (1,8 %), neutropenia (1,8 %), vómitos (1,7 %), alanina aminotransferase aumentada (1,3 %), náuseas (1,1 %) e infeção do trato urinário (1,1 %). As reações fatais (grau 5) ocorreram em 0,5 % dos doentes e deveram-se a doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite, dispneia e sépsis. As reações graves mais frequentes foram pneumonia (1,9 %), COVID-19 (1,5 %), DPI/pneumonite (1,1 %) e vómitos (1,1 %).

O tratamento foi descontinuado devido a reações adversas em 3,6 % dos doentes, mais frequentemente por DPI/pneumonite (1,7 %). As doses foram reduzidas em 22,1 %, principalmente por estomatite (11,5 %), fadiga (3,4 %), queratite (1,8 %), náuseas (1,4 %) e amilase aumentada (1,3 %), e interrompidas em 22,7 %, principalmente por estomatite (5,0 %), COVID-19 (3,8 %) e pneumonia (2,0 %).

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com o próprio datopotamab deruxtecano. A informação disponível provém de estudos com trastuzumab deruxtecano, que tem a mesma carga útil DXd.

• Inibidores do CYP3A4 e de transportadores: o ritonavir (um inibidor do CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3) e o itraconazol (um inibidor do CYP3A4) não alteraram a concentração máxima do DXd e aumentaram a sua AUC apenas 1,2 vezes, o que não foi clinicamente relevante. Por conseguinte, é muito provável que os inibidores do CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3 não tenham um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do deruxtecano libertado a partir do datopotamab deruxtecano.
• Efeito noutros medicamentos: in vitro, o DXd não inibe nem induz as principais enzimas do CYP450 e não inibe os principais transportadores de captação e de efluxo (indicados em Farmacocinética).

O Datroway deve ser prescrito por um médico e administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Destina-se exclusivamente a utilização intravenosa. Um profissional de saúde tem de o reconstituir e diluir e administrá-lo sob a forma de perfusão; nunca deve ser administrado por injeção intravenosa rápida (push) ou em bólus. O produto contém um componente citotóxico ligado covalentemente ao anticorpo, pelo que se aplicam os procedimentos especiais de manuseamento e eliminação descritos no RCM.

Seleção dos doentes

No cancro da mama RH positivo e HER2 negativo irressecável ou metastático, os doentes devem ser selecionados com base num resultado HER2 negativo documentado, avaliado com um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE, se disponível, ou com um teste alternativo validado.

Dose recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal (até um máximo de 540 mg para doentes com peso igual ou superior a 90 kg) por perfusão intravenosa uma vez a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Primeira perfusão: durante 90 minutos. Os doentes são observados durante a perfusão e durante pelo menos 30 minutos após a primeira dose, para deteção de sinais ou sintomas de reações relacionadas com a perfusão.
• Perfusões seguintes: durante 30 minutos se as perfusões anteriores tiverem sido toleradas, com observação durante a perfusão e durante pelo menos 30 minutos depois.

Pré-medicação e profilaxia

• Antes de cada perfusão, deve ser considerado um regime para prevenir as reações relacionadas com a perfusão: um anti-histamínico e paracetamol, com ou sem um glucocorticoide.
• Recomendam-se antieméticos profiláticos antes da perfusão e em dias posteriores, conforme necessário: dexametasona com um antagonista do 5-HT3 e outros medicamentos, como antagonistas do recetor NK1.
• Aconselham-se gotas oculares contra a queratite e um colutório com esteroides contra a estomatite (ver Advertências e precauções especiais).

Modificações da dose por reações adversas

• A gestão das reações adversas pode exigir o adiamento da dose, uma redução da dose ou a descontinuação. A dose não volta a ser aumentada após uma redução.
• Níveis de dose: dose inicial de 6 mg/kg (máximo de 540 mg para doentes com peso igual ou superior a 90 kg); primeira redução para 4 mg/kg (máximo de 360 mg); segunda redução para 3 mg/kg (máximo de 270 mg); uma terceira redução significa descontinuação definitiva.
• Reações relacionadas com a perfusão: abrandar ou interromper a perfusão; descontinuar definitivamente em caso de reações com risco de vida.
• Doença pulmonar intersticial/pneumonite: na doença assintomática (grau 1), adiar a dose até à resolução para o grau 0 e depois manter a dose se a resolução ocorreu nos 28 dias seguintes ao início, ou reduzir um nível se demorou mais de 28 dias; considerar o tratamento com corticosteroides logo que se suspeite de DPI/pneumonite. Na doença sintomática (grau 2 ou superior), descontinuar definitivamente e iniciar prontamente o tratamento com corticosteroides. O grau 0 significa resolução completa, incluindo o desaparecimento dos achados radiológicos de doença ativa; a cicatrização ou fibrose residual não é considerada doença ativa.
• Queratite: grau 2, adiar até à resolução para o grau 1 ou inferior e depois manter a dose; grau 3, adiar até ao grau 1 ou inferior e depois reduzir um nível; grau 4, descontinuar definitivamente.
• Estomatite: grau 2, adiar até ao grau 1 ou inferior e reiniciar com a mesma dose na primeira ocorrência (considerar uma dose reduzida se recorrer); grau 3, adiar até ao grau 1 ou inferior e reiniciar com um nível de dose reduzido; grau 4, descontinuar definitivamente.
• Os graus seguem os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do NCI, versão 5.0.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais; os dados em doentes com 85 anos ou mais são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 90 mL/min). A dose recomendada não foi estabelecida no compromisso grave e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados. Em doentes com compromisso renal moderado no início do estudo a receber 6 mg/kg, as reações adversas graves foram mais frequentes do que em doentes com função renal normal.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total até ao limite superior do normal com qualquer AST, ou bilirrubina total acima de 1 e até 1,5 vezes o limite superior com qualquer AST). Os dados são limitados no compromisso moderado (bilirrubina acima de 1,5 e até 3 vezes o limite superior) e insuficientes no compromisso grave (acima de 3 vezes o limite superior), pelo que estes doentes são cuidadosamente monitorizados e o Datroway é administrado com precaução.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose adiada ou omitida

Se uma dose planeada for adiada ou omitida, deve ser administrada o mais cedo possível, sem esperar pelo ciclo planeado seguinte. O esquema é então ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses.

Rastreabilidade

O Datroway é um medicamento biológico, pelo que o nome e o número de lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo pneumonite, com o Datroway, alguns dos quais fatais.

• Os doentes devem ser informados para comunicarem imediatamente tosse, falta de ar, febre ou qualquer sintoma respiratório novo ou agravado, e devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de DPI/pneumonite.
• Os casos suspeitos devem ser investigados prontamente e avaliados por imagiologia radiográfica; deve ser considerada a consulta de um pneumologista.
• Assintomática (grau 1): considerar o tratamento com corticosteroides (por exemplo, prednisolona 0,5 mg/kg/dia ou mais, ou um equivalente). O Datroway é adiado até à recuperação para o grau 0 e pode depois ser retomado conforme indicado na tabela de modificação da dose do RCM.
• Sintomática (grau 2 ou superior): iniciar prontamente o tratamento com corticosteroides sistémicos (por exemplo, prednisolona 1 mg/kg/dia ou mais, ou um equivalente), continuá-lo durante pelo menos 14 dias e reduzir gradualmente ao longo de pelo menos 4 semanas. O Datroway é descontinuado definitivamente.
• Os doentes com antecedentes de DPI/pneumonite podem ter um risco mais elevado e devem ser cuidadosamente monitorizados.

Hipersensibilidade e reações relacionadas com a perfusão

Foram observadas reações graves, anafiláticas, com o datopotamab deruxtecano. Podem assemelhar-se a uma reação relacionada com a perfusão, pelo que os doentes devem ser observados atentamente durante e após a perfusão. Os medicamentos para tratar estas reações e o equipamento de emergência têm de estar disponíveis para utilização imediata. Após uma reação de hipersensibilidade grave, o tratamento tem de ser interrompido imediatamente e de forma definitiva.

Queratite e outros efeitos oculares

O Datroway pode causar efeitos na superfície do olho, incluindo queratite. Os sinais e sintomas podem incluir olho seco, aumento da produção de lágrimas, sensibilidade à luz e alterações da visão.

• Aconselha-se os doentes a utilizarem gotas oculares lubrificantes sem conservantes várias vezes por dia como profilaxia e a evitarem lentes de contacto, salvo indicação em contrário de um profissional de saúde ocular.
• Qualquer sinal ou sintoma ocular novo ou agravado que possa sugerir queratite requer encaminhamento imediato para uma avaliação oftalmológica.
• Se a queratite for confirmada, a dose é adiada, reduzida ou interrompida definitivamente consoante o grau (ver Administração e posologia).
• Os doentes com doença da córnea clinicamente significativa foram excluídos do estudo. Os doentes com queratite pré-existente devem ser cuidadosamente monitorizados.

Estomatite

Foi notificada estomatite, incluindo úlceras na boca e mucosite oral, com o Datroway.

• Aconselha-se uma boa higiene oral no início e durante todo o tratamento, juntamente com um colutório diário com esteroides para prevenção e tratamento (por exemplo, solução oral de dexametasona 0,1 mg/mL quatro vezes por dia, ou um regime semelhante).
• Quando clinicamente indicado, podem ser considerados agentes antifúngicos de acordo com as orientações locais.
• Sem colutório com esteroides, recomendam-se bochechos suaves (por exemplo, sem álcool ou com bicarbonato) de acordo com as orientações locais. Também se pode considerar manter na boca cubos de gelo ou água gelada durante a perfusão.
• Se ocorrer estomatite, os colutórios podem ser utilizados com mais frequência e podem ser adicionados outros tratamentos tópicos. Consoante a gravidade, a dose é adiada, reduzida ou interrompida definitivamente.

Compromisso hepático

Os dados no compromisso hepático moderado e grave são limitados. Uma vez que o metabolismo e a excreção biliar são as principais vias de eliminação do DXd, o Datroway deve ser administrado com precaução nestes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Estado de gravidez: deve ser verificado em mulheres com potencial para engravidar antes do início do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Com base nos resultados em animais e no mecanismo de ação, pode esperar-se que o componente inibidor da topoisomerase I (DXd) cause danos embriofetais. O Datroway não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção. As doentes devem ser informadas do possível risco para o feto e devem contactar o seu médico de imediato se engravidarem.
• Amamentação: não se sabe se o datopotamab deruxtecano passa para o leite humano, mas a IgG humana passa. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, as mulheres devem parar de amamentar antes do início do tratamento e podem recomeçar 1 mês após o fim do tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Os estudos de toxicidade em animais sugerem que o Datroway pode afetar a função reprodutiva e a fertilidade masculina e feminina. Os homens e as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 1,5 mg de polissorbato 80 (E 433). Os polissorbatos podem causar reações alérgicas.

Efeito na condução

O Datroway pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que sintam fadiga ou notem alterações da visão durante o tratamento devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde a expedição até à reconstituição do frasco para injetáveis. As soluções reconstituídas e diluídas têm os seus próprios limites (ver Prazo de validade). O Datroway é fornecido num frasco para injetáveis de vidro âmbar de 10 mL por embalagem. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução reconstituída: foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante até 48 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.
• Solução diluída: utilizar imediatamente, se possível. Caso contrário, a solução diluída pode ser conservada à temperatura ambiente (até 25 °C) durante até 4 horas ou no frigorífico a 2–8 °C durante até 24 horas, incluindo a preparação e a perfusão, protegida da luz.

Sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado da UE). O Datroway é prescrito por um médico e administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência em medicamentos anticancerígenos. É reconstituído, diluído e perfundido por profissionais de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.