Datopotamab deruxtecan

Datopotamab deruxtecan is een tegen TROP2 gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC). Een gehumaniseerd monoklonaal anti-TROP2-IgG1-antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster, is covalent gekoppeld via een splitsbare linker op basis van een tetrapeptide aan deruxtecan, een exatecanderivaat (DXd) dat topo-isomerase I remt. Aan elk antilichaam zijn ongeveer vier deruxtecanmoleculen gebonden. TROP2 is een transmembraaneiwit dat in verschillende tumortypen tot overexpressie komt en een lage, beperkte expressie heeft in gezond weefsel, waardoor het conjugaat zijn cytotoxische payload vooral naar tumorcellen brengt.

Werkingsmechanisme

• Binding: het antilichaamdeel bindt aan TROP2 op het oppervlak van bepaalde tumorcellen. Het conjugaat is stabiel in plasma.
• Internalisatie en vrijkomen: na binding wordt het conjugaat in de tumorcel opgenomen, waar lysosomale enzymen de linker splitsen en DXd vrijmaken.
• Werking van de payload: DXd bindt aan topo-isomerase I en stabiliseert het splitsbare complex ervan met DNA. Dit veroorzaakt DNA-breuken, blokkeert de DNA-replicatie en leidt tot apoptotische celdood.
• Indirecte effecten: in vitro kan het conjugaat tumorcellen ook doden via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC), antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) en een bystandereffect van DXd op naburige tumorcellen.
• Blootstelling en veiligheid: hogere blootstelling aan het conjugaat is in verband gebracht met meer ernstige bijwerkingen, meer dosisonderbrekingen en -verlagingen en meer stomatitis en oogreacties. Een verband tussen blootstelling en werkzaamheid is bij borstkanker niet vastgesteld.
• Immunogeniciteit: in klinische onderzoeken met 6 mg/kg (mediane behandelduur 5,8 maanden) werden antistoffen tegen het geneesmiddel aangetroffen bij 16% van 1.350 patiënten en neutraliserende antilichamen bij 2,7%. Ze hadden geen duidelijk effect op de farmacokinetiek of de werkzaamheid en geen klinisch relevant effect op de veiligheid.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na de eerste dosis bij de aanbevolen dosering is de geometrisch gemiddelde piekconcentratie (Cmax) van het conjugaat 154 µg/mL en de AUC 671 µg·dag/mL. Voor vrijgekomen DXd zijn de waarden 2,82 ng/mL en 18,5 ng·dag/mL.
• Distributie: het distributievolume van het conjugaat bij steady state is 3,52 L. In vitro is 96,8–98,0% van DXd gebonden aan humane plasma-eiwitten en de bloed-plasmaconcentratieratio is 0,59–0,62.
• Metabolisme: binnen de cel splitsen lysosomale enzymen de linker en maken DXd vrij. Verwacht wordt dat het antilichaam wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren via dezelfde katabole routes als endogeen IgG. In humane levermicrosomen wordt DXd voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd via oxidatie, zonder significante bijdrage van UGT of andere CYP-enzymen.
• Eliminatie: de klaring van het conjugaat is ongeveer 0,57 L/dag. De mediane eliminatiehalfwaardetijd is 4,82 dagen voor het conjugaat en ongeveer 5,50 dagen (schijnbaar) voor vrijgekomen DXd. In vitro is DXd een substraat van P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 en BCRP. De uitscheiding van DXd is niet bij mensen onderzocht.
• Effect op andere geneesmiddelen (in vitro): DXd remt of induceert de belangrijkste CYP450-enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A) niet en remt OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP of BSEP niet.
• Speciale populaties: bij 6 mg/kg kwamen ernstige bijwerkingen vaker voor bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis bij aanvang. De gegevens bij matige en ernstige leverfunctiestoornis zijn beperkt (zie Toediening en dosering).

Datopotamab deruxtecan wordt als monotherapie gebruikt bij volwassenen met borstkanker:

• Triple-negatieve borstkanker (TNBC): eerstelijnsbehandeling van volwassenen met niet-reseceerbare of gemetastaseerde TNBC die niet in aanmerking komen voor behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer.
• Hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker: behandeling van volwassenen met niet-reseceerbare of gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker die endocriene therapie en ten minste één lijn chemotherapie in de gevorderde setting hebben gekregen.

• Overgevoeligheid voor datopotamab deruxtecan of voor een van de hulpstoffen (L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, polysorbaat 80).

Het gepoolde veiligheidsprofiel is afkomstig uit vier klinische onderzoeken bij 841 patiënten die 6 mg/kg kregen voor borstkanker (mediane blootstelling 6,4 maanden, bereik 0,7 tot 38 maanden). De meest voorkomende reacties waren stomatitis (64,3%), misselijkheid (52,7%), vermoeidheid (40,4%), alopecia (36,9%), constipatie (34,7%), braken (25,0%), droge ogen (23,9%), anemie (19,3%), verminderde eetlust (17,6%), keratitis (16,6%), aspartaataminotransferase verhoogd (15,7%), huiduitslag (15,2%), neutropenie (14,9%), COVID-19 (13,1%), leukopenie (12,5%), alanineaminotransferase verhoogd (11,9%) en diarree (10,2%). De onderstaande frequenties zijn frequenties van bijwerkingen ongeacht de oorzaak, dus sommige voorvallen kunnen andere oorzaken hebben, zoals de ziekte of andere geneesmiddelen.

Zeer vaak (≥1/10): COVID-19, anemie, neutropenie, leukopenie, verminderde eetlust, droge ogen, keratitis, stomatitis, misselijkheid, constipatie, braken, diarree, alopecia, huiduitslag, vermoeidheid, aspartaataminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, pneumonie, dysgeusie, conjunctivitis, toegenomen traanproductie, keratopathie, blefaritis, meibomklierdisfunctie, wazig zien, fotofobie, visusstoornis, interstitiële longziekte of pneumonitis, dyspneu, rinorroe, droge mond, huidhyperpigmentatie, droge huid, pruritus, madarose (verlies van wenkbrauwen of wimpers), amylase verhoogd, infusiegerelateerde reactie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis, anafylactische reactie.

De meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 waren stomatitis (8,1%), amylase verhoogd (3,9%), vermoeidheid (3,8%), anemie (3,0%), aspartaataminotransferase verhoogd (1,9%), pneumonie (1,9%), keratitis (1,8%), neutropenie (1,8%), braken (1,7%), alanineaminotransferase verhoogd (1,3%), misselijkheid (1,1%) en urineweginfectie (1,1%). Fatale reacties (graad 5) traden op bij 0,5% van de patiënten en waren te wijten aan interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, dyspneu en sepsis. De meest voorkomende ernstige reacties waren pneumonie (1,9%), COVID-19 (1,5%), ILD/pneumonitis (1,1%) en braken (1,1%).

De behandeling werd gestaakt vanwege bijwerkingen bij 3,6% van de patiënten, meestal vanwege ILD/pneumonitis (1,7%). De dosis werd verlaagd bij 22,1%, voornamelijk vanwege stomatitis (11,5%), vermoeidheid (3,4%), keratitis (1,8%), misselijkheid (1,4%) en amylase verhoogd (1,3%), en onderbroken bij 22,7%, voornamelijk vanwege stomatitis (5,0%), COVID-19 (3,8%) en pneumonie (2,0%).

Er zijn geen klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met datopotamab deruxtecan zelf. De beschikbare informatie is afkomstig uit onderzoeken met trastuzumab deruxtecan, dat dezelfde DXd-payload bevat.

• CYP3A4- en transporterremmers: ritonavir (een remmer van CYP3A4, OATP1B1 en OATP1B3) en itraconazol (een CYP3A4-remmer) veranderden de piekconcentratie van DXd niet en verhoogden de AUC ervan slechts 1,2 keer, wat niet klinisch relevant was. Remmers van CYP3A4, OATP1B1 en OATP1B3 hebben daarom hoogstwaarschijnlijk geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van deruxtecan dat vrijkomt uit datopotamab deruxtecan.
• Effect op andere geneesmiddelen: in vitro remt of induceert DXd de belangrijkste CYP450-enzymen niet en remt het de belangrijkste opname- en effluxtransporters niet (vermeld onder Farmacokinetiek).

Datroway moet worden voorgeschreven door een arts en worden toegediend onder toezicht van een zorgverlener met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Het is uitsluitend bestemd voor intraveneus gebruik. Een zorgverlener moet het reconstitueren en verdunnen en als infusie toedienen; het mag nooit als intraveneuze push of bolus worden toegediend. Het product bevat een cytotoxische component die covalent aan het antilichaam is gebonden, dus de speciale hanterings- en verwijderingsprocedures in de SmPC zijn van toepassing.

Patiëntselectie

Bij niet-reseceerbare of gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker moeten patiënten worden geselecteerd op basis van een gedocumenteerd HER2-negatief resultaat, beoordeeld met een in-vitrodiagnostisch hulpmiddel met CE-markering, indien beschikbaar, of met een alternatieve gevalideerde test.

Aanbevolen dosis

• 6 mg/kg lichaamsgewicht (tot een maximum van 540 mg voor patiënten met een gewicht van 90 kg of meer) als intraveneuze infusie eenmaal per 3 weken (cyclus van 21 dagen), tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Eerste infusie: gedurende 90 minuten. Patiënten worden tijdens de infusie en gedurende ten minste 30 minuten na de eerste dosis geobserveerd op tekenen of symptomen van infusiegerelateerde reacties.
• Latere infusies: gedurende 30 minuten als de eerdere infusies werden verdragen, met observatie tijdens de infusie en gedurende ten minste 30 minuten daarna.

Premedicatie en profylaxe

• Vóór elke infusie moet een schema ter voorkoming van infusiegerelateerde reacties worden overwogen: een antihistaminicum en paracetamol, met of zonder glucocorticoïd.
• Profylactische anti-emetica worden aanbevolen vóór de infusie en op latere dagen zo nodig: dexamethason met een 5-HT3-antagonist en andere geneesmiddelen zoals NK1-receptorantagonisten.
• Oogdruppels tegen keratitis en een steroïdhoudende mondspoeling tegen stomatitis worden aangeraden (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Behandeling van bijwerkingen kan uitstel van een dosis, een dosisverlaging of stopzetting vereisen. De dosis wordt na een verlaging niet opnieuw verhoogd.
• Dosisniveaus: startdosis 6 mg/kg (maximum 540 mg voor patiënten met een gewicht van 90 kg of meer); eerste verlaging 4 mg/kg (maximum 360 mg); tweede verlaging 3 mg/kg (maximum 270 mg); een derde verlaging betekent definitieve stopzetting.
• Infusiegerelateerde reacties: de infusie vertragen of onderbreken; bij levensbedreigende reacties definitief stoppen.
• Interstitiële longziekte/pneumonitis: bij asymptomatische ziekte (graad 1) de dosis uitstellen tot de ziekte is hersteld tot graad 0, daarna de dosis handhaven als het herstel binnen 28 dagen na het begin plaatsvond, of met één niveau verlagen als het langer dan 28 dagen duurde; behandeling met corticosteroïden overwegen zodra ILD/pneumonitis wordt vermoed. Bij symptomatische ziekte (graad 2 of hoger) definitief stoppen en direct met corticosteroïdbehandeling beginnen. Graad 0 betekent volledig herstel, inclusief het verdwijnen van radiologische bevindingen van actieve ziekte; resterende littekens of fibrose worden niet als actieve ziekte beschouwd.
• Keratitis: graad 2, uitstellen tot herstel tot graad 1 of lager, daarna de dosis handhaven; graad 3, uitstellen tot graad 1 of lager, daarna met één niveau verlagen; graad 4, definitief stoppen.
• Stomatitis: graad 2, uitstellen tot graad 1 of lager en bij een eerste optreden hervatten met dezelfde dosis (bij herhaling een verlaagde dosis overwegen); graad 3, uitstellen tot graad 1 of lager en hervatten met een verlaagd dosisniveau; graad 4, definitief stoppen.
• De graden volgen de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar of ouder; gegevens bij patiënten van 85 jaar of ouder zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 90 mL/min). De aanbevolen dosis is niet vastgesteld bij ernstige nierfunctiestoornis en deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis bij aanvang die 6 mg/kg kregen, kwamen ernstige bijwerkingen vaker voor dan bij patiënten met een normale nierfunctie.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine tot de bovengrens van normaal met een willekeurige AST, of totaal bilirubine boven 1 en tot 1,5 keer de bovengrens met een willekeurige AST). De gegevens zijn beperkt bij matige stoornis (bilirubine boven 1,5 tot 3 keer de bovengrens) en onvoldoende bij ernstige stoornis (boven 3 keer de bovengrens); deze patiënten worden daarom zorgvuldig gecontroleerd en Datroway wordt met voorzichtigheid gegeven.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Uitgestelde of gemiste dosis

Als een geplande dosis wordt uitgesteld of gemist, moet deze zo snel mogelijk worden gegeven, zonder te wachten op de volgende geplande cyclus. Het schema wordt vervolgens aangepast om een interval van 3 weken tussen de doses aan te houden.

Traceerbaarheid

Datroway is een biologisch geneesmiddel, dus de naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Met Datroway zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD), waaronder pneumonitis, gemeld en sommige waren fataal.

• Patiënten moeten worden verteld om hoesten, kortademigheid, koorts of een nieuw of verergerend ademhalingssymptoom onmiddellijk te melden en moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van ILD/pneumonitis.
• Vermoede gevallen moeten onmiddellijk worden onderzocht en beoordeeld met radiografische beeldvorming; overleg met een longarts moet worden overwogen.
• Asymptomatisch (graad 1): overweeg behandeling met corticosteroïden (bijvoorbeeld prednisolon 0,5 mg/kg/dag of meer, of een equivalent). Datroway wordt uitgesteld tot herstel tot graad 0 en kan dan worden hervat zoals beschreven in de tabel met dosisaanpassingen in de SmPC.
• Symptomatisch (graad 2 of hoger): begin direct met systemische corticosteroïdbehandeling (bijvoorbeeld prednisolon 1 mg/kg/dag of meer, of een equivalent), zet deze ten minste 14 dagen voort en bouw geleidelijk af over ten minste 4 weken. Datroway wordt definitief gestaakt.
• Patiënten met ILD/pneumonitis in de voorgeschiedenis hebben mogelijk een hoger risico en moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Overgevoeligheid en infusiegerelateerde reacties

Met datopotamab deruxtecan zijn ernstige, anafylactische reacties waargenomen. Ze kunnen lijken op een infusiegerelateerde reactie, dus patiënten moeten tijdens en na de infusie nauwlettend worden geobserveerd. Geneesmiddelen voor de behandeling van deze reacties en noodapparatuur moeten onmiddellijk beschikbaar zijn. Na een ernstige overgevoeligheidsreactie moet de behandeling onmiddellijk en definitief worden gestaakt.

Keratitis en andere oogeffecten

Datroway kan effecten op het oogoppervlak veroorzaken, waaronder keratitis. Tekenen en symptomen kunnen droge ogen, toegenomen traanproductie, lichtgevoeligheid en veranderingen in het zien zijn.

• Patiënten wordt geadviseerd om conserveermiddelvrije smerende oogdruppels meerdere keren per dag te gebruiken als profylaxe en contactlenzen te vermijden, tenzij een oogzorgverlener anders aangeeft.
• Elk nieuw of verergerend oogteken of -symptoom dat op keratitis kan wijzen, vereist een snelle verwijzing voor een oogheelkundige beoordeling.
• Als keratitis wordt bevestigd, wordt de dosis afhankelijk van de graad uitgesteld, verlaagd of definitief gestaakt (zie Toediening en dosering).
• Patiënten met klinisch significante hoornvliesaandoeningen waren uitgesloten van het onderzoek. Patiënten met bestaande keratitis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Stomatitis

Met Datroway is stomatitis gemeld, waaronder mondzweren en orale mucositis.

• Goede mondhygiëne wordt aangeraden bij aanvang en gedurende de gehele behandeling, samen met een dagelijkse steroïdhoudende mondspoeling ter preventie en behandeling (bijvoorbeeld dexamethason drank 0,1 mg/mL vier keer per dag, of een vergelijkbaar schema).
• Indien klinisch geïndiceerd kunnen antimycotica worden overwogen overeenkomstig de lokale richtlijnen.
• Zonder steroïdhoudende mondspoeling worden milde mondspoelingen (bijvoorbeeld alcoholvrij of met bicarbonaat) aanbevolen volgens de lokale richtlijnen. Ook ijsblokjes of ijswater in de mond tijdens de infusie kunnen worden overwogen.
• Als stomatitis optreedt, kunnen de mondspoelingen vaker worden gebruikt en andere topicale behandelingen worden toegevoegd. Afhankelijk van de ernst wordt de dosis uitgesteld, verlaagd of definitief gestaakt.

Leverfunctiestoornis

De gegevens bij matige en ernstige leverfunctiestoornis zijn beperkt. Omdat metabolisme en galuitscheiding de belangrijkste eliminatieroutes van DXd zijn, moet Datroway bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gegeven.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapsstatus: deze moet vóór aanvang van de behandeling worden geverifieerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Op basis van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme kan worden verwacht dat de topo-isomerase I-remmercomponent (DXd) embryo-foetale schade veroorzaakt. Datroway wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus en moeten onmiddellijk contact opnemen met hun arts als ze zwanger worden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of datopotamab deruxtecan in de moedermelk terechtkomt, maar humaan IgG wel. Vanwege het risico op ernstige bijwerkingen bij kinderen die borstvoeding krijgen, moeten vrouwen stoppen met borstvoeding voordat de behandeling begint en mogen ze 1 maand na het einde van de behandeling weer beginnen.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Toxiciteitsonderzoeken bij dieren wijzen erop dat Datroway de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid kan verminderen. Mannen en vrouwen moeten vóór de behandeling advies vragen over het behoud van vruchtbaarheid.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 1,5 mg polysorbaat 80 (E 433). Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken.

Effect op het rijvermogen

Datroway kan een invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die vermoeidheid voelen of veranderingen in het zien opmerken tijdens de behandeling, moeten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

Bewaar de injectieflacons in de koelkast bij 2–8 °C en vries ze niet in. Houd de koude keten onafgebroken van verzending tot de injectieflacon wordt gereconstitueerd. Gereconstitueerde en verdunde oplossingen hebben hun eigen limieten (zie Houdbaarheid). Datroway wordt geleverd als één injectieflacon van bruin glas van 10 mL per doos. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 48 uur bij 2–8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
• Verdunde oplossing: indien mogelijk onmiddellijk gebruiken. Zo niet, dan kan de verdunde oplossing maximaal 4 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C) of maximaal 24 uur in een koelkast bij 2–8 °C worden bewaard, inclusief bereiding en infusie, beschermd tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de EU-vergunning voor het in de handel brengen). Datroway wordt voorgeschreven door een arts en toegediend onder toezicht van een zorgverlener met ervaring in geneesmiddelen tegen kanker. Het wordt door zorgverleners gereconstitueerd, verdund en toegediend als infusie, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering via de koude keten bij 2–8 °C.