Datopotamab deruxtecán

El datopotamab deruxtecán es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido contra TROP2. Un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanizado, producido en células de ovario de hámster chino, está unido covalentemente mediante un conector escindible basado en un tetrapéptido al deruxtecán, un derivado del exatecán (DXd) que inhibe la topoisomerasa I. A cada anticuerpo se unen aproximadamente cuatro moléculas de deruxtecán. TROP2 es una proteína transmembrana que se sobreexpresa en varios tipos de tumores y que tiene una expresión baja y restringida en el tejido sano, por lo que el conjugado administra su carga útil citotóxica principalmente a las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Unión: la parte del anticuerpo se une a TROP2 en la superficie de determinadas células tumorales. El conjugado es estable en plasma.
• Internalización y liberación: tras la unión, el conjugado es captado por la célula tumoral, donde las enzimas lisosómicas escinden el conector y liberan el DXd.
• Acción de la carga útil: el DXd se une a la topoisomerasa I y estabiliza su complejo escindible con el ADN. Esto provoca roturas del ADN, bloquea la replicación del ADN y conduce a la muerte celular apoptótica.
• Efectos indirectos: in vitro, el conjugado también puede destruir células tumorales mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y un efecto espectador del DXd sobre las células tumorales vecinas.
• Exposición y seguridad: una mayor exposición al conjugado se ha asociado con reacciones adversas más graves, más interrupciones y reducciones de la dosis, y más estomatitis y reacciones oculares. No se ha caracterizado en el cáncer de mama una relación entre la exposición y la eficacia.
• Inmunogenicidad: en los estudios clínicos con 6 mg/kg (período mediano de tratamiento de 5,8 meses), se detectaron anticuerpos antifármaco en el 16 % de 1.350 pacientes y anticuerpos neutralizantes en el 2,7 %. No tuvieron un efecto aparente sobre la farmacocinética ni la eficacia, ni un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad.

Farmacocinética

• Exposición: tras la primera dosis a la dosis recomendada, la concentración máxima media geométrica (Cmax) del conjugado es de 154 µg/mL y su AUC de 671 µg·día/mL. Para el DXd liberado, los valores son 2,82 ng/mL y 18,5 ng·día/mL.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario del conjugado es de 3,52 L. In vitro, el 96,8–98,0 % del DXd se une a las proteínas plasmáticas humanas, y su cociente de concentraciones sangre/plasma es de 0,59–0,62.
• Metabolismo: dentro de la célula, las enzimas lisosómicas escinden el conector y liberan el DXd. Se espera que el anticuerpo se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por las mismas vías catabólicas que la IgG endógena. En microsomas hepáticos humanos, el DXd se metaboliza principalmente por oxidación a través del CYP3A4, sin contribución significativa de las UGT ni de otras enzimas CYP.
• Eliminación: el aclaramiento del conjugado es de unos 0,57 L/día. La semivida de eliminación mediana es de 4,82 días para el conjugado y de unos 5,50 días (aparente) para el DXd liberado. In vitro, el DXd es sustrato de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 y BCRP. La excreción del DXd no se ha estudiado en humanos.
• Efecto sobre otros medicamentos (in vitro): el DXd no inhibe ni induce las principales enzimas CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A) y no inhibe OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ni BSEP.
• Poblaciones especiales: con 6 mg/kg, las reacciones adversas graves fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio. Los datos en insuficiencia hepática moderada y grave son limitados (ver Administración y posología).

El datopotamab deruxtecán se utiliza como monoterapia en adultos con cáncer de mama:

• Cáncer de mama triple negativo (CMTN): tratamiento en primera línea de adultos con CMTN irresecable o metastásico que no son candidatos a tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1.
• Cáncer de mama con receptores hormonales (RH) positivos y HER2 negativo: tratamiento de adultos con cáncer de mama con RH positivos y HER2 negativo irresecable o metastásico que han recibido tratamiento endocrino y al menos una línea de quimioterapia en el contexto avanzado.

• Hipersensibilidad al datopotamab deruxtecán o a alguno de los excipientes (L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, sacarosa, polisorbato 80).

El perfil de seguridad agrupado procede de cuatro estudios clínicos en 841 pacientes que recibieron 6 mg/kg por cáncer de mama (exposición mediana de 6,4 meses, intervalo de 0,7 a 38 meses). Las reacciones más frecuentes fueron estomatitis (64,3 %), náuseas (52,7 %), fatiga (40,4 %), alopecia (36,9 %), estreñimiento (34,7 %), vómitos (25,0 %), ojo seco (23,9 %), anemia (19,3 %), disminución del apetito (17,6 %), queratitis (16,6 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (15,7 %), erupción (15,2 %), neutropenia (14,9 %), COVID-19 (13,1 %), leucopenia (12,5 %), aumento de la alanina aminotransferasa (11,9 %) y diarrea (10,2 %). Las frecuencias que figuran a continuación son frecuencias de acontecimientos adversos de cualquier causa, por lo que algunos acontecimientos pueden tener otras causas, como la enfermedad u otros medicamentos.

Muy frecuentes (≥1/10): COVID-19, anemia, neutropenia, leucopenia, disminución del apetito, ojo seco, queratitis, estomatitis, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, alopecia, erupción, fatiga, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, neumonía, disgeusia, conjuntivitis, aumento del lagrimeo, queratopatía, blefaritis, disfunción de las glándulas de Meibomio, visión borrosa, fotofobia, deterioro visual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, disnea, rinorrea, boca seca, hiperpigmentación de la piel, piel seca, prurito, madarosis (pérdida de cejas o pestañas), aumento de la amilasa, reacción relacionada con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis, reacción anafiláctica.

Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron estomatitis (8,1 %), aumento de la amilasa (3,9 %), fatiga (3,8 %), anemia (3,0 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (1,9 %), neumonía (1,9 %), queratitis (1,8 %), neutropenia (1,8 %), vómitos (1,7 %), aumento de la alanina aminotransferasa (1,3 %), náuseas (1,1 %) e infección del tracto urinario (1,1 %). Las reacciones mortales (grado 5) se produjeron en el 0,5 % de los pacientes y se debieron a enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, disnea y sepsis. Las reacciones graves más frecuentes fueron neumonía (1,9 %), COVID-19 (1,5 %), EPI/neumonitis (1,1 %) y vómitos (1,1 %).

El tratamiento se suspendió por reacciones adversas en el 3,6 % de los pacientes, con mayor frecuencia por EPI/neumonitis (1,7 %). Las dosis se redujeron en el 22,1 %, principalmente por estomatitis (11,5 %), fatiga (3,4 %), queratitis (1,8 %), náuseas (1,4 %) y aumento de la amilasa (1,3 %), y se interrumpieron en el 22,7 %, principalmente por estomatitis (5,0 %), COVID-19 (3,8 %) y neumonía (2,0 %).

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con el propio datopotamab deruxtecán. La información disponible procede de estudios con trastuzumab deruxtecán, que lleva la misma carga útil de DXd.

• Inhibidores del CYP3A4 y de transportadores: el ritonavir (un inhibidor del CYP3A4, OATP1B1 y OATP1B3) y el itraconazol (un inhibidor del CYP3A4) no modificaron la concentración máxima de DXd y aumentaron su AUC solo 1,2 veces, lo que no fue clínicamente relevante. Por lo tanto, es muy probable que los inhibidores del CYP3A4, OATP1B1 y OATP1B3 no tengan un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del deruxtecán liberado a partir del datopotamab deruxtecán.
• Efecto sobre otros medicamentos: in vitro, el DXd no inhibe ni induce las principales enzimas CYP450 y no inhibe los principales transportadores de captación y de eflujo (indicados en Farmacocinética).

Datroway debe ser prescrito por un médico y administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Es únicamente para uso intravenoso. Un profesional sanitario debe reconstituirlo y diluirlo y administrarlo en perfusión; nunca debe administrarse en inyección intravenosa rápida ni en bolo. El producto contiene un componente citotóxico unido covalentemente al anticuerpo, por lo que se aplican los procedimientos especiales de manipulación y eliminación que figuran en la ficha técnica.

Selección de los pacientes

En el cáncer de mama con RH positivos y HER2 negativo irresecable o metastásico, los pacientes deben seleccionarse en función de un resultado HER2 negativo documentado, evaluado con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE, si está disponible, o mediante una prueba alternativa validada.

Dosis recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 540 mg en pacientes que pesen 90 kg o más) en perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas (ciclo de 21 días), hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Primera perfusión: durante 90 minutos. Se observa a los pacientes durante la perfusión y durante al menos 30 minutos después de la primera dosis para detectar signos o síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión.
• Perfusiones posteriores: durante 30 minutos si las perfusiones anteriores fueron bien toleradas, con observación durante la perfusión y durante al menos 30 minutos después.

Premedicación y profilaxis

• Antes de cada perfusión, se debe considerar una pauta para prevenir las reacciones relacionadas con la perfusión: un antihistamínico y paracetamol, con o sin un glucocorticoide.
• Se recomiendan antieméticos profilácticos antes de la perfusión y en días posteriores según sea necesario: dexametasona con un antagonista de 5-HT3, y otros medicamentos como antagonistas del receptor NK1.
• Se aconsejan colirios contra la queratitis y un enjuague bucal con esteroides contra la estomatitis (ver Precauciones especiales).

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

• El tratamiento de las reacciones adversas puede requerir el retraso de una dosis, una reducción de la dosis o la suspensión. La dosis no se vuelve a aumentar tras una reducción.
• Niveles de dosis: dosis inicial de 6 mg/kg (máximo 540 mg en pacientes que pesen 90 kg o más); primera reducción a 4 mg/kg (máximo 360 mg); segunda reducción a 3 mg/kg (máximo 270 mg); una tercera reducción supone la suspensión definitiva.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: ralentizar o interrumpir la perfusión; suspender definitivamente en caso de reacciones potencialmente mortales.
• Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: en la enfermedad asintomática (grado 1), retrasar la dosis hasta que se haya resuelto a grado 0 y después mantener la dosis si se resolvió en un plazo de 28 días desde el inicio, o reducirla un nivel si tardó más de 28 días; considerar el tratamiento con corticosteroides tan pronto como se sospeche EPI/neumonitis. En la enfermedad sintomática (grado 2 o superior), suspender definitivamente e iniciar sin demora el tratamiento con corticosteroides. El grado 0 significa resolución completa, incluida la desaparición de los hallazgos radiológicos de enfermedad activa; la cicatrización o fibrosis residual no se considera enfermedad activa.
• Queratitis: grado 2, retrasar hasta que se haya resuelto a grado 1 o inferior y después mantener la dosis; grado 3, retrasar hasta grado 1 o inferior y después reducir un nivel; grado 4, suspender definitivamente.
• Estomatitis: grado 2, retrasar hasta grado 1 o inferior y reiniciar con la misma dosis en la primera aparición (considerar una dosis reducida si reaparece); grado 3, retrasar hasta grado 1 o inferior y reiniciar con un nivel de dosis reducido; grado 4, suspender definitivamente.
• Los grados siguen los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del NCI, versión 5.0.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más; los datos en pacientes de 85 años o más son limitados.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 90 mL/min). No se ha establecido la dosis recomendada en la insuficiencia grave, y estos pacientes deben ser vigilados estrechamente. En los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio que recibieron 6 mg/kg, las reacciones adversas graves fueron más frecuentes que en los pacientes con función renal normal.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total hasta el límite superior de la normalidad con cualquier AST, o bilirrubina total por encima de 1 y hasta 1,5 veces el límite superior con cualquier AST). Los datos son limitados en la insuficiencia moderada (bilirrubina por encima de 1,5 y hasta 3 veces el límite superior) e insuficientes en la insuficiencia grave (por encima de 3 veces el límite superior), por lo que estos pacientes se vigilan estrechamente y Datroway se administra con precaución.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis retrasada u omitida

Si una dosis programada se retrasa o se omite, debe administrarse lo antes posible, sin esperar al siguiente ciclo programado. A continuación se ajusta el calendario para mantener un intervalo de 3 semanas entre dosis.

Trazabilidad

Datroway es un medicamento biológico, por lo que debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluida neumonitis, con Datroway, y algunos fueron mortales.

• Se debe indicar a los pacientes que comuniquen de inmediato tos, dificultad para respirar, fiebre o cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore, y se les debe vigilar por si aparecen signos y síntomas de EPI/neumonitis.
• Los casos sospechosos deben investigarse sin demora y evaluarse mediante pruebas de imagen radiográficas; se debe considerar la consulta con un neumólogo.
• Asintomática (grado 1): considerar el tratamiento con corticosteroides (por ejemplo, prednisolona 0,5 mg/kg/día o más, o un equivalente). Datroway se retrasa hasta la recuperación a grado 0 y después puede reanudarse según lo indicado en la tabla de modificación de dosis de la ficha técnica.
• Sintomática (grado 2 o superior): iniciar sin demora el tratamiento con corticosteroides sistémicos (por ejemplo, prednisolona 1 mg/kg/día o más, o un equivalente), mantenerlo durante al menos 14 días y reducirlo gradualmente durante al menos 4 semanas. Datroway se suspende definitivamente.
• Los pacientes con antecedentes de EPI/neumonitis pueden tener un mayor riesgo y deben ser vigilados estrechamente.

Hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusión

Se han observado reacciones graves, anafilácticas, con el datopotamab deruxtecán. Pueden parecer una reacción relacionada con la perfusión, por lo que los pacientes deben ser observados atentamente durante y después de la perfusión. Deben estar disponibles para su uso inmediato los medicamentos para tratar estas reacciones y el equipo de emergencia. Tras una reacción de hipersensibilidad grave, el tratamiento debe suspenderse de inmediato y de forma definitiva.

Queratitis y otros efectos oculares

Datroway puede causar efectos en la superficie del ojo, incluida la queratitis. Los signos y síntomas pueden incluir ojo seco, aumento de la producción de lágrimas, sensibilidad a la luz y cambios en la visión.

• Se aconseja a los pacientes que utilicen colirios lubricantes sin conservantes varias veces al día como profilaxis y que eviten las lentes de contacto, salvo que un profesional de la salud ocular indique lo contrario.
• Cualquier signo o síntoma ocular nuevo o que empeore y que pudiera sugerir queratitis requiere la derivación inmediata para una evaluación oftalmológica.
• Si se confirma la queratitis, la dosis se retrasa, se reduce o se suspende definitivamente según el grado (ver Administración y posología).
• Los pacientes con enfermedad corneal clínicamente significativa fueron excluidos del estudio. Los pacientes con queratitis preexistente deben ser vigilados estrechamente.

Estomatitis

Se ha notificado estomatitis, incluidas úlceras bucales y mucositis oral, con Datroway.

• Se aconseja una buena higiene bucal al iniciar y durante todo el tratamiento, junto con un enjuague bucal diario con esteroides para la prevención y el tratamiento (por ejemplo, solución oral de dexametasona 0,1 mg/mL cuatro veces al día, o una pauta similar).
• Cuando esté clínicamente indicado, pueden considerarse antifúngicos de acuerdo con las guías locales.
• Sin enjuague bucal con esteroides, se recomiendan enjuagues bucales suaves (por ejemplo, sin alcohol o con bicarbonato) según las guías locales. También puede considerarse mantener en la boca cubitos de hielo o agua helada durante la perfusión.
• Si aparece estomatitis, los enjuagues bucales pueden usarse con más frecuencia y añadirse otros tratamientos tópicos. Según la gravedad, la dosis se retrasa, se reduce o se suspende definitivamente.

Insuficiencia hepática

Los datos en la insuficiencia hepática moderada y grave son limitados. Dado que el metabolismo y la excreción biliar son las principales vías de eliminación del DXd, Datroway debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Estado de embarazo: debe verificarse en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales y el mecanismo de acción, cabe esperar que el componente inhibidor de la topoisomerasa I (DXd) cause daño embriofetal. No se recomienda Datroway durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe informar a las pacientes del posible riesgo para el feto y deben ponerse en contacto con su médico de inmediato si se quedan embarazadas.
• Lactancia: se desconoce si el datopotamab deruxtecán pasa a la leche materna, pero la IgG humana sí lo hace. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los niños lactantes, las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento y pueden reanudarla 1 mes después de terminarlo.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios de toxicidad en animales sugieren que Datroway puede afectar a la función reproductora y a la fertilidad masculina y femenina. Los hombres y las mujeres deben solicitar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial contiene 1,5 mg de polisorbato 80 (E 433). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Datroway puede influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sientan fatiga o noten cambios en la visión durante el tratamiento deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C y no congelar. Mantener la cadena de frío ininterrumpida desde el envío hasta la reconstitución del vial. Las soluciones reconstituidas y diluidas tienen sus propios límites (ver Período de validez). Datroway se suministra en un vial de vidrio ámbar de 10 mL por caja. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante un máximo de 48 horas a 2–8 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• Solución diluida: utilizar inmediatamente si es posible. Si no es así, la solución diluida puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 4 horas o en nevera a 2–8 °C durante un máximo de 24 horas, incluidas la preparación y la perfusión, protegida de la luz.

Solo con receta médica (Rx), con receta médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización de la UE). Datroway es prescrito por un médico y administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Es reconstituido, diluido y perfundido por profesionales sanitarios, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.