Датопотамаб дерукстекан

Датопотамаб дерукстекан — конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC), направленный на TROP2. Гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против TROP2, получаемое в клетках яичников китайского хомячка, ковалентно соединено расщепляемым линкером на основе тетрапептида с дерукстеканом — производным экзатекана (DXd), ингибирующим топоизомеразу I. К каждому антителу присоединено около четырёх молекул дерукстекана. TROP2 — трансмембранный белок, который гиперэкспрессируется при нескольких типах опухолей и слабо, ограниченно экспрессируется в здоровых тканях, поэтому конъюгат доставляет свою цитотоксическую нагрузку преимущественно в опухолевые клетки.

Механизм действия

• Связывание: антительная часть связывается с TROP2 на поверхности некоторых опухолевых клеток. Конъюгат стабилен в плазме.
• Интернализация и высвобождение: после связывания конъюгат поглощается опухолевой клеткой, где лизосомальные ферменты расщепляют линкер и высвобождают DXd.
• Действие цитотоксической нагрузки: DXd связывается с топоизомеразой I и стабилизирует её расщепляемый комплекс с ДНК. Это вызывает разрывы ДНК, блокирует репликацию ДНК и приводит к апоптотической гибели клеток.
• Непрямые эффекты: in vitro конъюгат может также убивать опухолевые клетки путём антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ) и эффекта свидетеля со стороны DXd в отношении соседних опухолевых клеток.
• Экспозиция и безопасность: более высокая экспозиция конъюгата связана с большим числом серьёзных нежелательных реакций, большим числом прерываний и снижений дозы, а также с более частыми стоматитом и реакциями со стороны глаз. Связь между экспозицией и эффективностью при раке молочной железы не охарактеризована.
• Иммуногенность: в клинических исследованиях при дозе 6 мг/кг (медиана длительности лечения 5,8 месяца) антитела к препарату обнаружены у 16 % из 1 350 пациентов, нейтрализующие антитела — у 2,7 %. Они не оказывали очевидного влияния на фармакокинетику или эффективность и клинически значимого влияния на безопасность.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после первой дозы в рекомендованном режиме геометрическая средняя максимальная концентрация (Cmax) конъюгата составляет 154 мкг/мл, а его AUC — 671 мкг·сутки/мл. Для высвобождённого DXd значения составляют 2,82 нг/мл и 18,5 нг·сутки/мл.
• Распределение: объём распределения конъюгата в равновесном состоянии составляет 3,52 л. In vitro 96,8–98,0 % DXd связано с белками плазмы человека, а отношение его концентрации в крови к концентрации в плазме составляет 0,59–0,62.
• Метаболизм: внутри клетки лизосомальные ферменты расщепляют линкер и высвобождают DXd. Ожидается, что антитело расщепляется до небольших пептидов и аминокислот по тем же катаболическим путям, что и эндогенный IgG. В микросомах печени человека DXd метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 путём окисления без значимого вклада UGT или других ферментов CYP.
• Элиминация: клиренс конъюгата составляет около 0,57 л/сутки. Медианный период полувыведения составляет 4,82 суток для конъюгата и около 5,50 суток (кажущийся) для высвобождённого DXd. In vitro DXd является субстратом P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 и BCRP. Выведение DXd у человека не изучалось.
• Влияние на другие лекарственные препараты (in vitro): DXd не ингибирует и не индуцирует основные ферменты CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A) и не ингибирует OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP и BSEP.
• Особые группы пациентов: при дозе 6 мг/кг серьёзные нежелательные реакции чаще отмечались у пациентов с умеренным нарушением функции почек на исходном уровне. Данные при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени ограничены (см. Применение и дозировка).

Датопотамаб дерукстекан применяется в качестве монотерапии у взрослых с раком молочной железы:

• Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ): терапия первой линии у взрослых с неоперабельным или метастатическим ТНРМЖ, которым не подходит терапия ингибитором PD-1/PD-L1.
• Гормонорецептор (HR)-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы: лечение взрослых с неоперабельным или метастатическим HR-положительным, HER2-отрицательным раком молочной железы, получавших эндокринную терапию и как минимум одну линию химиотерапии на распространённой стадии.

• Гиперчувствительность к датопотамабу дерукстекану или к любому из вспомогательных веществ (L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, полисорбат 80).

Объединённый профиль безопасности получен по данным четырёх клинических исследований с участием 841 пациента, получавшего 6 мг/кг по поводу рака молочной железы (медиана экспозиции 6,4 месяца, диапазон от 0,7 до 38 месяцев). Наиболее частыми реакциями были стоматит (64,3 %), тошнота (52,7 %), утомляемость (40,4 %), алопеция (36,9 %), запор (34,7 %), рвота (25,0 %), сухость глаз (23,9 %), анемия (19,3 %), снижение аппетита (17,6 %), кератит (16,6 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (15,7 %), сыпь (15,2 %), нейтропения (14,9 %), COVID-19 (13,1 %), лейкопения (12,5 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (11,9 %) и диарея (10,2 %). Приведённые ниже частоты — это частоты нежелательных явлений любой причины, поэтому некоторые явления могут иметь другие причины, например заболевание или другие лекарственные препараты.

Очень частые (≥1/10): COVID-19, анемия, нейтропения, лейкопения, снижение аппетита, сухость глаз, кератит, стоматит, тошнота, запор, рвота, диарея, алопеция, сыпь, утомляемость, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, пневмония, дисгевзия, конъюнктивит, повышенное слезотечение, кератопатия, блефарит, дисфункция мейбомиевых желёз, нечёткость зрения, фотофобия, нарушение зрения, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, одышка, ринорея, сухость во рту, гиперпигментация кожи, сухость кожи, зуд, мадароз (выпадение бровей или ресниц), повышение активности амилазы, реакция, связанная с инфузией.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, анафилактическая реакция.

Наиболее частыми реакциями 3-й или 4-й степени были стоматит (8,1 %), повышение активности амилазы (3,9 %), утомляемость (3,8 %), анемия (3,0 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (1,9 %), пневмония (1,9 %), кератит (1,8 %), нейтропения (1,8 %), рвота (1,7 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (1,3 %), тошнота (1,1 %) и инфекция мочевыводящих путей (1,1 %). Реакции с летальным исходом (5-й степени) возникли у 0,5 % пациентов и были обусловлены интерстициальным заболеванием лёгких (ИЗЛ)/пневмонитом, одышкой и сепсисом. Наиболее частыми серьёзными реакциями были пневмония (1,9 %), COVID-19 (1,5 %), ИЗЛ/пневмонит (1,1 %) и рвота (1,1 %).

Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 3,6 % пациентов, чаще всего из-за ИЗЛ/пневмонита (1,7 %). Дозу снижали у 22,1 %, главным образом из-за стоматита (11,5 %), утомляемости (3,4 %), кератита (1,8 %), тошноты (1,4 %) и повышения активности амилазы (1,3 %), и прерывали у 22,7 %, главным образом из-за стоматита (5,0 %), COVID-19 (3,8 %) и пневмонии (2,0 %).

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с самим датопотамабом дерукстеканом не проводилось. Имеющаяся информация получена в исследованиях с трастузумабом дерукстеканом, который несёт ту же цитотоксическую нагрузку DXd.

• Ингибиторы CYP3A4 и транспортёров: ритонавир (ингибитор CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3) и итраконазол (ингибитор CYP3A4) не изменили пиковую концентрацию DXd и повысили его AUC лишь в 1,2 раза, что не было клинически значимым. Поэтому ингибиторы CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3, скорее всего, не окажут клинически значимого влияния на фармакокинетику дерукстекана, высвобождающегося из датопотамаба дерукстекана.
• Влияние на другие лекарственные препараты: in vitro DXd не ингибирует и не индуцирует основные ферменты CYP450 и не ингибирует основные транспортёры захвата и эффлюкса (перечислены в разделе Фармакокинетика).

Datroway должен назначаться врачом и вводиться под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Только для внутривенного применения. Медицинский работник должен восстановить и развести препарат и ввести его в виде инфузии; его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Препарат содержит цитотоксический компонент, ковалентно связанный с антителом, поэтому применяются особые процедуры обращения и утилизации, описанные в SmPC.

Выбор пациентов

При неоперабельном или метастатическом HR-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы пациентов следует отбирать на основании документированного HER2-отрицательного результата, оценённого с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE, если оно доступно, или альтернативного валидированного теста.

Рекомендуемая доза

• 6 мг/кг массы тела (не более 540 мг для пациентов с массой тела 90 кг и более) в виде внутривенной инфузии один раз в 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Первая инфузия: в течение 90 минут. За пациентами наблюдают во время инфузии и не менее 30 минут после первой дозы для выявления признаков или симптомов реакций, связанных с инфузией.
• Последующие инфузии: в течение 30 минут, если предыдущие инфузии переносились хорошо, с наблюдением во время инфузии и не менее 30 минут после неё.

Премедикация и профилактика

• Перед каждой инфузией следует рассмотреть схему профилактики реакций, связанных с инфузией: антигистаминный препарат и парацетамол с глюкокортикоидом или без него.
• Рекомендуются профилактические противорвотные средства перед инфузией и в последующие дни по мере необходимости: дексаметазон с антагонистом 5-HT3-рецепторов, а также другие лекарственные препараты, например антагонисты рецепторов NK1.
• Рекомендуются глазные капли против кератита и стероидсодержащий ополаскиватель для полости рта против стоматита (см. Особые указания).

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

• Для устранения нежелательных реакций может потребоваться отсрочка дозы, снижение дозы или отмена препарата. После снижения доза повторно не повышается.
• Уровни доз: начальная доза 6 мг/кг (максимум 540 мг для пациентов с массой тела 90 кг и более); первое снижение — 4 мг/кг (максимум 360 мг); второе снижение — 3 мг/кг (максимум 270 мг); третье снижение означает окончательную отмену.
• Реакции, связанные с инфузией: замедлить или прервать инфузию; при угрожающих жизни реакциях отменить окончательно.
• Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит: при бессимптомном течении (1-я степень) отложить дозу до разрешения до 0-й степени, затем сохранить дозу, если разрешение наступило в течение 28 дней от начала, или снизить на один уровень, если на это потребовалось более 28 дней; рассмотреть назначение кортикостероидов, как только заподозрено ИЗЛ/пневмонит. При симптомном течении (2-я степень или выше) отменить окончательно и незамедлительно начать лечение кортикостероидами. 0-я степень означает полное разрешение, включая исчезновение радиологических признаков активного заболевания; остаточные рубцовые изменения или фиброз не считаются активным заболеванием.
• Кератит: 2-я степень — отложить до разрешения до 1-й степени или ниже, затем сохранить дозу; 3-я степень — отложить до 1-й степени или ниже, затем снизить на один уровень; 4-я степень — отменить окончательно.
• Стоматит: 2-я степень — отложить до 1-й степени или ниже и возобновить в той же дозе при первом возникновении (при повторении рассмотреть сниженную дозу); 3-я степень — отложить до 1-й степени или ниже и возобновить в сниженной дозе; 4-я степень — отменить окончательно.
• Степени определяются по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака США (NCI), версия 5.0.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше; данные у пациентов в возрасте 85 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до менее 90 мл/мин). Рекомендуемая доза при тяжёлом нарушении не установлена, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. У пациентов с умеренным нарушением функции почек на исходном уровне, получавших 6 мг/кг, серьёзные нежелательные реакции возникали чаще, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин до верхней границы нормы при любом значении АСТ или общий билирубин выше 1 и до 1,5 верхней границы нормы при любом значении АСТ). Данные ограничены при умеренном нарушении (билирубин выше 1,5 и до 3 верхних границ нормы) и недостаточны при тяжёлом нарушении (выше 3 верхних границ нормы), поэтому за такими пациентами тщательно наблюдают, а Datroway применяют с осторожностью.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Отсроченная или пропущенная доза

Если запланированная доза отложена или пропущена, её следует ввести как можно скорее, не дожидаясь следующего запланированного цикла. Затем график корректируют так, чтобы сохранить интервал между дозами в 3 недели.

Прослеживаемость

Datroway — биологический лекарственный препарат, поэтому название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

При применении Datroway сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ), включая пневмонит, некоторые из которых привели к летальному исходу.

• Пациентам следует разъяснить, что о кашле, одышке, лихорадке или любом новом либо усиливающемся респираторном симптоме необходимо немедленно сообщать; за пациентами необходимо наблюдать для выявления признаков и симптомов ИЗЛ/пневмонита.
• Подозрительные случаи необходимо незамедлительно обследовать и оценить с помощью лучевых методов визуализации; следует рассмотреть консультацию пульмонолога.
• Бессимптомное течение (1-я степень): рассмотреть лечение кортикостероидами (например, преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сутки и более или эквивалент). Datroway откладывают до восстановления до 0-й степени, после чего его можно возобновить в соответствии с таблицей коррекции дозы в SmPC.
• Симптомное течение (2-я степень или выше): незамедлительно начать системное лечение кортикостероидами (например, преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки и более или эквивалент), продолжать его не менее 14 дней и постепенно снижать дозу в течение не менее 4 недель. Datroway отменяют окончательно.
• У пациентов с ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе риск может быть выше, и за ними необходимо тщательно наблюдать.

Гиперчувствительность и реакции, связанные с инфузией

При применении датопотамаба дерукстекана наблюдались серьёзные анафилактические реакции. Они могут напоминать реакцию, связанную с инфузией, поэтому за пациентами следует внимательно наблюдать во время и после инфузии. Лекарственные препараты для лечения этих реакций и оборудование для неотложной помощи должны быть доступны для немедленного использования. После серьёзной реакции гиперчувствительности лечение необходимо немедленно и окончательно прекратить.

Кератит и другие эффекты со стороны глаз

Datroway может вызывать эффекты со стороны поверхности глаза, включая кератит. Признаки и симптомы могут включать сухость глаз, повышенную выработку слёз, светочувствительность и изменения зрения.

• Пациентам рекомендуется несколько раз в день применять увлажняющие глазные капли без консервантов с профилактической целью и избегать контактных линз, если специалист по заболеваниям глаз не даст иных указаний.
• Любой новый или усиливающийся признак или симптом со стороны глаз, который может указывать на кератит, требует срочного направления на офтальмологическое обследование.
• Если кератит подтверждён, дозу откладывают, снижают или окончательно отменяют в зависимости от степени (см. Применение и дозировка).
• Пациенты с клинически значимым заболеванием роговицы были исключены из исследования. За пациентами с ранее существовавшим кератитом необходимо тщательно наблюдать.

Стоматит

При применении Datroway сообщалось о стоматите, включая язвы во рту и оральный мукозит.

• Рекомендуется соблюдать хорошую гигиену полости рта в начале и на протяжении всего лечения, а также ежедневно использовать стероидсодержащий ополаскиватель для профилактики и лечения (например, раствор дексаметазона для приёма внутрь 0,1 мг/мл четыре раза в сутки или аналогичная схема).
• При наличии клинических показаний можно рассмотреть противогрибковые средства в соответствии с местными рекомендациями.
• При отсутствии стероидного ополаскивателя рекомендуются мягкие ополаскиватели для полости рта (например, безалкогольные или содержащие бикарбонат) в соответствии с местными рекомендациями. Можно также рассмотреть удерживание во рту кусочков льда или ледяной воды во время инфузии.
• При возникновении стоматита ополаскиватели можно использовать чаще и добавить другие местные средства. В зависимости от тяжести дозу откладывают, снижают или окончательно отменяют.

Нарушение функции печени

Данные при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени ограничены. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями элиминации DXd, Datroway следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Статус беременности: его следует подтвердить у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом до начала лечения.
• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Исходя из данных, полученных на животных, и механизма действия, можно ожидать, что компонент — ингибитор топоизомеразы I (DXd) — вызовет эмбриофетальный вред. Datroway не рекомендуется во время беременности, а также женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию. Пациенток следует информировать о возможном риске для плода и о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли датопотамаб дерукстекан в грудное молоко, но человеческий IgG в него проникает. Из-за возможности серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует прекратить грудное вскармливание до начала лечения, а возобновить его можно через 1 месяц после окончания лечения.
• Фертильность: данные у человека отсутствуют. Исследования токсичности на животных позволяют предположить, что Datroway может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности до начала лечения.

Вспомогательное вещество с известным действием

Каждый флакон содержит 1,5 мг полисорбата 80 (E 433). Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на вождение

Datroway может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые испытывают утомляемость или замечают изменения зрения во время лечения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать. Холодовая цепь должна оставаться непрерывной от отправки до восстановления содержимого флакона. Для восстановленного и разведённого растворов действуют собственные ограничения (см. Срок годности). Datroway поставляется по одному флакону из янтарного стекла объёмом 10 мл в картонной пачке. Хранить в недоступном для детей месте.

• Нераспечатанный флакон: 4 года.
• Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 48 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется немедленно, время и условия хранения в процессе использования определяет пользователь, и обычно они не превышали бы 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Разведённый раствор: по возможности использовать немедленно. Если это невозможно, разведённый раствор можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) до 4 часов или в холодильнике при 2–8 °C до 24 часов, включая приготовление и инфузию, в защищённом от света месте.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному рецепту (приложение II B к разрешению на маркетинг в ЕС). Datroway назначается врачом и вводится под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат восстанавливают, разводят и вводят в виде инфузии медицинские работники, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.