Датопотамаб дерукстекан

Датопотамаб дерукстекан — кон’югат антитіла з лікарським засобом (ADC), спрямований на TROP2. Гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 проти TROP2, яке виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка, ковалентно з’єднане розщеплюваним лінкером на основі тетрапептиду з дерукстеканом — похідним екзатекану (DXd), що інгібує топоізомеразу I. До кожного антитіла приєднано приблизно чотири молекули дерукстекану. TROP2 — трансмембранний білок, який гіперекспресується при кількох типах пухлин і має низьку, обмежену експресію у здорових тканинах, тому кон’югат доставляє своє цитотоксичне навантаження переважно до пухлинних клітин.

Механізм дії

• Зв’язування: антитільна частина зв’язується з TROP2 на поверхні певних пухлинних клітин. Кон’югат є стабільним у плазмі.
• Інтерналізація та вивільнення: після зв’язування кон’югат поглинається пухлинною клітиною, де лізосомні ферменти розщеплюють лінкер і вивільняють DXd.
• Дія цитотоксичного навантаження: DXd зв’язується з топоізомеразою I та стабілізує її розщеплюваний комплекс із ДНК. Це спричиняє розриви ДНК, блокує реплікацію ДНК і призводить до апоптотичної загибелі клітин.
• Непрямі ефекти: in vitro кон’югат також може вбивати пухлинні клітини шляхом антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦ), антитілозалежного клітинного фагоцитозу (АЗКФ) та ефекту спостерігача з боку DXd щодо сусідніх пухлинних клітин.
• Експозиція та безпека: вища експозиція кон’югату була пов’язана з більшою кількістю серйозних побічних реакцій, більшою кількістю перерв і зниження дози, а також з частішими стоматитом і реакціями з боку очей. Зв’язок між експозицією та ефективністю при раку молочної залози не охарактеризований.
• Імуногенність: у клінічних дослідженнях при дозі 6 мг/кг (медіана тривалості лікування 5,8 місяця) антитіла до препарату виявлено у 16 % із 1 350 пацієнтів, а нейтралізуючі антитіла — у 2,7 %. Вони не мали очевидного впливу на фармакокінетику чи ефективність і клінічно значущого впливу на безпеку.

Фармакокінетика

• Експозиція: після першої дози в рекомендованому режимі середня геометрична максимальна концентрація (Cmax) кон’югату становить 154 мкг/мл, а його AUC — 671 мкг·доба/мл. Для вивільненого DXd значення становлять 2,82 нг/мл і 18,5 нг·доба/мл.
• Розподіл: об’єм розподілу кон’югату в рівноважному стані становить 3,52 л. In vitro 96,8–98,0 % DXd зв’язується з білками плазми людини, а співвідношення його концентрації в крові до концентрації в плазмі становить 0,59–0,62.
• Метаболізм: усередині клітини лізосомні ферменти розщеплюють лінкер і вивільняють DXd. Очікується, що антитіло розщеплюється до малих пептидів і амінокислот тими самими катаболічними шляхами, що й ендогенний IgG. У мікросомах печінки людини DXd метаболізується переважно ізоферментом CYP3A4 шляхом окиснення без значного внеску UGT або інших ферментів CYP.
• Елімінація: кліренс кон’югату становить близько 0,57 л/доба. Медіана періоду напіввиведення становить 4,82 доби для кон’югату і близько 5,50 доби (уявний) для вивільненого DXd. In vitro DXd є субстратом P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 і BCRP. Виведення DXd у людини не вивчалося.
• Вплив на інші лікарські засоби (in vitro): DXd не інгібує й не індукує основні ферменти CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A) та не інгібує OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP і BSEP.
• Особливі групи пацієнтів: при дозі 6 мг/кг серйозні побічні реакції частіше спостерігалися у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок на початковому рівні. Дані при помірному та тяжкому порушенні функції печінки обмежені (див. Застосування та дозування).

Датопотамаб дерукстекан застосовується як монотерапія у дорослих із раком молочної залози:

• Потрійно негативний рак молочної залози (ПНРМЗ): терапія першої лінії у дорослих із неоперабельним або метастатичним ПНРМЗ, яким не підходить терапія інгібітором PD-1/PD-L1.
• Гормонорецептор (HR)-позитивний, HER2-негативний рак молочної залози: лікування дорослих із неоперабельним або метастатичним HR-позитивним, HER2-негативним раком молочної залози, які отримували ендокринну терапію та принаймні одну лінію хіміотерапії на поширеній стадії.

• Гіперчутливість до датопотамабу дерукстекану або до будь-якої з допоміжних речовин (L-гістидин, L-гістидину гідрохлорид моногідрат, сахароза, полісорбат 80).

Об’єднаний профіль безпеки отримано за даними чотирьох клінічних досліджень, у яких 6 мг/кг з приводу раку молочної залози отримали 841 пацієнт (медіана експозиції 6,4 місяця, діапазон від 0,7 до 38 місяців). Найчастішими реакціями були стоматит (64,3 %), нудота (52,7 %), втома (40,4 %), алопеція (36,9 %), запор (34,7 %), блювання (25,0 %), сухість очей (23,9 %), анемія (19,3 %), зниження апетиту (17,6 %), кератит (16,6 %), підвищення активності аспартатамінотрансферази (15,7 %), висип (15,2 %), нейтропенія (14,9 %), COVID-19 (13,1 %), лейкопенія (12,5 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (11,9 %) та діарея (10,2 %). Наведені нижче частоти — це частоти небажаних явищ будь-якої причини, тому деякі явища можуть мати інші причини, наприклад захворювання чи інші лікарські засоби.

Дуже часті (≥1/10): COVID-19, анемія, нейтропенія, лейкопенія, зниження апетиту, сухість очей, кератит, стоматит, нудота, запор, блювання, діарея, алопеція, висип, втома, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності аланінамінотрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечових шляхів, пневмонія, дисгевзія, кон’юнктивіт, посилене сльозовиділення, кератопатія, блефарит, дисфункція мейбомієвих залоз, нечіткість зору, фотофобія, порушення зору, інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, задишка, ринорея, сухість у роті, гіперпігментація шкіри, сухість шкіри, свербіж, мадароз (випадіння брів або вій), підвищення активності амілази, реакція, пов’язана з інфузією.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, анафілактична реакція.

Найчастішими реакціями 3-го або 4-го ступеня були стоматит (8,1 %), підвищення активності амілази (3,9 %), втома (3,8 %), анемія (3,0 %), підвищення активності аспартатамінотрансферази (1,9 %), пневмонія (1,9 %), кератит (1,8 %), нейтропенія (1,8 %), блювання (1,7 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (1,3 %), нудота (1,1 %) та інфекція сечових шляхів (1,1 %). Реакції з летальним наслідком (5-го ступеня) виникли у 0,5 % пацієнтів і були зумовлені інтерстиціальним захворюванням легень (ІЗЛ)/пневмонітом, задишкою та сепсисом. Найчастішими серйозними реакціями були пневмонія (1,9 %), COVID-19 (1,5 %), ІЗЛ/пневмоніт (1,1 %) та блювання (1,1 %).

Лікування було припинено через побічні реакції у 3,6 % пацієнтів, найчастіше через ІЗЛ/пневмоніт (1,7 %). Дозу було знижено у 22,1 %, переважно через стоматит (11,5 %), втому (3,4 %), кератит (1,8 %), нудоту (1,4 %) та підвищення активності амілази (1,3 %), і перервано у 22,7 %, переважно через стоматит (5,0 %), COVID-19 (3,8 %) та пневмонію (2,0 %).

Клінічних досліджень лікарських взаємодій із самим датопотамабом дерукстеканом не проводили. Наявна інформація походить із досліджень із трастузумабом дерукстеканом, який несе те саме цитотоксичне навантаження DXd.

• Інгібітори CYP3A4 і транспортерів: ритонавір (інгібітор CYP3A4, OATP1B1 та OATP1B3) та ітраконазол (інгібітор CYP3A4) не змінили піковий рівень DXd і підвищили його AUC лише в 1,2 раза, що не було клінічно значущим. Тому інгібітори CYP3A4, OATP1B1 та OATP1B3, найімовірніше, не матимуть клінічно значущого впливу на фармакокінетику дерукстекану, що вивільняється з датопотамабу дерукстекану.
• Вплив на інші лікарські засоби: in vitro DXd не інгібує й не індукує основні ферменти CYP450 та не інгібує основні транспортери захоплення й ефлюксу (перелічені в розділі Фармакокінетика).

Datroway повинен призначати лікар, а вводити — під наглядом медичного працівника, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Лише для внутрішньовенного застосування. Медичний працівник повинен відновити та розвести препарат і ввести його у вигляді інфузії; його ніколи не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно. Препарат містить цитотоксичний компонент, ковалентно приєднаний до антитіла, тому застосовуються особливі процедури поводження та утилізації, наведені в SmPC.

Вибір пацієнтів

При неоперабельному або метастатичному HR-позитивному, HER2-негативному раку молочної залози пацієнтів слід добирати на основі задокументованого HER2-негативного результату, оціненого за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE, якщо він доступний, або альтернативного валідованого тесту.

Рекомендована доза

• 6 мг/кг маси тіла (максимум 540 мг для пацієнтів із масою тіла 90 кг або більше) у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Перша інфузія: протягом 90 хвилин. За пацієнтами спостерігають під час інфузії та щонайменше 30 хвилин після першої дози для виявлення ознак чи симптомів реакцій, пов’язаних з інфузією.
• Подальші інфузії: протягом 30 хвилин, якщо попередні інфузії переносилися добре, зі спостереженням під час інфузії та щонайменше 30 хвилин після неї.

Премедикація та профілактика

• Перед кожною інфузією слід розглянути схему профілактики реакцій, пов’язаних з інфузією: антигістамінний засіб і парацетамол із глюкокортикоїдом або без нього.
• Профілактичні протиблювотні засоби рекомендуються перед інфузією та в наступні дні за потреби: дексаметазон з антагоністом 5-HT3-рецепторів, а також інші лікарські засоби, як-от антагоністи рецепторів NK1.
• Рекомендуються очні краплі проти кератиту та стероїдовмісний ополіскувач для порожнини рота проти стоматиту (див. Особливі застереження).

Корекція дози при побічних реакціях

• Для ведення побічних реакцій може знадобитися відстрочення дози, зниження дози або відміна препарату. Після зниження доза повторно не підвищується.
• Рівні доз: початкова доза 6 мг/кг (максимум 540 мг для пацієнтів із масою тіла 90 кг або більше); перше зниження — 4 мг/кг (максимум 360 мг); друге зниження — 3 мг/кг (максимум 270 мг); третє зниження означає остаточну відміну.
• Реакції, пов’язані з інфузією: уповільнити або перервати інфузію; при реакціях, що загрожують життю, відмінити остаточно.
• Інтерстиціальне захворювання легень/пневмоніт: при безсимптомному перебігу (1-й ступінь) відстрочити дозу до розв’язання до 0-го ступеня, потім зберегти дозу, якщо розв’язання настало протягом 28 днів від початку, або знизити на один рівень, якщо це зайняло понад 28 днів; розглянути лікування кортикостероїдами, щойно запідозрено ІЗЛ/пневмоніт. При симптомному перебігу (2-й ступінь або вище) відмінити остаточно та негайно розпочати лікування кортикостероїдами. 0-й ступінь означає повне розв’язання, включно зі зникненням радіологічних ознак активного захворювання; залишкові рубцеві зміни чи фіброз не вважаються активним захворюванням.
• Кератит: 2-й ступінь — відстрочити до розв’язання до 1-го ступеня або нижче, потім зберегти дозу; 3-й ступінь — відстрочити до 1-го ступеня або нижче, потім знизити на один рівень; 4-й ступінь — відмінити остаточно.
• Стоматит: 2-й ступінь — відстрочити до 1-го ступеня або нижче та відновити в тій самій дозі при першому виникненні (при повторенні розглянути зниження дози); 3-й ступінь — відстрочити до 1-го ступеня або нижче та відновити в зниженій дозі; 4-й ступінь — відмінити остаточно.
• Ступені визначаються за Загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Національного інституту раку США (NCI), версія 5.0.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років; дані щодо пацієнтів віком від 85 років обмежені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні (кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 90 мл/хв). Рекомендована доза при тяжкому порушенні не встановлена, і таких пацієнтів слід ретельно контролювати. У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок на початковому рівні, які отримували 6 мг/кг, серйозні побічні реакції виникали частіше, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін до верхньої межі норми при будь-якому значенні АСТ або загальний білірубін понад 1 і до 1,5 верхньої межі норми при будь-якому значенні АСТ). Дані обмежені при помірному порушенні (білірубін понад 1,5 і до 3 верхніх меж норми) та недостатні при тяжкому порушенні (понад 3 верхні межі норми), тому за такими пацієнтами ретельно спостерігають, а Datroway застосовують з обережністю.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Відстрочена або пропущена доза

Якщо заплановану дозу відстрочено або пропущено, її слід ввести якнайшвидше, не чекаючи наступного запланованого циклу. Потім графік коригують так, щоб зберегти інтервал між дозами 3 тижні.

Простежуваність

Datroway є біологічним лікарським засобом, тому назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко фіксувати.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Із застосуванням Datroway повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), включно з пневмонітом, деякі з яких були летальними.

• Пацієнтам слід пояснити, що про кашель, задишку, гарячку чи будь-який новий або посилений респіраторний симптом необхідно негайно повідомляти; за пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів ІЗЛ/пневмоніту.
• Підозрілі випадки необхідно негайно обстежувати та оцінювати за допомогою променевих методів візуалізації; слід розглянути консультацію пульмонолога.
• Безсимптомний перебіг (1-й ступінь): розглянути лікування кортикостероїдами (наприклад, преднізолон у дозі 0,5 мг/кг/добу або більше чи еквівалент). Datroway відстрочують до відновлення до 0-го ступеня, після чого його можна відновити відповідно до таблиці корекції дози в SmPC.
• Симптомний перебіг (2-й ступінь або вище): негайно розпочати системне лікування кортикостероїдами (наприклад, преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу або більше чи еквівалент), продовжувати його щонайменше 14 днів і поступово знижувати дозу протягом щонайменше 4 тижнів. Datroway відміняють остаточно.
• У пацієнтів з ІЗЛ/пневмонітом в анамнезі ризик може бути вищим, і за ними необхідно ретельно спостерігати.

Гіперчутливість і реакції, пов’язані з інфузією

При застосуванні датопотамабу дерукстекану спостерігалися серйозні анафілактичні реакції. Вони можуть нагадувати реакцію, пов’язану з інфузією, тому за пацієнтами слід уважно спостерігати під час інфузії та після неї. Лікарські засоби для лікування цих реакцій і обладнання для невідкладної допомоги мають бути доступні для негайного використання. Після серйозної реакції гіперчутливості лікування необхідно негайно й остаточно припинити.

Кератит та інші ефекти з боку очей

Datroway може спричиняти ефекти з боку поверхні ока, включно з кератитом. Ознаки та симптоми можуть включати сухість очей, підвищену продукцію сліз, світлочутливість і зміни зору.

• Пацієнтам рекомендується кілька разів на день використовувати зволожувальні очні краплі без консервантів з профілактичною метою та уникати контактних лінз, якщо фахівець з очних хвороб не вкаже інакше.
• Будь-яка нова або посилена ознака чи симптом з боку очей, що може вказувати на кератит, потребує негайного направлення на офтальмологічне обстеження.
• Якщо кератит підтверджено, дозу відстрочують, знижують або остаточно відміняють залежно від ступеня (див. Застосування та дозування).
• Пацієнтів із клінічно значущим захворюванням рогівки було виключено з дослідження. За пацієнтами з наявним раніше кератитом необхідно ретельно спостерігати.

Стоматит

Із застосуванням Datroway повідомлялося про стоматит, включно з виразками в роті та оральним мукозитом.

• Рекомендується дотримуватися гарної гігієни порожнини рота на початку та протягом усього лікування, а також щодня використовувати стероїдовмісний ополіскувач для профілактики та лікування (наприклад, розчин дексаметазону для перорального застосування 0,1 мг/мл чотири рази на добу або подібна схема).
• За наявності клінічних показань можна розглянути протигрибкові засоби відповідно до місцевих рекомендацій.
• За відсутності стероїдного ополіскувача рекомендуються м’які ополіскувачі для рота (наприклад, безалкогольні або такі, що містять гідрокарбонат) відповідно до місцевих рекомендацій. Можна також розглянути утримування в роті шматочків льоду чи крижаної води під час інфузії.
• Якщо виникає стоматит, ополіскувачі можна використовувати частіше та додати інші місцеві засоби. Залежно від тяжкості дозу відстрочують, знижують або остаточно відміняють.

Порушення функції печінки

Дані при помірному та тяжкому порушенні функції печінки обмежені. Оскільки метаболізм і виведення з жовчю є основними шляхами елімінації DXd, Datroway слід застосовувати з обережністю у таких пацієнтів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Статус вагітності: його слід перевірити у жінок репродуктивного віку до початку лікування.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких перебувають у репродуктивному віці, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Виходячи з даних, отриманих на тваринах, і механізму дії, можна очікувати, що компонент — інгібітор топоізомерази I (DXd) — спричинить ембріофетальну шкоду. Datroway не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Пацієнток слід поінформувати про можливий ризик для плода та про необхідність негайно звернутися до лікаря в разі настання вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає датопотамаб дерукстекан у грудне молоко, але людський IgG проникає. Через ризик серйозних побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам слід припинити грудне вигодовування до початку лікування, а відновити його можна через 1 місяць після закінчення лікування.
• Фертильність: даних щодо людини немає. Дослідження токсичності на тваринах свідчать, що Datroway може порушувати репродуктивну функцію та фертильність у чоловіків і жінок. Чоловікам і жінкам слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності до початку лікування.

Допоміжна речовина з відомою дією

Кожен флакон містить 1,5 мг полісорбату 80 (E 433). Полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції.

Вплив на керування транспортними засобами

Datroway може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, які відчувають втому або помічають зміни зору під час лікування, слід бути обережними при керуванні транспортними засобами чи роботі з механізмами.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C, не заморожувати. Холодовий ланцюг має бути безперервним від відправлення до відновлення вмісту флакона. Для відновленого та розведеного розчинів діють власні обмеження (див. Термін придатності). Datroway постачається по одному флакону з бурштинового скла об’ємом 10 мл у картонній пачці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 48 годин при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо його не використано негайно, тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Розведений розчин: за можливості використовувати негайно. Якщо це неможливо, розведений розчин можна зберігати при кімнатній температурі (до 25 °C) до 4 годин або в холодильнику при 2–8 °C до 24 годин, включно з приготуванням та інфузією, у захищеному від світла місці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським рецептом (додаток II B до дозволу на виведення на ринок у ЄС). Datroway призначає лікар, а вводять під наглядом медичного працівника, який має досвід застосування протипухлинних засобів. Препарат відновлюють, розводять і вводять у вигляді інфузії медичні працівники, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в умовах холодового ланцюга при 2–8 °C.