Datopotamab déruxtécan

Le datopotamab déruxtécan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre TROP2. Un anticorps monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, est lié de façon covalente par un linker clivable à base de tétrapeptide au déruxtécan, un dérivé de l’exatécan (DXd) qui inhibe la topoisomérase I. Environ quatre molécules de déruxtécan sont fixées à chaque anticorps. TROP2 est une protéine transmembranaire surexprimée dans plusieurs types de tumeurs et dont l’expression est faible et restreinte dans les tissus sains, de sorte que le conjugué délivre sa charge utile cytotoxique principalement aux cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Liaison : la partie anticorps se lie à TROP2 à la surface de certaines cellules tumorales. Le conjugué est stable dans le plasma.
• Internalisation et libération : après la liaison, le conjugué est internalisé dans la cellule tumorale, où des enzymes lysosomales clivent le linker et libèrent le DXd.
• Action de la charge utile : le DXd se lie à la topoisomérase I et stabilise son complexe clivable avec l’ADN. Cela provoque des cassures de l’ADN, bloque la réplication de l’ADN et conduit à la mort cellulaire par apoptose.
• Effets indirects : in vitro, le conjugué peut aussi tuer les cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et un effet bystander du DXd sur les cellules tumorales voisines.
• Exposition et sécurité : une exposition plus élevée au conjugué a été associée à davantage d’effets indésirables graves, d’interruptions et de réductions de dose, ainsi qu’à davantage de stomatites et de réactions oculaires. Une relation entre l’exposition et l’efficacité n’a pas été caractérisée dans le cancer du sein.
• Immunogénicité : dans les études cliniques à 6 mg/kg (durée médiane de traitement de 5,8 mois), des anticorps anti-médicament ont été retrouvés chez 16 % de 1 350 patients et des anticorps neutralisants chez 2,7 %. Ils n’ont eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique ni sur l’efficacité, et aucun effet cliniquement significatif sur la sécurité.

Pharmacocinétique

• Exposition : après la première dose à la posologie recommandée, la moyenne géométrique de la concentration maximale (Cmax) du conjugué est de 154 µg/mL et son ASC de 671 µg·jour/mL. Pour le DXd libéré, les valeurs sont de 2,82 ng/mL et de 18,5 ng·jour/mL.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre du conjugué est de 3,52 L. In vitro, 96,8–98,0 % du DXd est lié aux protéines plasmatiques humaines, et son rapport de concentration sang/plasma est de 0,59–0,62.
• Métabolisme : à l’intérieur de la cellule, des enzymes lysosomales clivent le linker et libèrent le DXd. L’anticorps devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les mêmes voies cataboliques que l’IgG endogène. Dans des microsomes hépatiques humains, le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par oxydation, sans contribution significative des UGT ni d’autres enzymes du CYP.
• Élimination : la clairance du conjugué est d’environ 0,57 L/jour. La demi-vie d’élimination médiane est de 4,82 jours pour le conjugué et d’environ 5,50 jours (apparente) pour le DXd libéré. In vitro, le DXd est un substrat de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 et BCRP. L’excrétion du DXd n’a pas été étudiée chez l’être humain.
• Effet sur d’autres médicaments (in vitro) : le DXd n’inhibe ni n’induit les principales enzymes du CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A) et n’inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ni BSEP.
• Populations particulières : à 6 mg/kg, les effets indésirables graves ont été plus fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l’inclusion. Les données dans l’insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées (voir Administration et posologie).

Le datopotamab déruxtécan est utilisé en monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer du sein :

• Cancer du sein triple négatif (CSTN) : traitement de première ligne des adultes atteints d’un CSTN non résécable ou métastatique qui ne sont pas candidats à un traitement par un inhibiteur de PD-1/PD-L1.
• Cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs, HER2 négatif : traitement des adultes atteints d’un cancer du sein RH positif et HER2 négatif non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement endocrinien et au moins une ligne de chimiothérapie à un stade avancé.

• Hypersensibilité au datopotamab déruxtécan ou à l’un des excipients (L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80).

Le profil de sécurité groupé provient de quatre études cliniques portant sur 841 patients ayant reçu 6 mg/kg pour un cancer du sein (exposition médiane de 6,4 mois, intervalle de 0,7 à 38 mois). Les effets les plus fréquents ont été la stomatite (64,3 %), les nausées (52,7 %), la fatigue (40,4 %), l’alopécie (36,9 %), la constipation (34,7 %), les vomissements (25,0 %), la sécheresse oculaire (23,9 %), l’anémie (19,3 %), la diminution de l’appétit (17,6 %), la kératite (16,6 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (15,7 %), l’éruption cutanée (15,2 %), la neutropénie (14,9 %), la COVID-19 (13,1 %), la leucopénie (12,5 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (11,9 %) et la diarrhée (10,2 %). Les fréquences ci-dessous sont les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues ; certains événements peuvent donc avoir d’autres causes, comme la maladie ou d’autres médicaments.

Très fréquents (≥1/10) : COVID-19, anémie, neutropénie, leucopénie, diminution de l’appétit, sécheresse oculaire, kératite, stomatite, nausées, constipation, vomissements, diarrhée, alopécie, éruption cutanée, fatigue, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, pneumonie, dysgueusie, conjonctivite, augmentation de la sécrétion lacrymale, kératopathie, blépharite, dysfonctionnement des glandes de Meibomius, vision floue, photophobie, altération de la vision, pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite, dyspnée, rhinorrhée, sécheresse buccale, hyperpigmentation cutanée, sécheresse cutanée, prurit, madarose (perte des sourcils ou des cils), augmentation de l’amylase, réaction liée à la perfusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis, réaction anaphylactique.

Les effets de grade 3 ou 4 les plus fréquents ont été la stomatite (8,1 %), l’augmentation de l’amylase (3,9 %), la fatigue (3,8 %), l’anémie (3,0 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,9 %), la pneumonie (1,9 %), la kératite (1,8 %), la neutropénie (1,8 %), les vomissements (1,7 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (1,3 %), les nausées (1,1 %) et l’infection des voies urinaires (1,1 %). Des effets d’issue fatale (grade 5) sont survenus chez 0,5 % des patients et étaient dus à une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumonite, une dyspnée et un sepsis. Les effets graves les plus fréquents ont été la pneumonie (1,9 %), la COVID-19 (1,5 %), la PID/pneumonite (1,1 %) et les vomissements (1,1 %).

Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 3,6 % des patients, le plus souvent pour une PID/pneumonite (1,7 %). Les doses ont été réduites chez 22,1 % des patients, principalement pour une stomatite (11,5 %), une fatigue (3,4 %), une kératite (1,8 %), des nausées (1,4 %) et une augmentation de l’amylase (1,3 %), et interrompues chez 22,7 %, principalement pour une stomatite (5,0 %), la COVID-19 (3,8 %) et une pneumonie (2,0 %).

Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le datopotamab déruxtécan lui-même. Les informations disponibles proviennent d’études menées avec le trastuzumab déruxtécan, qui porte la même charge utile DXd.

• Inhibiteurs du CYP3A4 et des transporteurs : le ritonavir (un inhibiteur du CYP3A4, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3) et l’itraconazole (un inhibiteur du CYP3A4) n’ont pas modifié le pic de concentration du DXd et n’ont augmenté son ASC que de 1,2 fois, ce qui n’était pas cliniquement pertinent. Il est donc très probable que les inhibiteurs du CYP3A4, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 n’aient pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du déruxtécan libéré à partir du datopotamab déruxtécan.
• Effet sur d’autres médicaments : in vitro, le DXd n’inhibe ni n’induit les principales enzymes du CYP450 et n’inhibe pas les principaux transporteurs d’influx et d’efflux (énumérés sous Pharmacocinétique).

Datroway doit être prescrit par un médecin et administré sous la supervision d’un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il est réservé à la voie intraveineuse. Un professionnel de santé doit le reconstituer, le diluer et l’administrer en perfusion ; il ne doit jamais être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus. Le produit contient un composant cytotoxique lié de façon covalente à l’anticorps ; les procédures particulières de manipulation et d’élimination décrites dans le RCP s’appliquent donc.

Sélection des patients

Dans le cancer du sein RH positif et HER2 négatif non résécable ou métastatique, les patients doivent être sélectionnés sur la base d’un résultat HER2 négatif documenté, évalué à l’aide d’un dispositif de diagnostic in vitro marqué CE s’il est disponible, ou par un autre test validé.

Dose recommandée

• 6 mg/kg de poids corporel (jusqu’à un maximum de 540 mg pour les patients pesant 90 kg ou plus) en perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours), jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Première perfusion : sur 90 minutes. Les patients sont surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après la première dose, à la recherche de signes ou de symptômes de réactions liées à la perfusion.
• Perfusions suivantes : sur 30 minutes si les perfusions précédentes ont été tolérées, avec surveillance pendant la perfusion et pendant au moins 30 minutes après.

Prémédication et prophylaxie

• Avant chaque perfusion, un schéma visant à prévenir les réactions liées à la perfusion doit être envisagé : un antihistaminique et du paracétamol, avec ou sans glucocorticoïde.
• Des antiémétiques prophylactiques sont recommandés avant la perfusion, puis les jours suivants selon les besoins : dexaméthasone avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3, et d’autres médicaments tels que les antagonistes des récepteurs NK1.
• Un collyre contre la kératite et un bain de bouche contenant un corticoïde contre la stomatite sont conseillés (voir Précautions particulières).

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

• La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter un report de dose, une réduction de dose ou un arrêt du traitement. La dose n’est plus augmentée après une réduction.
• Niveaux de dose : dose initiale de 6 mg/kg (maximum 540 mg pour les patients pesant 90 kg ou plus) ; première réduction à 4 mg/kg (maximum 360 mg) ; deuxième réduction à 3 mg/kg (maximum 270 mg) ; une troisième réduction signifie l’arrêt définitif.
• Réactions liées à la perfusion : ralentir ou interrompre la perfusion ; arrêter définitivement en cas de réaction engageant le pronostic vital.
• Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumonite : en cas de maladie asymptomatique (grade 1), reporter la dose jusqu’à la résolution au grade 0, puis maintenir la dose si la résolution est survenue dans les 28 jours suivant le début, ou la réduire d’un niveau si elle a pris plus de 28 jours ; envisager un traitement par corticoïdes dès qu’une PID/pneumonite est suspectée. En cas de maladie symptomatique (grade 2 ou supérieur), arrêter définitivement et instaurer rapidement un traitement par corticoïdes. Le grade 0 correspond à une résolution complète, y compris la disparition des signes radiologiques de maladie active ; une cicatrisation ou une fibrose résiduelle n’est pas considérée comme une maladie active.
• Kératite : grade 2, reporter jusqu’à la résolution au grade 1 ou moins, puis maintenir la dose ; grade 3, reporter jusqu’au grade 1 ou moins, puis réduire d’un niveau ; grade 4, arrêter définitivement.
• Stomatite : grade 2, reporter jusqu’au grade 1 ou moins et reprendre à la même dose lors d’une première survenue (envisager une dose réduite en cas de récidive) ; grade 3, reporter jusqu’au grade 1 ou moins et reprendre à un niveau de dose réduit ; grade 4, arrêter définitivement.
• Les grades suivent les NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus ; les données chez les patients âgés de 85 ans ou plus sont limitées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 mL/min). La dose recommandée n’a pas été établie en cas d’insuffisance sévère, et ces patients doivent être étroitement surveillés. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l’inclusion et recevant 6 mg/kg, les effets indésirables graves ont été plus fréquents que chez les patients ayant une fonction rénale normale.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale jusqu’à la limite supérieure de la normale avec toute valeur d’ASAT, ou bilirubine totale supérieure à 1 et jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure avec toute valeur d’ASAT). Les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée (bilirubine supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 fois la limite supérieure) et insuffisantes en cas d’insuffisance sévère (supérieure à 3 fois la limite supérieure) ; ces patients sont donc étroitement surveillés et Datroway est administré avec prudence.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les moins de 18 ans ; aucune donnée n’est disponible.

Dose retardée ou oubliée

Si une dose prévue est retardée ou oubliée, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre le prochain cycle prévu. Le calendrier est ensuite ajusté afin de maintenir un intervalle de 3 semaines entre les doses.

Traçabilité

Datroway est un médicament biologique ; le nom et le numéro de lot du produit administré doivent donc être clairement consignés.

Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumonite

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), y compris de pneumonite, ont été rapportés avec Datroway, dont certains d’issue fatale.

• Il faut dire aux patients de signaler immédiatement toute toux, tout essoufflement, toute fièvre ou tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave, et ils doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de PID/pneumonite.
• Les cas suspects doivent être explorés rapidement et évalués par imagerie radiographique ; une consultation avec un pneumologue doit être envisagée.
• Asymptomatique (grade 1) : envisager un traitement par corticoïdes (par exemple prednisolone 0,5 mg/kg/jour ou plus, ou équivalent). Datroway est reporté jusqu’à la récupération au grade 0 et peut ensuite être repris comme indiqué dans le tableau de modification de dose du RCP.
• Symptomatique (grade 2 ou supérieur) : instaurer rapidement un traitement systémique par corticoïdes (par exemple prednisolone 1 mg/kg/jour ou plus, ou équivalent), le poursuivre pendant au moins 14 jours et le réduire progressivement sur au moins 4 semaines. Datroway est arrêté définitivement.
• Les patients ayant des antécédents de PID/pneumonite peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés.

Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion

Des réactions graves, de type anaphylactique, ont été observées avec le datopotamab déruxtécan. Elles peuvent ressembler à une réaction liée à la perfusion ; les patients doivent donc être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. Les médicaments permettant de traiter ces réactions et un équipement d’urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Après une réaction d’hypersensibilité grave, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement.

Kératite et autres effets oculaires

Datroway peut provoquer des effets sur la surface de l’œil, y compris une kératite. Les signes et symptômes peuvent inclure une sécheresse oculaire, une augmentation de la production de larmes, une sensibilité à la lumière et des modifications de la vision.

• Il est conseillé aux patients d’utiliser plusieurs fois par jour, à titre prophylactique, des gouttes lubrifiantes oculaires sans conservateur et d’éviter les lentilles de contact, sauf avis contraire d’un professionnel de la santé oculaire.
• Tout signe ou symptôme oculaire nouveau ou qui s’aggrave et pourrait évoquer une kératite impose une orientation rapide vers un examen ophtalmologique.
• Si une kératite est confirmée, la dose est reportée, réduite ou arrêtée définitivement selon le grade (voir Administration et posologie).
• Les patients atteints d’une maladie cornéenne cliniquement significative ont été exclus de l’étude. Les patients présentant une kératite préexistante doivent être étroitement surveillés.

Stomatite

Des cas de stomatite, y compris d’ulcères buccaux et de mucite buccale, ont été rapportés avec Datroway.

• Une bonne hygiène bucco-dentaire est conseillée au début et pendant toute la durée du traitement, avec un bain de bouche quotidien contenant un corticoïde pour la prévention et le traitement (par exemple solution buvable de dexaméthasone à 0,1 mg/mL quatre fois par jour, ou schéma similaire).
• Lorsque cela est cliniquement indiqué, des antifongiques peuvent être envisagés conformément aux recommandations locales.
• En l’absence de bain de bouche contenant un corticoïde, des bains de bouche doux (par exemple sans alcool ou au bicarbonate) sont recommandés selon les recommandations locales. Des glaçons ou de l’eau glacée gardés en bouche pendant la perfusion peuvent également être envisagés.
• En cas de stomatite, les bains de bouche peuvent être utilisés plus souvent et d’autres traitements topiques ajoutés. Selon la gravité, la dose est reportée, réduite ou arrêtée définitivement.

Insuffisance hépatique

Les données dans l’insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées. Le métabolisme et l’excrétion biliaire étant les principales voies d’élimination du DXd, Datroway doit être administré avec prudence chez ces patients.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Statut de grossesse : il doit être vérifié chez les femmes en âge de procréer avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. D’après les résultats obtenus chez l’animal et le mécanisme d’action, il est à prévoir que le composant inhibiteur de la topoisomérase I (DXd) puisse nuire à l’embryon et au fœtus. Datroway n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les patientes doivent être informées du risque possible pour le fœtus et doivent contacter immédiatement leur médecin si elles débutent une grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le datopotamab déruxtécan passe dans le lait maternel, mais l’IgG humaine, elle, y passe. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes doivent arrêter d’allaiter avant le début du traitement et peuvent reprendre 1 mois après la fin du traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études de toxicité chez l’animal suggèrent que Datroway peut altérer la fonction reproductive et la fertilité masculine et féminine. Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 1,5 mg de polysorbate 80 (E 433). Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

Datroway peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui ressentent de la fatigue ou remarquent des modifications de la vision pendant le traitement doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue depuis l’expédition jusqu’à la reconstitution du flacon. Les solutions reconstituées et diluées ont leurs propres limites (voir Durée de conservation). Datroway est fourni en un flacon en verre ambré de 10 mL par boîte. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures au maximum à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• Solution diluée : utiliser immédiatement si possible. Dans le cas contraire, la solution diluée peut être conservée à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant 4 heures au maximum ou au réfrigérateur à 2–8 °C pendant 24 heures au maximum, préparation et perfusion comprises, à l’abri de la lumière.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché de l’UE). Datroway est prescrit par un médecin et administré sous la supervision d’un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il est reconstitué, dilué et perfusé par des professionnels de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.