Datopotamab deruxtecan

Datopotamab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro TROP2. Un anticorpo monoclonale IgG1 anti-TROP2 umanizzato, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, è legato in modo covalente, tramite un linker scindibile a base di tetrapeptide, a deruxtecan, un derivato dell’exatecan (DXd) che inibisce la topoisomerasi I. A ciascun anticorpo sono legate circa quattro molecole di deruxtecan. TROP2 è una proteina transmembrana sovraespressa in diversi tipi di tumore e con un’espressione bassa e limitata nei tessuti sani, per cui il coniugato rilascia il suo payload citotossico principalmente alle cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Legame: la parte anticorpale si lega a TROP2 sulla superficie di alcune cellule tumorali. Il coniugato è stabile nel plasma.
• Internalizzazione e rilascio: dopo il legame, il coniugato viene internalizzato nella cellula tumorale, dove gli enzimi lisosomiali scindono il linker e rilasciano DXd.
• Azione del payload: DXd si lega alla topoisomerasi I e stabilizza il suo complesso scindibile con il DNA. Ciò causa rotture del DNA, blocca la replicazione del DNA e porta alla morte cellulare apoptotica.
• Effetti indiretti: in vitro, il coniugato può anche uccidere le cellule tumorali tramite citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCP) e un effetto bystander di DXd sulle cellule tumorali vicine.
• Esposizione e sicurezza: una maggiore esposizione al coniugato è stata associata a reazioni avverse più gravi, a più interruzioni e riduzioni della dose e a più stomatite e reazioni oculari. Nel carcinoma mammario non è stata caratterizzata una relazione tra esposizione ed efficacia.
• Immunogenicità: negli studi clinici con 6 mg/kg (durata mediana del trattamento 5,8 mesi), sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco nel 16% di 1.350 pazienti e anticorpi neutralizzanti nel 2,7%. Non hanno avuto alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sull’efficacia né alcun effetto clinicamente significativo sulla sicurezza.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo la prima dose alla posologia raccomandata, la concentrazione massima media geometrica (Cmax) del coniugato è 154 µg/mL e la sua AUC è 671 µg·giorno/mL. Per DXd rilasciato i valori sono 2,82 ng/mL e 18,5 ng·giorno/mL.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario del coniugato è 3,52 L. In vitro, il 96,8–98,0% di DXd è legato alle proteine plasmatiche umane e il suo rapporto di concentrazione sangue/plasma è 0,59–0,62.
• Metabolismo: all’interno della cellula, gli enzimi lisosomiali scindono il linker e rilasciano DXd. Si prevede che l’anticorpo venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi dalle stesse vie cataboliche delle IgG endogene. Nei microsomi epatici umani, DXd è metabolizzato principalmente da CYP3A4 tramite ossidazione, senza un contributo significativo delle UGT o di altri enzimi CYP.
• Eliminazione: la clearance del coniugato è di circa 0,57 L/giorno. L’emivita di eliminazione mediana è di 4,82 giorni per il coniugato e di circa 5,50 giorni (apparente) per DXd rilasciato. In vitro, DXd è un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. L’escrezione di DXd non è stata studiata nell’uomo.
• Effetto su altri medicinali (in vitro): DXd non inibisce né induce i principali enzimi del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A) e non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP o BSEP.
• Popolazioni speciali: con 6 mg/kg, le reazioni avverse gravi sono state più frequenti nei pazienti con compromissione renale moderata al basale. I dati nella compromissione epatica moderata e grave sono limitati (vedere Somministrazione e posologia).

Datopotamab deruxtecan è utilizzato in monoterapia negli adulti con carcinoma mammario:

• Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC): trattamento di prima linea degli adulti con TNBC non resecabile o metastatico che non sono candidati alla terapia con un inibitore di PD-1/PD-L1.
• Carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR), HER2-negativo: trattamento degli adulti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto una terapia endocrina e almeno una linea di chemioterapia nel contesto avanzato.

• Ipersensibilità a datopotamab deruxtecan o a uno qualsiasi degli eccipienti (L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, polisorbato 80).

Il profilo di sicurezza aggregato deriva da quattro studi clinici su 841 pazienti che hanno ricevuto 6 mg/kg per carcinoma mammario (esposizione mediana 6,4 mesi, intervallo da 0,7 a 38 mesi). Le reazioni più comuni sono state stomatite (64,3%), nausea (52,7%), affaticamento (40,4%), alopecia (36,9%), stipsi (34,7%), vomito (25,0%), secchezza oculare (23,9%), anemia (19,3%), appetito ridotto (17,6%), cheratite (16,6%), aspartato aminotransferasi aumentata (15,7%), eruzione cutanea (15,2%), neutropenia (14,9%), COVID-19 (13,1%), leucopenia (12,5%), alanina aminotransferasi aumentata (11,9%) e diarrea (10,2%). Le frequenze riportate di seguito sono frequenze di eventi avversi da qualsiasi causa, per cui alcuni eventi possono avere altre cause, come la malattia o altri medicinali.

Molto comuni (≥1/10): COVID-19, anemia, neutropenia, leucopenia, appetito ridotto, secchezza oculare, cheratite, stomatite, nausea, stipsi, vomito, diarrea, alopecia, eruzione cutanea, affaticamento, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, polmonite, disgeusia, congiuntivite, lacrimazione aumentata, cheratopatia, blefarite, disfunzione delle ghiandole di Meibomio, visione offuscata, fotofobia, compromissione visiva, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, dispnea, rinorrea, bocca secca, iperpigmentazione cutanea, pelle secca, prurito, madarosi (perdita di sopracciglia o ciglia), amilasi aumentata, reazione correlata all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi, reazione anafilattica.

Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni sono state stomatite (8,1%), amilasi aumentata (3,9%), affaticamento (3,8%), anemia (3,0%), aspartato aminotransferasi aumentata (1,9%), polmonite (1,9%), cheratite (1,8%), neutropenia (1,8%), vomito (1,7%), alanina aminotransferasi aumentata (1,3%), nausea (1,1%) e infezione delle vie urinarie (1,1%). Reazioni fatali (grado 5) si sono verificate nello 0,5% dei pazienti e sono state dovute a malattia polmonare interstiziale (ILD)/pneumonite, dispnea e sepsi. Le reazioni gravi più comuni sono state polmonite (1,9%), COVID-19 (1,5%), ILD/pneumonite (1,1%) e vomito (1,1%).

Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 3,6% dei pazienti, più spesso per ILD/pneumonite (1,7%). Le dosi sono state ridotte nel 22,1%, principalmente per stomatite (11,5%), affaticamento (3,4%), cheratite (1,8%), nausea (1,4%) e amilasi aumentata (1,3%), e sospese nel 22,7%, principalmente per stomatite (5,0%), COVID-19 (3,8%) e polmonite (2,0%).

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con datopotamab deruxtecan stesso. Le informazioni disponibili provengono da studi con trastuzumab deruxtecan, che ha lo stesso payload DXd.

• Inibitori di CYP3A4 e dei trasportatori: ritonavir (un inibitore di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3) e itraconazolo (un inibitore di CYP3A4) non hanno modificato il picco di DXd e hanno aumentato la sua AUC solo di 1,2 volte, il che non era clinicamente rilevante. È quindi molto probabile che gli inibitori di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3 non abbiano un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di deruxtecan rilasciato da datopotamab deruxtecan.
• Effetto su altri medicinali: in vitro, DXd non inibisce né induce i principali enzimi del CYP450 e non inibisce i principali trasportatori di uptake ed efflusso (elencati in Farmacocinetica).

Datroway deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell’uso di medicinali antitumorali. È solo per uso endovenoso. Un operatore sanitario deve ricostituirlo e diluirlo e somministrarlo come infusione; non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida (push) o in bolo. Il prodotto contiene un componente citotossico legato in modo covalente all’anticorpo, per cui si applicano le procedure speciali di manipolazione e smaltimento riportate nel RCP.

Selezione dei pazienti

Per il carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo non resecabile o metastatico, i pazienti devono essere selezionati sulla base di un risultato HER2-negativo documentato, valutato con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE, se disponibile, o con un test alternativo convalidato.

Dose raccomandata

• 6 mg/kg di peso corporeo (fino a un massimo di 540 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 90 kg) come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Prima infusione: in 90 minuti. I pazienti vengono osservati durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo la prima dose per rilevare segni o sintomi di reazioni correlate all’infusione.
• Infusioni successive: in 30 minuti se le infusioni precedenti sono state tollerate, con osservazione durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo.

Premedicazione e profilassi

• Prima di ogni infusione, deve essere considerato un regime per prevenire le reazioni correlate all’infusione: un antistaminico e paracetamolo, con o senza un glucocorticoide.
• Si raccomandano antiemetici profilattici prima dell’infusione e nei giorni successivi secondo necessità: desametasone con un antagonista di 5-HT3 e altri medicinali come gli antagonisti del recettore NK1.
• Si consigliano collirio contro la cheratite e un collutorio contenente steroidi contro la stomatite (vedere Avvertenze speciali).

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

• La gestione delle reazioni avverse può richiedere un ritardo della dose, una riduzione della dose o la sospensione del trattamento. La dose non viene aumentata nuovamente dopo una riduzione.
• Livelli di dose: dose iniziale 6 mg/kg (massimo 540 mg per i pazienti di peso pari o superiore a 90 kg); prima riduzione 4 mg/kg (massimo 360 mg); seconda riduzione 3 mg/kg (massimo 270 mg); una terza riduzione comporta la sospensione definitiva.
• Reazioni correlate all’infusione: rallentare o interrompere l’infusione; sospendere definitivamente in caso di reazioni potenzialmente letali.
• Malattia polmonare interstiziale/pneumonite: per la malattia asintomatica (grado 1), ritardare la dose fino alla risoluzione a grado 0, quindi mantenere la dose se la risoluzione è avvenuta entro 28 giorni dall’esordio, oppure ridurre di un livello se ha richiesto più di 28 giorni; considerare il trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta ILD/pneumonite. Per la malattia sintomatica (grado 2 o superiore), sospendere definitivamente e iniziare tempestivamente il trattamento con corticosteroidi. Il grado 0 significa risoluzione completa, inclusa la scomparsa dei reperti radiologici di malattia attiva; cicatrici o fibrosi residue non sono considerate malattia attiva.
• Cheratite: grado 2, ritardare fino alla risoluzione a grado 1 o inferiore, quindi mantenere la dose; grado 3, ritardare fino a grado 1 o inferiore, quindi ridurre di un livello; grado 4, sospendere definitivamente.
• Stomatite: grado 2, ritardare fino a grado 1 o inferiore e riprendere alla stessa dose alla prima comparsa (considerare una dose ridotta in caso di recidiva); grado 3, ritardare fino a grado 1 o inferiore e riprendere a un livello di dose ridotto; grado 4, sospendere definitivamente.
• I gradi seguono i NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 5.0.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni; i dati nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 90 mL/min). La dose raccomandata non è stata stabilita nella compromissione grave e questi pazienti devono essere monitorati attentamente. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale trattati con 6 mg/kg, le reazioni avverse gravi sono state più frequenti rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale fino al limite superiore della norma con qualsiasi AST, oppure bilirubina totale superiore a 1 e fino a 1,5 volte il limite superiore con qualsiasi AST). I dati sono limitati nella compromissione moderata (bilirubina superiore a 1,5 e fino a 3 volte il limite superiore) e insufficienti nella compromissione grave (superiore a 3 volte il limite superiore); questi pazienti vengono quindi monitorati attentamente e Datroway è somministrato con cautela.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose ritardata o saltata

Se una dose programmata è ritardata o saltata, deve essere somministrata il prima possibile, senza attendere il successivo ciclo programmato. Lo schema viene quindi adeguato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi.

Tracciabilità

Datroway è un medicinale biologico, per cui il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

Con Datroway sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa la pneumonite, e alcuni sono stati fatali.

• I pazienti devono essere informati di segnalare immediatamente tosse, mancanza di respiro, febbre o qualsiasi sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento e devono essere monitorati per segni e sintomi di ILD/pneumonite.
• I casi sospetti devono essere indagati tempestivamente e valutati mediante diagnostica per immagini radiografica; deve essere considerata la consulenza di un pneumologo.
• Asintomatica (grado 1): considerare il trattamento con corticosteroidi (ad esempio prednisolone 0,5 mg/kg/die o più, o un equivalente). Datroway viene ritardato fino al recupero a grado 0 e può quindi essere ripreso come indicato nella tabella di modifica della dose del RCP.
• Sintomatica (grado 2 o superiore): iniziare tempestivamente il trattamento con corticosteroidi sistemici (ad esempio prednisolone 1 mg/kg/die o più, o un equivalente), proseguirlo per almeno 14 giorni e ridurlo gradualmente nell’arco di almeno 4 settimane. Datroway viene sospeso definitivamente.
• I pazienti con anamnesi di ILD/pneumonite possono essere a rischio più elevato e devono essere monitorati attentamente.

Ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione

Con datopotamab deruxtecan sono state osservate reazioni gravi, anafilattiche. Possono presentarsi come una reazione correlata all’infusione, per cui i pazienti devono essere osservati attentamente durante e dopo l’infusione. I medicinali per trattare queste reazioni e le attrezzature di emergenza devono essere disponibili per l’uso immediato. Dopo una reazione di ipersensibilità grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e in modo definitivo.

Cheratite e altri effetti oculari

Datroway può causare effetti sulla superficie oculare, inclusa la cheratite. Segni e sintomi possono includere secchezza oculare, aumento della lacrimazione, sensibilità alla luce e alterazioni della vista.

• Si consiglia ai pazienti di usare colliri lubrificanti privi di conservanti più volte al giorno come profilassi e di evitare le lenti a contatto, salvo diversa indicazione di un professionista della cura degli occhi.
• Qualsiasi segno o sintomo oculare nuovo o in peggioramento che possa suggerire cheratite richiede l’invio tempestivo a una valutazione oftalmologica.
• Se la cheratite è confermata, la dose viene ritardata, ridotta o sospesa definitivamente in base al grado (vedere Somministrazione e posologia).
• I pazienti con malattia corneale clinicamente significativa sono stati esclusi dallo studio. I pazienti con cheratite preesistente devono essere monitorati attentamente.

Stomatite

Con Datroway sono state segnalate stomatite, comprese ulcere della bocca e mucosite orale.

• Si consiglia una buona igiene orale all’inizio e per tutta la durata del trattamento, insieme a un collutorio quotidiano contenente steroidi per la prevenzione e il trattamento (ad esempio desametasone soluzione orale 0,1 mg/mL quattro volte al giorno, o un regime simile).
• Quando clinicamente indicato, possono essere considerati agenti antifungini in linea con le linee guida locali.
• In assenza di un collutorio con steroidi, si raccomandano sciacqui della bocca neutri (ad esempio analcolici o contenenti bicarbonato) secondo le linee guida locali. Si può anche considerare di tenere in bocca cubetti di ghiaccio o acqua ghiacciata durante l’infusione.
• Se compare stomatite, i collutori possono essere usati più spesso e possono essere aggiunti altri trattamenti topici. A seconda della gravità, la dose viene ritardata, ridotta o sospesa definitivamente.

Compromissione epatica

I dati nella compromissione epatica moderata e grave sono limitati. Poiché il metabolismo e l’escrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di DXd, Datroway deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Stato di gravidanza: deve essere verificato nelle donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. In base ai risultati negli animali e al meccanismo d’azione, ci si può aspettare che il componente inibitore della topoisomerasi I (DXd) causi danni embrio-fetali. Datroway non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Le pazienti devono essere informate del possibile rischio per il feto e devono contattare immediatamente il medico se iniziano una gravidanza.
• Allattamento: non è noto se datopotamab deruxtecan passi nel latte materno, ma le IgG umane lo fanno. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima dell’inizio del trattamento e possono riprenderlo 1 mese dopo la fine del trattamento.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. Gli studi di tossicità sugli animali suggeriscono che Datroway possa compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschili e femminili. Uomini e donne devono richiedere una consulenza sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 1,5 mg di polisorbato 80 (E 433). I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

Datroway può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che avvertono affaticamento o notano alterazioni della vista durante il trattamento devono prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Mantenere ininterrotta la catena del freddo dalla spedizione fino alla ricostituzione del flaconcino. Le soluzioni ricostituite e diluite hanno limiti propri (vedere Durata di conservazione). Datroway è fornito in un flaconcino di vetro ambrato da 10 mL per scatola. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non sarebbero superiori a 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
• Soluzione diluita: usare immediatamente, se possibile. In caso contrario, la soluzione diluita può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 4 ore o in frigorifero a 2–8 °C per un massimo di 24 ore, comprese la preparazione e l’infusione, al riparo dalla luce.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio dell’UE). Datroway è prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Viene ricostituito, diluito e infuso da operatori sanitari, per cui è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.