Dasatinib

O dasatinib é um inibidor oral de cinases com múltiplos alvos. Inibe a cinase BCR-ABL com potência subnanomolar (0,6–0,8 nM), juntamente com as cinases da família SRC e outras cinases oncogénicas, incluindo o c-KIT, as cinases dos recetores da efrina (EPH) e o recetor PDGFβ. Liga-se tanto à conformação inativa como à conformação ativa da enzima BCR-ABL.

Mecanismo de ação

• BCR-ABL: na leucemia mieloide crónica, a tirosina cinase BCR-ABL está desregulada e promove o crescimento, a proliferação e a sobrevivência das células sanguíneas leucémicas. O dasatinib bloqueia-a e, em linhas celulares de leucemia que sobre-expressam BCR-ABL, inibe o crescimento celular. O DrugBank refere uma afinidade de ligação superior à do imatinib.
• Resistência ao imatinib: em estudos laboratoriais, o dasatinib foi ativo em linhas celulares de leucemia sensíveis ou resistentes ao imatinib. Ultrapassou a resistência causada pela sobre-expressão de BCR-ABL, por mutações do domínio cinase de BCR-ABL, pela ativação de vias alternativas que envolvem as cinases da família SRC (LYN, HCK) e pela sobre-expressão do gene de resistência a múltiplos fármacos.
• Família SRC e outras cinases: o dasatinib inibe as cinases da família SRC em concentrações subnanomolares, o que acrescenta atividade para além de BCR-ABL.
• Modelos animais: em modelos de LMC no ratinho, o dasatinib impediu a progressão da fase crónica para a fase blástica e prolongou a sobrevivência de ratinhos portadores de células de LMC derivadas de doentes em vários locais, incluindo o sistema nervoso central.
• Metabolitos: cinco metabolitos são farmacologicamente ativos (M4, M5, M6, M20, M24). O M4 é tão potente como o dasatinib, mas representa apenas cerca de 5% da AUC, e o M5 e o M6 são mais de 10 vezes menos ativos. É pouco provável que os metabolitos desempenhem um papel importante na farmacologia observada.
• Intervalo QT: os dados laboratoriais sugerem que o dasatinib poderia prolongar a repolarização ventricular; o prolongamento clínico do QTc foi pouco frequente (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com concentrações máximas 0,5–3 horas após uma dose. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose entre 25 e 120 mg duas vezes por dia. Com 100 mg uma vez por dia, o DrugBank indica uma concentração máxima de 82,2 ng/ml e uma AUC de 397 ng·h/ml. Uma refeição rica em gordura 30 minutos antes de uma dose de 100 mg aumentou a AUC em 14% e uma refeição pobre em gordura em 21%; estas alterações não são clinicamente relevantes. A variabilidade da exposição é maior em jejum (47% CV) do que após uma refeição ligeira em gordura (39%) ou uma refeição rica em gordura (32%).
• Distribuição: volume de distribuição aparente de 2505 L, o que indica uma ampla distribuição fora dos vasos sanguíneos; cerca de 96% está ligado às proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: extenso, principalmente pelo CYP3A4 (as enzimas FMO3 e UGT também contribuem, segundo o DrugBank). O dasatinib inalterado representou 29% da radioatividade circulante após uma dose de 100 mg.
• Eliminação: semivida terminal média de cerca de 3–5 horas (o RCM cita também cerca de 5–6 horas em doentes), com uma depuração oral aparente média de 363,8 L/h. A eliminação é principalmente fecal: em 10 dias, cerca de 85% de uma dose foi recuperada nas fezes e 4% na urina (DrugBank). A depuração renal do dasatinib e dos seus metabolitos é inferior a 4%.
• Populações especiais: sem diferenças relacionadas com a idade clinicamente relevantes. Um estudo de dose única mostrou que os doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave podem receber a dose inicial habitual, com precaução. Não se espera uma diminuição da depuração no compromisso renal.

Os comprimidos revestidos por película de Sprycel estão indicados para:

• Adultos, LMC recentemente diagnosticada: leucemia mieloide crónica (LMC) com cromossoma Filadélfia positivo (Ph+) recentemente diagnosticada em fase crónica.
• Adultos, LMC resistente ou intolerante: LMC em fase crónica, acelerada ou blástica com resistência ou intolerância a terapêutica prévia incluindo imatinib.
• Adultos, LLA Ph+: leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ e crise blástica linfoide da LMC com resistência ou intolerância a terapêutica prévia.
• Crianças, LMC: LMC Ph+ recentemente diagnosticada em fase crónica (LMC-FC Ph+), ou LMC-FC Ph+ resistente ou intolerante a terapêutica prévia incluindo imatinib.
• Crianças, LLA: LLA Ph+ recentemente diagnosticada em associação com quimioterapia.

O Sprycel pó para suspensão oral de 10 mg/ml está indicado para as duas indicações pediátricas acima (LMC-FC Ph+ e LLA Ph+ recentemente diagnosticada com quimioterapia). É também utilizado em adultos com LMC-FC Ph+ que não conseguem engolir comprimidos. A dose do pó para suspensão oral em adultos com LMC em fase acelerada, blástica mieloide ou blástica linfoide ou com LLA Ph+ não foi determinada.

• Hipersensibilidade ao dasatinib ou a qualquer um dos excipientes (comprimidos e pó para suspensão oral).

Os dados refletem o dasatinib em monoterapia em todas as doses testadas em 2900 doentes: 324 adultos com LMC recentemente diagnosticada em fase crónica, 2388 adultos com LMC em fase crónica ou avançada resistente ou intolerante ao imatinib ou com LLA Ph+, e 188 crianças. Nos 2712 adultos, a duração mediana do tratamento foi de 19,2 meses. A maioria dos doentes teve uma reação em algum momento, e 19% (520 de 2712) interrompeu o tratamento por causa de uma delas. O perfil em crianças com LMC-FC Ph+ foi semelhante ao dos adultos, exceto que o derrame pericárdico, o derrame pleural, o edema pulmonar e a hipertensão pulmonar não foram notificados nelas.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (bacteriana, viral, fúngica, não especificada); mielossupressão (anemia, neutropenia, trombocitopenia); cefaleia; hemorragia (excluindo hemorragia gastrointestinal e do sistema nervoso central, que são indicadas em separado); derrame pleural; dispneia; diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal; erupção cutânea; dor musculosquelética; edema periférico, fadiga, pirexia, edema facial.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, infeção ou inflamação das vias respiratórias superiores, infeção por vírus do herpes (incluindo citomegalovírus), enterocolite, sépsis (incluindo casos fatais pouco frequentes); neutropenia febril; perturbações do apetite, hiperuricemia; depressão, insónia; neuropatia (incluindo neuropatia periférica), tonturas, disgeusia, sonolência; perturbações visuais (visão distorcida ou turva, acuidade visual reduzida), olho seco; acufenos; insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca, derrame pericárdico, arritmia (incluindo taquicardia), palpitações; hipertensão, rubor; edema pulmonar, hipertensão pulmonar, infiltração pulmonar, pneumonite, tosse; hemorragia gastrointestinal, colite (incluindo colite neutropénica), gastrite, inflamação das mucosas (mucosite, estomatite), dispepsia, distensão abdominal, obstipação, doença dos tecidos moles da boca; alopecia, dermatite (incluindo eczema), prurido, acne, pele seca, urticária, hiperidrose; artralgia, mialgia, fraqueza muscular, rigidez musculosquelética, espasmo muscular; astenia, dor, dor torácica, edema generalizado, arrepios; perda de peso, aumento de peso; contusão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): linfadenopatia, linfopenia; hipersensibilidade (incluindo eritema nodoso); hipotiroidismo; síndrome de lise tumoral, desidratação, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia; ansiedade, estado confusional, labilidade afetiva, diminuição da libido; hemorragia do sistema nervoso central, síncope, tremor, amnésia, perturbação do equilíbrio; deficiência visual, conjuntivite, fotofobia, aumento da lacrimação; perda de audição, vertigens; enfarte do miocárdio (incluindo fatal), prolongamento do intervalo QT no ECG, pericardite, arritmia ventricular (incluindo taquicardia ventricular), angina de peito, cardiomegalia, onda T anormal, troponina aumentada; hipotensão, tromboflebite, trombose; hipertensão arterial pulmonar, broncospasmo, asma, quilotórax; pancreatite (incluindo aguda), úlcera do trato gastrointestinal superior, esofagite, ascite, fissura anal, disfagia, doença do refluxo gastroesofágico; hepatite, colecistite, colestase; dermatose neutrofílica, fotossensibilidade, perturbação da pigmentação, paniculite, úlcera cutânea, doenças bolhosas, doença das unhas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, doença do cabelo; rabdomiólise, osteonecrose, inflamação muscular, tendinite, artrite; compromisso renal (incluindo insuficiência renal), frequência urinária aumentada, proteinúria; ginecomastia, perturbação menstrual; mal-estar, outro edema superficial; creatina fosfoquinase e gama-glutamiltransferase aumentadas.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aplasia pura da série vermelha; choque anafilático; hipertiroidismo, tiroidite; diabetes mellitus; acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, convulsões, nevrite ótica, paralisia do nervo facial (VII), demência, ataxia; cor pulmonale, miocardite, síndrome coronária aguda, paragem cardíaca, prolongamento do intervalo PR, doença das artérias coronárias, pleuropericardite; trombose venosa profunda, embolia, livedo reticular; embolia pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda; gastroenteropatia com perda de proteínas, íleo, fístula anal; vasculite leucocitoclástica, fibrose cutânea; fusão epifisária retardada, atraso do crescimento; aborto espontâneo; perturbação da marcha.

Desconhecido: reativação da hepatite B; fibrilhação ou flutter auricular; microangiopatia trombótica; doença pulmonar intersticial; hemorragia gastrointestinal fatal; síndrome de Stevens-Johnson (casos isolados após a comercialização, para os quais não foi possível estabelecer uma relação direta com o dasatinib em vez da medicação concomitante); síndrome nefrótico.

A retenção de líquidos é uma reação característica. Num ensaio em LMC recentemente diagnosticada em fase crónica com pelo menos 60 meses de seguimento, a retenção de líquidos relacionada com o dasatinib incluiu derrame pleural (28%), edema superficial (14%), hipertensão pulmonar (5%), edema generalizado (4%) e derrame pericárdico (4%); a insuficiência cardíaca congestiva e o edema pulmonar ocorreram em menos de 2%. A taxa cumulativa de derrame pleural foi de 10% aos 12 meses, 14% aos 24 meses, 19% aos 36 meses, 24% aos 48 meses e 28% aos 60 meses. Os derrames foram geralmente reversíveis e foram tratados com a interrupção do dasatinib e a utilização de diuréticos ou de outros cuidados de suporte, e 6% dos doentes interromperam o tratamento por causa de derrame pleural.

Hemogramas: a frequência de neutropenia, trombocitopenia e anemia de grau 3 ou 4 aumenta com a fase da doença. Em doentes resistentes ou intolerantes ao imatinib foi de 36%, 23% e 13% na LMC em fase crónica e de 76%, 74% e 44% na crise blástica linfoide da LMC e na LLA Ph+. Na LMC recentemente diagnosticada em fase crónica, as taxas cumulativas após pelo menos 60 meses foram de 29%, 22% e 13%. A recuperação seguiu-se habitualmente a uma curta interrupção e/ou redução da dose. A hipofosfatemia de grau 3 ou 4 ocorreu em 4% aos 12 meses e em 7% de forma cumulativa aos 60 meses, e cerca de 5% dos doentes tiveram hipocalcemia transitória de grau 3 ou 4.

As crianças com LLA Ph+ a quem foi administrado dasatinib continuamente com quimioterapia (126 doentes; 2 interromperam por causa de reações) tiveram mais frequentemente neutropenia febril (27,0%), náuseas (20,6%), vómitos (20,6%), dor abdominal (14,3%), diarreia (12,7%), pirexia (12,7%), cefaleia (11,1%), diminuição do apetite (10,3%) e fadiga (10,3%); o derrame pleural ocorreu em 5,6%.

O dasatinib é um substrato e um inibidor do CYP3A4, pelo que interage com medicamentos que são metabolizados por esta enzima ou que alteram a sua atividade. Está cerca de 96% ligado às proteínas plasmáticas; nenhum estudo testou o deslocamento de outros medicamentos ligados às proteínas, e a relevância clínica é desconhecida.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, sumo de toranja): aumentam a exposição ao dasatinib. Os inibidores potentes sistémicos do CYP3A4 não são recomendados; o RCM descreve a abordagem se não for possível evitar um deles.
• Indutores do CYP3A4 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva-de-são-joão): diminuem a exposição e podem levar à falha do tratamento. A rifampicina 600 mg durante 8 noites reduziu a AUC do dasatinib em 82%. Devem ser escolhidas alternativas com menor indução enzimática. A dexametasona, um indutor fraco, é permitida: prevê-se que o seu efeito reduza a AUC em cerca de 25%, o que é improvável que seja significativo.
• Medicamentos que reduzem a acidez: a supressão prolongada do ácido gástrico com antagonistas H2 (como a famotidina) ou inibidores da bomba de protões (como o omeprazol) pode reduzir a exposição ao dasatinib, pelo que não são recomendados. Os antiácidos de hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio também podem reduzir a exposição e são tomados até 2 horas antes ou 2 horas depois do dasatinib.
• Substratos do CYP3A4 com índice terapêutico estreito: o dasatinib pode aumentar a sua exposição, pelo que é necessária precaução com astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo e alcaloides do ergot (ergotamina, di-hidroergotamina).
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: precaução com antiarrítmicos e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, e com o tratamento cumulativo com antraciclinas em doses elevadas.
• Antiagregantes plaquetários e anticoagulantes: precaução, devido ao risco de hemorragia.
• Alimentos: evitar a toranja e o sumo de toranja, e a erva-de-são-joão. O dasatinib pode ser tomado com ou sem uma refeição (uma refeição rica em gordura aumentou a AUC em 14%, o que não é clinicamente relevante), a uma hora constante do dia.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da leucemia. O dasatinib é tomado por via oral, com ou sem uma refeição, de forma constante de manhã ou à noite, e não com toranja ou sumo de toranja. Os comprimidos revestidos por película são engolidos inteiros. Não devem ser esmagados, cortados ou mastigados, para manter a dosagem consistente e minimizar a exposição cutânea, e não devem ser dispersos, porque a exposição é menor do que com um comprimido inteiro. O pó para suspensão oral está disponível para crianças, e para adultos com LMC em fase crónica, que não conseguem engolir comprimidos.

Dose recomendada em adultos

• LMC em fase crónica: 100 mg uma vez por dia.
• LMC em fase acelerada, blástica mieloide ou blástica linfoide (fase avançada), ou LLA Ph+: 140 mg uma vez por dia.
• Duração: nos estudos clínicos, o tratamento continuou até à progressão da doença ou até o doente deixar de o tolerar. O efeito da interrupção do tratamento no resultado a longo prazo após uma resposta citogenética ou molecular (resposta citogenética completa, resposta molecular major, MR4,5) não foi investigado.

Dose recomendada em crianças e adolescentes (LMC-FC Ph+ e LLA Ph+)

O dasatinib é tomado uma vez por dia, com a dose baseada no peso corporal. É recalculada a cada 3 meses em função das alterações de peso, ou com mais frequência se necessário, e pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a resposta e a tolerabilidade do doente. Não há experiência em crianças com menos de 1 ano de idade. Os comprimidos e o pó para suspensão oral não são bioequivalentes; os doentes podem mudar de um para o outro, desde que seja seguida a posologia da forma farmacêutica correspondente.

• Comprimidos revestidos por película: 10 a menos de 20 kg, 40 mg; 20 a menos de 30 kg, 60 mg; 30 a menos de 45 kg, 70 mg; pelo menos 45 kg, 100 mg. Os comprimidos não são recomendados abaixo de 10 kg.
• Pó para suspensão oral (10 mg/ml após reconstituição): 5 a menos de 10 kg, 4 ml (40 mg); 10 a menos de 20 kg, 6 ml (60 mg); 20 a menos de 30 kg, 9 ml (90 mg); 30 a menos de 45 kg, 10,5 ml (105 mg); pelo menos 45 kg, 12 ml (120 mg). A suspensão é utilizada em doentes com menos de 10 kg e em adultos com LMC em fase crónica que não conseguem engolir comprimidos.
• O pó é reconstituído antes da utilização (ver o RCM, secção 6.6, e as instruções de utilização). A suspensão reconstituída pode ser misturada adicionalmente com leite, iogurte, sumo de maçã ou puré de maçã.

Ajustes de dose

• A mielossupressão é geralmente reversível e é habitualmente tratada suspendendo o dasatinib durante algum tempo ou reduzindo a dose. A retenção de líquidos é tratada com cuidados de suporte, incluindo diuréticos e ciclos curtos de corticosteroides.
• Se houver suspeita de hipertensão arterial pulmonar, a dose é reduzida ou o tratamento é interrompido durante a investigação, e o dasatinib é suspenso definitivamente se for confirmada. Depois de os sintomas cardíacos se resolverem, o dasatinib pode ser retomado na dose original para reações de grau 2 ou inferior e numa dose reduzida para o grau 3 ou superior.
• O RCM (secção 4.2) indica os níveis de dose e as regras para neutropenia, trombocitopenia, reações não hematológicas e moduladores potentes do CYP3A4.

Populações especiais

• Idosos: sem recomendação posológica específica. Os doentes com 65 anos ou mais têm maior probabilidade de ter fadiga, derrame pleural, dispneia, tosse, hemorragia gastrointestinal baixa e perturbações do apetite, e menos frequentemente distensão abdominal, tonturas, derrame pericárdico, insuficiência cardíaca congestiva e perda de peso, pelo que são monitorizados cuidadosamente.
• Compromisso hepático: os doentes com compromisso ligeiro, moderado ou grave podem receber a dose inicial recomendada, mas o dasatinib é utilizado com precaução.
• Compromisso renal: não foram realizados estudos clínicos. Dado que a depuração renal do dasatinib e dos seus metabolitos é inferior a 4%, não se espera uma diminuição da depuração total.
• Crianças: dose determinada pelo peso como acima, com monitorização do crescimento e desenvolvimento ósseos.

Mielossupressão

O dasatinib causa anemia, neutropenia e trombocitopenia, mais cedo e com maior frequência na LMC em fase avançada ou na LLA Ph+ do que na LMC em fase crónica. Em adultos com LMC em fase avançada ou LLA Ph+ tratados apenas com dasatinib, são realizados hemogramas completos semanalmente durante os primeiros 2 meses e mensalmente depois, ou conforme indicado. Em adultos e crianças com LMC em fase crónica, são realizados a cada 2 semanas durante 12 semanas, depois a cada 3 meses ou conforme indicado. Em crianças com LLA Ph+ tratadas com dasatinib e quimioterapia, os hemogramas são realizados antes de cada bloco de quimioterapia e conforme indicado, e a cada 2 dias durante os blocos de consolidação até à recuperação.

Hemorragia

Na LMC em fase crónica (548 doentes), 5 doentes (1%) tiveram hemorragia de grau 3 ou 4. Na LMC em fase avançada (304 doentes com a dose recomendada), ocorreu hemorragia grave do sistema nervoso central em 1% (um caso fatal, com trombocitopenia de grau 4), hemorragia gastrointestinal de grau 3 ou 4 em 6% (que habitualmente exigiu interrupção do tratamento e transfusão) e outra hemorragia de grau 3 ou 4 em 2%. A maior parte das hemorragias esteve associada a trombocitopenia de grau 3 ou 4. Os testes plaquetários sugerem que o dasatinib afeta de forma reversível a ativação plaquetária. É necessária precaução com medicamentos que inibem a função plaquetária e com anticoagulantes.

Retenção de líquidos e derrame pleural

Foi notificada retenção de líquidos de grau 3 ou 4 em 5% dos doentes com LMC recentemente diagnosticada em fase crónica tratados com dasatinib após pelo menos 60 meses (13 doentes) e em 1% dos tratados com imatinib (2 doentes). Ocorreu retenção de líquidos grave em 6% dos doentes com LMC em fase crónica com a dose recomendada (32 de 548). Na LMC em fase avançada ou na LLA Ph+ (304 doentes), ocorreu retenção de líquidos de grau 3 ou 4 em 8%, com derrame pleural em 7%, derrame pericárdico em 1%, e edema pulmonar e hipertensão pulmonar em 1% cada. Os doentes com sintomas de derrame pleural, como dispneia ou tosse seca, fazem uma radiografia do tórax. Um derrame de grau 3 ou 4 pode exigir toracocentese e oxigénio. Foi notificado quilotórax em doentes com derrame pleural. Os doentes com 65 anos ou mais têm maior probabilidade de ter derrame pleural, dispneia, tosse, derrame pericárdico e insuficiência cardíaca congestiva e são monitorizados de perto.

Hipertensão arterial pulmonar

Foi notificada hipertensão arterial pulmonar (HAP) pré-capilar confirmada por cateterismo cardíaco direito, incluindo após mais de um ano de tratamento. Os doentes são avaliados quanto a doença cardiopulmonar antes de iniciar. É realizado um ecocardiograma no início em todos os doentes com sintomas de doença cardíaca e é considerado naqueles com fatores de risco cardíacos ou pulmonares. Os doentes que desenvolvem dispneia e fadiga são avaliados quanto a causas comuns (derrame pleural, edema pulmonar, anemia, infiltração pulmonar), e a dose é reduzida ou interrompida durante esta investigação. Se não for encontrada explicação, ou se não houver melhoria, considera-se a HAP. Se a HAP for confirmada, o dasatinib é suspenso definitivamente. Foi observada melhoria hemodinâmica e clínica após a suspensão.

Prolongamento do QT e reações cardíacas

• Intervalo QT: na LMC recentemente diagnosticada em fase crónica (pelo menos 60 meses), 1 doente (menos de 1%) em cada um dos grupos dasatinib e imatinib teve prolongamento do QTc como reação, e a alteração mediana do QTcF foi de 3,0 ms com dasatinib contra 8,2 ms com imatinib. Entre 2182 doentes com resistência ou intolerância ao imatinib, 15 (1%) tiveram prolongamento do QTc como reação e 21 (1%) tiveram um QTcF superior a 500 ms. O dasatinib é utilizado com precaução em doentes que têm ou podem desenvolver prolongamento do QTc: potássio ou magnésio baixos (corrigidos antes de iniciar), síndrome do QT longo congénito, antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolongam o QT, e tratamento cumulativo com antraciclinas em doses elevadas.
• Reações cardíacas: foram notificados insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção cardíaca, derrame pericárdico, arritmias, palpitações, prolongamento do QT e enfarte do miocárdio (incluindo fatal), mais frequentemente em doentes com fatores de risco (hipertensão, hiperlipidemia, diabetes) ou antecedentes de doença cardíaca (intervenção coronária percutânea prévia, doença das artérias coronárias). Estes doentes são monitorizados quanto a dor torácica, falta de ar e sudação. Se surgirem tais sinais, o dasatinib é interrompido e considera-se um tratamento alternativo da LMC. Os doentes com doença cardiovascular não controlada ou significativa não foram incluídos nos estudos.

Microangiopatia trombótica

Os inibidores da tirosina cinase BCR-ABL foram associados a microangiopatia trombótica, incluindo casos individuais com o Sprycel. Se ocorrerem achados laboratoriais ou clínicos, o dasatinib é suspenso e é realizada uma avaliação completa, incluindo a atividade da ADAMTS13 e o anticorpo anti-ADAMTS13. Se o anticorpo estiver elevado juntamente com uma baixa atividade da ADAMTS13, o dasatinib não é reiniciado.

Reativação da hepatite B

A hepatite B reativou-se em portadores crónicos após a utilização de inibidores da tirosina cinase BCR-ABL, em alguns casos levando a insuficiência hepática aguda, hepatite fulminante, transplante de fígado ou morte. Os doentes são testados quanto à infeção por VHB antes de iniciar. São consultados especialistas em fígado e em hepatite B para os doentes com serologia positiva (incluindo doença ativa) e para os que testem positivo durante o tratamento. Os portadores que necessitam de dasatinib são monitorizados de perto quanto a sinais de infeção ativa por VHB durante toda a terapêutica e durante vários meses depois.

Crescimento e desenvolvimento em crianças

Em ensaios pediátricos na LMC-FC Ph+ (resistente ou intolerante ao imatinib, e recentemente diagnosticada) após pelo menos 2 anos, foram notificados acontecimentos de crescimento e desenvolvimento ósseos relacionados com o tratamento em 6 doentes (4,6%), um deles grave (atraso do crescimento de grau 3). Incluíram fusão epifisária retardada, osteopenia, atraso do crescimento e ginecomastia. Em crianças com LLA Ph+ recentemente diagnosticada tratadas com dasatinib e quimioterapia até 2 anos, um doente (0,6%) teve osteopenia de grau 1. Foi observada uma tendência descendente da altura esperada, no mesmo grau que com a quimioterapia isolada e sem efeito no peso esperado ou no índice de massa corporal. O crescimento e o desenvolvimento ósseos são monitorizados nas crianças.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: os homens e as mulheres em idade fértil sexualmente ativos devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento.
• Gravidez: com base na experiência humana, suspeita-se que o dasatinib cause malformações congénitas, incluindo defeitos do tubo neural, e efeitos farmacológicos prejudiciais no feto. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija, e nesse caso ela é informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: a excreção no leite humano é provável e não pode ser excluído um risco para a criança amamentada, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada. Os médicos devem aconselhar os doentes do sexo masculino em idade adequada sobre os possíveis efeitos na fertilidade, o que pode incluir a consideração do depósito de sémen.

Excipientes

• Comprimidos: contêm lactose mono-hidratada (27 a 189 mg, consoante a dosagem). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.
• Pó para suspensão oral: cada ml contém cerca de 291 mg de sacarose, 2,1 mg de sódio, 0,25 mg de benzoato de sódio, 0,25 mg de ácido benzoico, 0,017 mg de álcool benzílico e menos de 10 ppm de dióxido de enxofre (E220). As precauções associadas a estes excipientes constam do RCM próprio do pó.

Efeito na condução

O dasatinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes podem ter tonturas ou visão turva, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Sprycel não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio ou em frascos de PEAD com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças e um exsicante de gel de sílica (os tipos de embalagem variam consoante a dosagem).

O pó para suspensão oral de Sprycel é conservado abaixo de 25 °C antes da reconstituição. Depois de reconstituída, a suspensão é estável durante 60 dias no frigorífico (2–8 °C) e não deve ser congelada. A suspensão reconstituída misturada com leite, iogurte, sumo de maçã ou puré de maçã pode ser mantida a 25 °C ou menos até 1 hora. Não é necessária cadeia de frio para os produtos por abrir.

Comprimidos: 3 anos. Pó para suspensão oral: 3 anos para o frasco por abrir; após reconstituição, 60 dias no frigorífico (2–8 °C). Uma mistura com leite, iogurte, sumo de maçã ou puré de maçã pode ser mantida a 25 °C ou menos até 1 hora.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B). A terapêutica é iniciada por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da leucemia. Os comprimidos e o pó para suspensão oral de Sprycel são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.