Dazatynib

Dazatynib jest doustnym wielokierunkowym inhibitorem kinaz. Hamuje kinazę BCR-ABL z podnanomolową siłą działania (0,6–0,8 nM), a także kinazy z rodziny SRC i inne onkogenne kinazy, w tym c-KIT, kinazy receptorów efryny (EPH) i receptor PDGFβ. Wiąże się zarówno z nieaktywną, jak i z aktywną konformacją enzymu BCR-ABL.

Mechanizm działania

• BCR-ABL: w przewlekłej białaczce szpikowej kinaza tyrozynowa BCR-ABL jest rozregulowana i napędza wzrost, proliferację oraz przeżycie białaczkowych komórek krwi. Dazatynib ją blokuje, a w liniach komórkowych białaczki z nadekspresją BCR-ABL hamuje wzrost komórek. DrugBank podaje wyższe powinowactwo wiązania niż w przypadku imatynibu.
• Oporność na imatynib: w badaniach laboratoryjnych dazatynib był aktywny w liniach komórkowych białaczki wrażliwych lub opornych na imatynib. Przezwyciężał oporność wywołaną nadekspresją BCR-ABL, mutacjami domeny kinazowej BCR-ABL, aktywacją alternatywnych szlaków z udziałem kinaz z rodziny SRC (LYN, HCK) oraz nadekspresją genu oporności wielolekowej.
• Rodzina SRC i inne kinazy: dazatynib hamuje kinazy z rodziny SRC w stężeniach podnanomolowych, co zwiększa jego działanie poza BCR-ABL.
• Modele zwierzęce: w mysich modelach CML dazatynib zapobiegał progresji z fazy przewlekłej do fazy blastycznej i wydłużał przeżycie myszy z komórkami CML pochodzącymi od pacjentów, zlokalizowanymi w różnych miejscach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym.
• Metabolity: pięć metabolitów jest aktywnych farmakologicznie (M4, M5, M6, M20, M24). M4 jest tak silny jak dazatynib, ale stanowi tylko około 5% AUC, a M5 i M6 są ponad 10 razy mniej aktywne. Metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanym działaniu farmakologicznym.
• Odstęp QT: dane laboratoryjne sugerują, że dazatynib może wydłużać repolaryzację komór; kliniczne wydłużenie odstępu QTc występowało niezbyt często (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze stężeniami maksymalnymi 0,5–3 godziny po podaniu dawki. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 do 120 mg dwa razy na dobę. Przy dawce 100 mg raz na dobę DrugBank podaje stężenie maksymalne 82,2 ng/ml i AUC 397 ng·h/ml. Posiłek bogatotłuszczowy 30 minut przed dawką 100 mg zwiększył AUC o 14%, a posiłek ubogotłuszczowy o 21%; te zmiany nie mają znaczenia klinicznego. Zmienność ekspozycji jest większa na czczo (47% CV) niż po lekkim posiłku niskotłuszczowym (39%) lub posiłku bogatotłuszczowym (32%).
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 2505 L, co wskazuje na szeroką dystrybucję poza naczyniami krwionośnymi; około 96% wiąże się z białkami osocza in vitro.
• Metabolizm: rozległy, głównie przez CYP3A4 (według DrugBank swój udział mają także FMO3 i enzymy UGT). Niezmieniony dazatynib stanowił 29% krążącej radioaktywności po dawce 100 mg.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania około 3–5 godzin (SmPC podaje u pacjentów także około 5–6 godzin), ze średnim pozornym klirensem po podaniu doustnym 363,8 L/h. Eliminacja zachodzi głównie z kałem: w ciągu 10 dni około 85% dawki odzyskano w kale, a 4% w moczu (DrugBank). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi poniżej 4%.
• Szczególne grupy pacjentów: brak klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem. Badanie z podaniem pojedynczej dawki wykazało, że pacjenci z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby mogą otrzymywać zwykłą dawkę początkową, zachowując ostrożność. Nie oczekuje się zmniejszenia klirensu w zaburzeniach czynności nerek.

Tabletki powlekane Sprycel są wskazane w leczeniu:

• Dorośli, nowo rozpoznana CML: nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej.
• Dorośli, oporna lub nietolerująca CML: CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, w tym imatynibem.
• Dorośli, Ph+ ALL: ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) Ph+ i limfoidalnego przełomu blastycznego CML z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia.
• Dzieci, CML: nowo rozpoznanej Ph+ CML w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP) lub Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia, w tym imatynibem.
• Dzieci, ALL: nowo rozpoznanej Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Sprycel proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 10 mg/ml jest wskazany w dwóch powyższych wskazaniach pediatrycznych (Ph+ CML-CP oraz nowo rozpoznana Ph+ ALL z chemioterapią). Stosuje się go także u dorosłych z Ph+ CML-CP, którzy nie mogą połykać tabletek. Dawka proszku do sporządzania zawiesiny doustnej u dorosłych z CML w fazie akceleracji, w mieloidalnym lub limfoidalnym przełomie blastycznym lub z Ph+ ALL nie została ustalona.

• Nadwrażliwość na dazatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej).

Dane dotyczą dazatynibu w monoterapii we wszystkich badanych dawkach u 2900 pacjentów: 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej opornej na imatynib lub go nietolerującej albo z Ph+ ALL oraz 188 dzieci. U 2712 dorosłych mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca. U większości pacjentów w pewnym momencie wystąpiła reakcja, a 19% (520 z 2712) przerwało leczenie z jej powodu. Profil u dzieci z Ph+ CML-CP był podobny do profilu u dorosłych, z tą różnicą, że wysięk w osierdziu, wysięk w opłucnej, obrzęk płuc i nadciśnienie płucne nie były u nich zgłaszane.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne); mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość); ból głowy; krwotok (z wyjątkiem krwotoku z przewodu pokarmowego i krwotoku do ośrodkowego układu nerwowego, wymienianych osobno); wysięk w opłucnej; duszność; biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; wysypka skórna; ból mięśniowo-szkieletowy; obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, zakażenie lub zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenie wirusem opryszczki (w tym wirusem cytomegalii), zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, posocznica (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem); neutropenia z gorączką; zaburzenia apetytu, hiperurykemia; depresja, bezsenność; neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność; zaburzenia widzenia (zniekształcone lub niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość wzroku), suchość oka; szumy uszne; zastoinowa niewydolność serca lub niewydolność serca, wysięk w osierdziu, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca; nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca; obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, pneumonitis, kaszel; krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego (w tym neutropeniczne zapalenie jelita grubego), zapalenie żołądka, zapalenie błon śluzowych (zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcie brzucha, zaparcia, choroba tkanek miękkich jamy ustnej; łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, sucha skóra, pokrzywka, nadmierne pocenie się; bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni; osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, uogólniony obrzęk, dreszcze; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; stłuczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia; nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty); niedoczynność tarczycy; zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia; lęk, stan splątania, chwiejność afektywna, zmniejszone libido; krwotok do ośrodkowego układu nerwowego, omdlenie, drżenie, niepamięć, zaburzenia równowagi; pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie; utrata słuchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT w EKG, zapalenie osierdzia, komorowe zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowy załamek T, zwiększone stężenie troponiny; niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica; tętnicze nadciśnienie płucne, skurcz oskrzeli, astma, wysięk chłonny do jamy opłucnej; zapalenie trzustki (w tym ostre), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku; zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza; dermatoza neutrofilowa, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenie skóry, choroby pęcherzowe, zaburzenia paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów; rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów; zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częstomocz, białkomocz; ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania; złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchowne; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej i gamma-glutamylotransferazy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): aplazja czysto czerwonokrwinkowa; wstrząs anafilaktyczny; nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; cukrzyca; udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu twarzowego (VII), otępienie, ataksja; serce płucne, zapalenie mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie akcji serca, wydłużenie odstępu PR, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia; zakrzepica żył głębokich, zator, siność siatkowata; zatorowość płucna, ostry zespół niewydolności oddechowej; enteropatia z utratą białka, niedrożność jelit, przetoka odbytu; leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry; opóźnione zrastanie się nasad kości, zahamowanie wzrostu; poronienie; zaburzenia chodu.

Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B; migotanie lub trzepotanie przedsionków; mikroangiopatia zakrzepowa; śródmiąższowa choroba płuc; krwotok z przewodu pokarmowego zakończony zgonem; zespół Stevensa-Johnsona (pojedyncze przypadki po wprowadzeniu do obrotu, w których nie można było ustalić bezpośredniego związku z dazatynibem, a nie z jednoczesnym przyjmowaniem innych leków); zespół nerczycowy.

Zatrzymywanie płynów jest charakterystyczną reakcją. W badaniu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej z co najmniej 60 miesiącami obserwacji zatrzymywanie płynów związane z dazatynibem obejmowało wysięk w opłucnej (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęki uogólnione (4%) i wysięk w osierdziu (4%); zastoinowa niewydolność serca i obrzęk płuc wystąpiły u mniej niż 2%. Skumulowany odsetek wysięku w opłucnej wynosił 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach. Wysięki były zazwyczaj odwracalne i leczono je przerwaniem podawania dazatynibu oraz stosowaniem leków moczopędnych lub innej opieki wspomagającej, a 6% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysięku w opłucnej.

Morfologia krwi: częstość neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości stopnia 3. lub 4. rośnie wraz z fazą choroby. U pacjentów opornych na imatynib lub go nietolerujących wynosiła ona 36%, 23% i 13% w CML w fazie przewlekłej oraz 76%, 74% i 44% w limfoidalnym przełomie blastycznym CML i Ph+ ALL. W nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej skumulowane odsetki po co najmniej 60 miesiącach wynosiły 29%, 22% i 13%. Powrót do normy następował zwykle po krótkiej przerwie i/lub zmniejszeniu dawki. Hipofosfatemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 4% po 12 miesiącach i u 7% łącznie po 60 miesiącach, a u około 5% pacjentów wystąpiła przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4.

Dzieci z Ph+ ALL otrzymujące dazatynib w sposób ciągły z chemioterapią (126 pacjentów; 2 przerwało leczenie z powodu reakcji) najczęściej miały neutropenię z gorączką (27,0%), nudności (20,6%), wymioty (20,6%), ból brzucha (14,3%), biegunkę (12,7%), gorączkę (12,7%), ból głowy (11,1%), zmniejszony apetyt (10,3%) i zmęczenie (10,3%); wysięk w opłucnej wystąpił u 5,6%.

Dazatynib jest substratem i inhibitorem CYP3A4, dlatego wchodzi w interakcje z lekami, które są metabolizowane przez ten enzym lub zmieniają jego aktywność. W około 96% wiąże się z białkami osocza; nie przeprowadzono badań dotyczących wypierania innych leków wiążących się z białkami, a znaczenie kliniczne jest nieznane.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy): zwiększają ekspozycję na dazatynib. Ogólnoustrojowe silne inhibitory CYP3A4 nie są zalecane; SmPC opisuje postępowanie, jeśli nie można uniknąć jednego z nich.
• Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca): zmniejszają ekspozycję i mogą prowadzić do niepowodzenia leczenia. Ryfampicyna 600 mg przez 8 wieczorów zmniejszyła AUC dazatynibu o 82%. Należy wybierać alternatywy o słabszej indukcji enzymatycznej. Deksametazon, słaby induktor, jest dozwolony: przewiduje się, że jego wpływ zmniejszy AUC o około 25%, co prawdopodobnie nie ma znaczenia.
• Leki zmniejszające kwasowość: długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego antagonistami receptorów H2 (takimi jak famotydyna) lub inhibitorami pompy protonowej (takimi jak omeprazol) może zmniejszać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie są zalecane. Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu mogą również zmniejszać ekspozycję i są przyjmowane do 2 godzin przed lub 2 godziny po dazatynibie.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: dazatynib może zwiększać ich ekspozycję, dlatego konieczna jest ostrożność w przypadku astemizolu, terfenadyny, cisaprydu, pimozydu, chinidyny, beprydylu i alkaloidów sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).
• Leki wydłużające odstęp QT: ostrożność w przypadku leków przeciwarytmicznych i innych leków wydłużających odstęp QT oraz skumulowanego leczenia antracyklinami w dużych dawkach.
• Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe: ostrożność ze względu na ryzyko krwawienia.
• Żywność: unikać grejpfruta i soku grejpfrutowego oraz ziela dziurawca. Dazatynib można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (posiłek bogatotłuszczowy zwiększył AUC o 14%, co nie ma znaczenia klinicznego), o stałej porze dnia.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dazatynib przyjmuje się doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku, konsekwentnie rano albo wieczorem, i nie z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym. Tabletki powlekane połyka się w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć, aby utrzymać stałe dawkowanie i zminimalizować narażenie skóry, i nie należy ich dyspergować, ponieważ ekspozycja jest wtedy mniejsza niż po całej tabletce. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej jest dostępny dla dzieci oraz dla dorosłych z CML w fazie przewlekłej, którzy nie mogą połykać tabletek.

Zalecana dawka u dorosłych

• CML w fazie przewlekłej: 100 mg raz na dobę.
• CML w fazie akceleracji, mieloidalnego lub limfoidalnego przełomu blastycznego (faza zaawansowana) lub Ph+ ALL: 140 mg raz na dobę.
• Czas trwania: w badaniach klinicznych leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent przestał je tolerować. Wpływ przerwania leczenia na odległy wynik po uzyskaniu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej (całkowita odpowiedź cytogenetyczna, większa odpowiedź molekularna, MR4,5) nie był badany.

Zalecana dawka u dzieci i młodzieży (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL)

Dazatynib przyjmuje się raz na dobę, a dawka zależy od masy ciała. Jest ona przeliczana co 3 miesiące w zależności od zmian masy ciała lub częściej, w razie potrzeby, i może być zwiększana lub zmniejszana zgodnie z odpowiedzią i tolerancją pacjenta. Brak doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne; pacjenci mogą przechodzić z jednej postaci na drugą, pod warunkiem przestrzegania dawkowania właściwego dla danej postaci farmaceutycznej.

• Tabletki powlekane: od 10 do mniej niż 20 kg, 40 mg; od 20 do mniej niż 30 kg, 60 mg; od 30 do mniej niż 45 kg, 70 mg; co najmniej 45 kg, 100 mg. Tabletek nie zaleca się poniżej 10 kg.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (10 mg/ml po rekonstytucji): od 5 do mniej niż 10 kg, 4 ml (40 mg); od 10 do mniej niż 20 kg, 6 ml (60 mg); od 20 do mniej niż 30 kg, 9 ml (90 mg); od 30 do mniej niż 45 kg, 10,5 ml (105 mg); co najmniej 45 kg, 12 ml (120 mg). Zawiesinę stosuje się u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg oraz u dorosłych z CML w fazie przewlekłej, którzy nie mogą połykać tabletek.
• Proszek rekonstytuuje się przed użyciem (patrz SmPC, punkt 6.6, oraz instrukcja stosowania). Zrekonstytuowaną zawiesinę można dodatkowo mieszać z mlekiem, jogurtem, sokiem jabłkowym lub musem jabłkowym.

Dostosowanie dawki

• Mielosupresja jest zazwyczaj odwracalna i zwykle postępuje się w niej, wstrzymując na pewien czas podawanie dazatynibu lub zmniejszając dawkę. Zatrzymywanie płynów leczy się opieką wspomagającą, w tym lekami moczopędnymi i krótkimi kursami kortykosteroidów.
• Jeśli podejrzewa się tętnicze nadciśnienie płucne, dawkę zmniejsza się lub leczenie przerywa na czas diagnostyki, a dazatynib odstawia się na stałe, jeśli zostanie ono potwierdzone. Po ustąpieniu objawów sercowych dazatynib można wznowić w pierwotnej dawce w przypadku reakcji stopnia 2. lub niższego i w zmniejszonej dawce w przypadku stopnia 3. lub wyższego.
• SmPC (punkt 4.2) podaje poziomy dawek i zasady dotyczące neutropenii, małopłytkowości, reakcji niehematologicznych i silnych modulatorów CYP3A4.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnego zalecenia dotyczącego dawki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych częściej występują zmęczenie, wysięk w opłucnej, duszność, kaszel, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i zaburzenia apetytu, a rzadziej wzdęcie brzucha, zawroty głowy, wysięk w osierdziu, zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie masy ciała, dlatego są oni starannie monitorowani.
• Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową, ale dazatynib stosuje się ostrożnie.
• Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań klinicznych. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi poniżej 4%, nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu.
• Dzieci: dawkowane według masy ciała, jak powyżej, z monitorowaniem wzrostu i rozwoju kości.

Mielosupresja

Dazatynib powoduje niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość, wcześniej i częściej w CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL niż w CML w fazie przewlekłej. U dorosłych z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących sam dazatynib pełną morfologię krwi wykonuje się co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub w razie wskazań. U dorosłych i dzieci z CML w fazie przewlekłej wykonuje się ją co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub w razie wskazań. U dzieci z Ph+ ALL otrzymujących dazatynib z chemioterapią morfologię wykonuje się przed każdym blokiem chemioterapii i w razie wskazań oraz co 2 dni podczas bloków konsolidacji do czasu powrotu do normy.

Krwawienia

W CML w fazie przewlekłej (548 pacjentów) u 5 pacjentów (1%) wystąpił krwotok stopnia 3. lub 4. W CML w fazie zaawansowanej (304 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę) ciężki krwotok do ośrodkowego układu nerwowego wystąpił u 1% (jeden przypadek zakończony zgonem, z małopłytkowością stopnia 4.), krwotok z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% (zwykle wymagający przerwania leczenia i transfuzji), a inny krwotok stopnia 3. lub 4. u 2%. Większość krwawień była związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania płytek sugerują, że dazatynib odwracalnie wpływa na aktywację płytek. Konieczna jest ostrożność w przypadku leków hamujących czynność płytek oraz leków przeciwzakrzepowych.

Zatrzymywanie płynów i wysięk w opłucnej

Zatrzymywanie płynów stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej otrzymujących dazatynib po co najmniej 60 miesiącach (13 pacjentów) i u 1% otrzymujących imatynib (2 pacjentów). Ciężkie zatrzymywanie płynów wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie przewlekłej otrzymujących zalecaną dawkę (32 z 548). W CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (304 pacjentów) zatrzymywanie płynów stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 8%, z wysiękiem w opłucnej u 7%, wysiękiem w osierdziu u 1% oraz obrzękiem płuc i nadciśnieniem płucnym po 1%. U pacjentów z objawami wysięku w opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, wykonuje się zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej. Wysięk stopnia 3. lub 4. może wymagać nakłucia opłucnej i tlenu. U pacjentów z wysiękiem w opłucnej zgłaszano wysięk chłonny do jamy opłucnej. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych częściej występują wysięk w opłucnej, duszność, kaszel, wysięk w osierdziu i zastoinowa niewydolność serca i są oni ściśle monitorowani.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Zgłaszano przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) potwierdzone cewnikowaniem prawego serca, w tym po ponad roku leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów bada się pod kątem choroby sercowo-płucnej. Echokardiogram wykonuje się na początku u każdego pacjenta z objawami choroby serca i rozważa się go u pacjentów z sercowymi lub płucnymi czynnikami ryzyka. U pacjentów, u których rozwija się duszność i zmęczenie, ocenia się częste przyczyny (wysięk w opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach), a dawkę w trakcie tej diagnostyki zmniejsza się lub leczenie przerywa. Jeśli nie znajdzie się wyjaśnienia lub nie ma poprawy, rozważa się PAH. Jeśli PAH zostanie potwierdzone, dazatynib odstawia się na stałe. Po odstawieniu obserwowano poprawę hemodynamiczną i kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT i reakcje sercowe

• Odstęp QT: w nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej (co najmniej 60 miesięcy) u 1 pacjenta (poniżej 1%) w każdej z grup dazatynibu i imatynibu wystąpiło wydłużenie odstępu QTc jako reakcja, a mediana zmiany QTcF wynosiła 3,0 ms przy dazatynibie wobec 8,2 ms przy imatynibie. Wśród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu u 15 (1%) wystąpiło wydłużenie odstępu QTc jako reakcja, a u 21 (1%) wartość QTcF przekraczała 500 ms. Dazatynib stosuje się ostrożnie u pacjentów, u których występuje lub może rozwinąć się wydłużenie odstępu QTc: niskie stężenie potasu lub magnezu (skorygowane przed rozpoczęciem leczenia), wrodzony zespół długiego QT, leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT oraz skumulowane leczenie antracyklinami w dużych dawkach.
• Reakcje sercowe: zgłaszano zastoinową niewydolność serca lub zaburzenia czynności serca, wysięk w osierdziu, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem), częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub chorobą serca w wywiadzie (wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, choroba wieńcowa). Pacjentów tych monitoruje się pod kątem bólu w klatce piersiowej, duszności i pocenia się. Jeśli takie objawy się pojawią, dazatynib przerywa się i rozważa alternatywne leczenie CML. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązano z mikroangiopatią zakrzepową, w tym z pojedynczymi przypadkami po stosowaniu leku Sprycel. Jeśli wystąpią zmiany w badaniach laboratoryjnych lub objawy kliniczne, dazatynib odstawia się i przeprowadza pełną ocenę, w tym aktywności ADAMTS13 i przeciwciała anty-ADAMTS13. Jeśli przeciwciało jest podwyższone wraz z niską aktywnością ADAMTS13, dazatynibu nie włącza się ponownie.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U przewlekłych nosicieli doszło do reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w niektórych przypadkach prowadzącej do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, przeszczepienia wątroby lub zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów testuje się w kierunku zakażenia HBV. Specjalistów od chorób wątroby i zapalenia wątroby typu B konsultuje się w przypadku pacjentów z dodatnią serologią (w tym z czynną chorobą) oraz tych, u których wynik testu stanie się dodatni w trakcie leczenia. Nosicieli, którzy potrzebują dazatynibu, ściśle monitoruje się pod kątem objawów czynnego zakażenia HBV przez cały czas terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Wzrost i rozwój u dzieci

W badaniach pediatrycznych w Ph+ CML-CP (oporna na imatynib lub go nietolerująca oraz nowo rozpoznana) po co najmniej 2 latach zdarzenia dotyczące wzrostu i rozwoju kości związane z leczeniem zgłoszono u 6 pacjentów (4,6%), z których jedno było ciężkie (zahamowanie wzrostu stopnia 3.). Obejmowały one opóźnione zrastanie się nasad kości, osteopenię, zahamowanie wzrostu i ginekomastię. U dzieci z nowo rozpoznaną Ph+ ALL otrzymujących dazatynib z chemioterapią przez okres do 2 lat u jednego pacjenta (0,6%) wystąpiła osteopenia stopnia 1. Zaobserwowano tendencję spadkową oczekiwanego wzrostu, w takim samym stopniu jak przy samej chemioterapii i bez wpływu na oczekiwaną masę ciała lub wskaźnik masy ciała. Wzrost i rozwój kości są u dzieci monitorowane.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.
• Ciąża: na podstawie doświadczeń u ludzi podejrzewa się, że dazatynib powoduje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej, oraz szkodliwe działanie farmakologiczne na płód. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga, a wówczas jest ona informowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: przenikanie do mleka kobiecego jest prawdopodobne i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: płodność samców i samic szczurów nie została zaburzona. Lekarze powinni doradzać pacjentom płci męskiej w odpowiednim wieku w zakresie możliwego wpływu na płodność, co może obejmować rozważenie zdeponowania nasienia.

Substancje pomocnicze

• Tabletki: zawierają laktozę jednowodną (od 27 do 189 mg, zależnie od mocy). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej: każdy ml zawiera około 291 mg sacharozy, 2,1 mg sodu, 0,25 mg sodu benzoesanu, 0,25 mg kwasu benzoesowego, 0,017 mg alkoholu benzylowego i mniej niż 10 ppm dwutlenku siarki (E220). Środki ostrożności związane z tymi substancjami pomocniczymi podano w odrębnym SmPC proszku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn zaleca się ostrożność.

Tabletki Sprycel nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminiowych lub w butelkach z HDPE z zabezpieczonym przed dziećmi zamknięciem z polipropylenu i pochłaniaczem wilgoci z żelu krzemionkowego (rodzaje opakowań różnią się w zależności od mocy).

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Sprycel przechowuje się poniżej 25 °C przed rekonstytucją. Po rekonstytucji zawiesina jest stabilna przez 60 dni w lodówce (2–8 °C) i nie wolno jej zamrażać. Zrekonstytuowaną zawiesinę zmieszaną z mlekiem, jogurtem, sokiem jabłkowym lub musem jabłkowym można przechowywać w temperaturze 25 °C lub niższej przez maksymalnie 1 godzinę. Dla nieotwartych produktów nie jest potrzebny łańcuch chłodniczy.

Tabletki: 3 lata. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej: 3 lata dla nieotwartej butelki; po rekonstytucji 60 dni w lodówce (2–8 °C). Mieszaninę z mlekiem, jogurtem, sokiem jabłkowym lub musem jabłkowym można przechowywać w temperaturze 25 °C lub niższej przez maksymalnie 1 godzinę.

Wyłącznie na receptę (Rx), wydawany z przepisu lekarza do zastrzeżonego stosowania (aneks II B). Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Sprycel przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.