Dasatinib

Dasatinib è un inibitore orale delle chinasi con bersagli multipli. Inibisce la chinasi BCR-ABL con potenza subnanomolare (0,6–0,8 nM), insieme alle chinasi della famiglia SRC e ad altre chinasi oncogeniche, tra cui c-KIT, le chinasi dei recettori dell’efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Si lega sia alla conformazione inattiva sia a quella attiva dell’enzima BCR-ABL.

Meccanismo d’azione

• BCR-ABL: nella leucemia mieloide cronica la tirosin-chinasi BCR-ABL è deregolata e promuove la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule ematiche leucemiche. Dasatinib la blocca e, nelle linee cellulari di leucemia che sovraesprimono BCR-ABL, inibisce la crescita cellulare. DrugBank segnala un’affinità di legame maggiore rispetto a imatinib.
• Resistenza a imatinib: negli studi di laboratorio dasatinib è risultato attivo in linee cellulari di leucemia sensibili o resistenti a imatinib. Ha superato la resistenza causata dalla sovraespressione di BCR-ABL, dalle mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall’attivazione di vie alternative che coinvolgono le chinasi della famiglia SRC (LYN, HCK) e dalla sovraespressione del gene della resistenza multifarmaco.
• Famiglia SRC e altre chinasi: dasatinib inibisce le chinasi della famiglia SRC a concentrazioni subnanomolari, il che aggiunge attività oltre BCR-ABL.
• Modelli animali: nei modelli murini di LMC, dasatinib ha impedito la progressione dalla fase cronica alla fase blastica e ha prolungato la sopravvivenza di topi portatori di cellule di LMC derivate da pazienti in vari siti, compreso il sistema nervoso centrale.
• Metaboliti: cinque metaboliti sono farmacologicamente attivi (M4, M5, M6, M20, M24). M4 è potente quanto dasatinib ma rappresenta solo circa il 5% dell’AUC, mentre M5 e M6 sono più di 10 volte meno attivi. È improbabile che i metaboliti svolgano un ruolo importante nella farmacologia osservata.
• Intervallo QT: i dati di laboratorio suggeriscono che dasatinib potrebbe prolungare la ripolarizzazione ventricolare; il prolungamento clinico del QTc è stato non comune (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con concentrazioni di picco 0,5–3 ore dopo una dose. L’esposizione aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose tra 25 e 120 mg due volte al giorno. A 100 mg una volta al giorno, DrugBank riporta una concentrazione di picco di 82,2 ng/ml e un’AUC di 397 ng·h/ml. Un pasto ricco di grassi 30 minuti prima di una dose di 100 mg ha aumentato l’AUC del 14% e un pasto povero di grassi del 21%; queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. La variabilità dell’esposizione è maggiore a digiuno (47% CV) che dopo un pasto leggero in grassi (39%) o un pasto ricco di grassi (32%).
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente 2.505 l, che indica un’ampia distribuzione al di fuori dei vasi sanguigni; circa il 96% è legato alle proteine plasmatiche in vitro.
• Metabolismo: esteso, principalmente da parte del CYP3A4 (contribuiscono anche FMO3 e gli enzimi UGT, secondo DrugBank). Dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività circolante dopo una dose di 100 mg.
• Eliminazione: emivita terminale media di circa 3–5 ore (l’RCP riporta anche circa 5–6 ore nei pazienti), con una clearance orale apparente media di 363,8 l/h. L’eliminazione avviene principalmente per via fecale: entro 10 giorni circa l’85% di una dose è stato recuperato nelle feci e il 4% nelle urine (DrugBank). La clearance renale di dasatinib e dei suoi metaboliti è inferiore al 4%.
• Popolazioni speciali: nessuna differenza correlata all’età clinicamente rilevante. Uno studio a dose singola ha mostrato che i pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose iniziale abituale, con cautela. Non è prevista una riduzione della clearance nella compromissione renale.

Le compresse rivestite con film di Sprycel sono indicate per:

• Adulti, LMC di nuova diagnosi: leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica.
• Adulti, LMC resistente o intollerante: LMC in fase cronica, accelerata o blastica con resistenza o intolleranza a una terapia precedente incluso imatinib.
• Adulti, LLA Ph+: leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e crisi blastica linfoide della LMC con resistenza o intolleranza a una terapia precedente.
• Bambini, LMC: LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica (LMC-FC Ph+), oppure LMC-FC Ph+ resistente o intollerante a una terapia precedente incluso imatinib.
• Bambini, LLA: LLA Ph+ di nuova diagnosi in associazione a chemioterapia.

Sprycel polvere per sospensione orale da 10 mg/ml è indicato per le due indicazioni pediatriche sopra citate (LMC-FC Ph+ e LLA Ph+ di nuova diagnosi con chemioterapia). È utilizzato anche negli adulti con LMC-FC Ph+ che non riescono a deglutire le compresse. La dose della polvere per sospensione orale negli adulti con LMC in fase accelerata, blastica mieloide o blastica linfoide o con LLA Ph+ non è stata determinata.

• Ipersensibilità a dasatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (compresse e polvere per sospensione orale).

I dati riflettono dasatinib in monoterapia a tutte le dosi testate in 2.900 pazienti: 324 adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, 2.388 adulti con LMC in fase cronica o avanzata resistente o intollerante a imatinib o con LLA Ph+, e 188 bambini. Nei 2.712 adulti la durata mediana del trattamento è stata di 19,2 mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto una reazione in qualche momento, e il 19% (520 su 2.712) ha interrotto il trattamento a causa di una di esse. Il profilo nei bambini con LMC-FC Ph+ è stato simile a quello degli adulti, tranne per il fatto che in loro non sono stati segnalati versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e ipertensione polmonare.

Molto comuni (≥1/10): infezione (batterica, virale, fungina, non specificata); mielosoppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia); cefalea; emorragia (esclusa l’emorragia gastrointestinale e del sistema nervoso centrale, elencate separatamente); versamento pleurico; dispnea; diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; eruzione cutanea; dolore muscoloscheletrico; edema periferico, affaticamento, piressia, edema del viso.

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, infezione o infiammazione delle vie respiratorie superiori, infezione da virus erpetici (incluso citomegalovirus), enterocolite, sepsi (inclusi casi non comuni ad esito fatale); neutropenia febbrile; disturbi dell’appetito, iperuricemia; depressione, insonnia; neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza; disturbi visivi (visione distorta o offuscata, riduzione dell’acuità visiva), secchezza oculare; tinnito; insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca, versamento pericardico, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni; ipertensione, vampate di calore; edema polmonare, ipertensione polmonare, infiltrazione polmonare, pneumonite, tosse; emorragia gastrointestinale, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione della mucosa (mucosite, stomatite), dispepsia, distensione addominale, stipsi, disturbo dei tessuti molli del cavo orale; alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, cute secca, orticaria, iperidrosi; artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare; astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato, brividi; calo ponderale, aumento di peso; contusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): linfoadenopatia, linfopenia; ipersensibilità (incluso eritema nodoso); ipotiroidismo; sindrome da lisi tumorale, disidratazione, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia; ansia, stato confusionale, labilità affettiva, diminuzione della libido; emorragia del sistema nervoso centrale, sincope, tremore, amnesia, disturbo dell’equilibrio; compromissione della vista, congiuntivite, fotofobia, aumento della lacrimazione; perdita dell’udito, vertigini; infarto miocardico (incluso fatale), prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia, onda T anomala, aumento della troponina; ipotensione, tromboflebite, trombosi; ipertensione arteriosa polmonare, broncospasmo, asma, chilotorace; pancreatite (inclusa acuta), ulcera del tratto gastrointestinale superiore, esofagite, ascite, ragade anale, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo; epatite, colecistite, colestasi; dermatosi neutrofila, fotosensibilità, disturbo della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, condizioni bollose, disturbo delle unghie, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, disturbo dei capelli; rabdomiolisi, osteonecrosi, infiammazione muscolare, tendinite, artrite; compromissione renale (inclusa insufficienza renale), aumento della frequenza urinaria, proteinuria; ginecomastia, disturbo mestruale; malessere, altro edema superficiale; aumento della creatinfosfochinasi e della gamma-glutamiltransferasi.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aplasia pura della serie rossa; shock anafilattico; ipertiroidismo, tiroidite; diabete mellito; ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del nervo facciale (VII), demenza, atassia; cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta, arresto cardiaco, prolungamento dell’intervallo PR, coronaropatia, pleuropericardite; trombosi venosa profonda, embolia, livedo reticularis; embolia polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto; gastroenteropatia con perdita di proteine, ileo, fistola anale; vasculite leucocitoclastica, fibrosi cutanea; ritardo della fusione epifisaria, ritardo della crescita; aborto spontaneo; disturbo dell’andatura.

Non nota: riattivazione dell’epatite B; fibrillazione o flutter atriale; microangiopatia trombotica; malattia polmonare interstiziale; emorragia gastrointestinale fatale; sindrome di Stevens-Johnson (casi isolati dopo la commercializzazione, per i quali non è stato possibile stabilire un legame diretto con dasatinib anziché con la co-medicazione); sindrome nefrosica.

La ritenzione di liquidi è una reazione caratteristica. In uno studio sulla LMC di nuova diagnosi in fase cronica con almeno 60 mesi di follow-up, la ritenzione di liquidi correlata a dasatinib comprendeva versamento pleurico (28%), edema superficiale (14%), ipertensione polmonare (5%), edema generalizzato (4%) e versamento pericardico (4%); l’insufficienza cardiaca congestizia e l’edema polmonare si sono verificati in meno del 2%. Il tasso cumulativo di versamento pleurico è stato del 10% a 12 mesi, del 14% a 24 mesi, del 19% a 36 mesi, del 24% a 48 mesi e del 28% a 60 mesi. I versamenti sono stati generalmente reversibili e sono stati gestiti interrompendo dasatinib e utilizzando diuretici o altre cure di supporto, e il 6% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del versamento pleurico.

Conta ematica: la frequenza di neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o 4 aumenta con la fase della malattia. Nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib è stata del 36%, 23% e 13% nella LMC in fase cronica e del 76%, 74% e 44% nella crisi blastica linfoide della LMC e nella LLA Ph+. Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica i tassi cumulativi dopo almeno 60 mesi sono stati del 29%, 22% e 13%. Il recupero seguiva di solito una breve interruzione e/o una riduzione della dose. L’ipofosfatemia di grado 3 o 4 si è verificata nel 4% dopo 12 mesi e nel 7% cumulativamente dopo 60 mesi, e circa il 5% dei pazienti ha avuto un’ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4.

I bambini con LLA Ph+ trattati con dasatinib in continuo insieme alla chemioterapia (126 pazienti; 2 hanno interrotto a causa di reazioni) hanno avuto più spesso neutropenia febbrile (27,0%), nausea (20,6%), vomito (20,6%), dolore addominale (14,3%), diarrea (12,7%), piressia (12,7%), cefalea (11,1%), diminuzione dell’appetito (10,3%) e affaticamento (10,3%); il versamento pleurico si è verificato nel 5,6%.

Dasatinib è un substrato e un inibitore del CYP3A4, quindi interagisce con i medicinali che sono metabolizzati da questo enzima o ne modificano l’attività. È legato per circa il 96% alle proteine plasmatiche; nessuno studio ha testato lo spostamento di altri medicinali legati alle proteine e la rilevanza clinica non è nota.

• Inibitori potenti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, succo di pompelmo): aumentano l’esposizione a dasatinib. Gli inibitori potenti sistemici del CYP3A4 non sono raccomandati; l’RCP indica l’approccio da seguire se non è possibile evitarne uno.
• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni): riducono l’esposizione e possono portare al fallimento del trattamento. Rifampicina 600 mg per 8 sere ha ridotto l’AUC di dasatinib dell’82%. Si devono scegliere alternative con minore induzione enzimatica. Il desametasone, un induttore debole, è consentito: si prevede che il suo effetto riduca l’AUC di circa il 25%, il che è improbabile che sia significativo.
• Medicinali che riducono l’acidità: la soppressione a lungo termine dell’acidità gastrica con antagonisti H2 (come famotidina) o inibitori della pompa protonica (come omeprazolo) può ridurre l’esposizione a dasatinib, quindi non sono raccomandati. Anche gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/idrossido di magnesio possono ridurre l’esposizione e vengono assunti fino a 2 ore prima o 2 ore dopo dasatinib.
• Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto: dasatinib può aumentarne l’esposizione, quindi è necessaria cautela con astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil e alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina).
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: cautela con gli antiaritmici e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT, e con la terapia cumulativa ad alte dosi con antracicline.
• Antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti: cautela, a causa del rischio di emorragia.
• Alimenti: evitare il pompelmo e il succo di pompelmo, e l’erba di San Giovanni. Dasatinib può essere assunto con o senza un pasto (un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC del 14%, il che non è clinicamente rilevante), a un’ora costante del giorno.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia. Dasatinib si assume per via orale, con o senza un pasto, in modo costante al mattino o alla sera, e non con pompelmo o succo di pompelmo. Le compresse rivestite con film vengono deglutite intere. Non devono essere frantumate, tagliate o masticate, per mantenere costante il dosaggio e ridurre al minimo l’esposizione cutanea, e non devono essere disperse, perché l’esposizione è inferiore a quella di una compressa intera. La polvere per sospensione orale è disponibile per i bambini, e per gli adulti con LMC in fase cronica, che non riescono a deglutire le compresse.

Dose raccomandata negli adulti

• LMC in fase cronica: 100 mg una volta al giorno.
• LMC in fase accelerata, blastica mieloide o blastica linfoide (fase avanzata), o LLA Ph+: 140 mg una volta al giorno.
• Durata: negli studi clinici il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o finché il paziente non lo ha più tollerato. L’effetto dell’interruzione del trattamento sull’esito a lungo termine dopo una risposta citogenetica o molecolare (risposta citogenetica completa, risposta molecolare maggiore, MR4,5) non è stato studiato.

Dose raccomandata nei bambini e negli adolescenti (LMC-FC Ph+ e LLA Ph+)

Dasatinib si assume una volta al giorno, con la dose basata sul peso corporeo. Viene ricalcolata ogni 3 mesi in base alle variazioni di peso, o più spesso se necessario, e può essere aumentata o ridotta in base alla risposta e alla tollerabilità del paziente. Non c’è esperienza nei bambini di età inferiore a 1 anno. Le compresse e la polvere per sospensione orale non sono bioequivalenti; i pazienti possono passare dall’una all’altra, purché venga seguito il dosaggio previsto per la forma farmaceutica.

• Compresse rivestite con film: da 10 a meno di 20 kg, 40 mg; da 20 a meno di 30 kg, 60 mg; da 30 a meno di 45 kg, 70 mg; almeno 45 kg, 100 mg. Le compresse non sono raccomandate al di sotto di 10 kg.
• Polvere per sospensione orale (10 mg/ml dopo la ricostituzione): da 5 a meno di 10 kg, 4 ml (40 mg); da 10 a meno di 20 kg, 6 ml (60 mg); da 20 a meno di 30 kg, 9 ml (90 mg); da 30 a meno di 45 kg, 10,5 ml (105 mg); almeno 45 kg, 12 ml (120 mg). La sospensione è utilizzata nei pazienti di peso inferiore a 10 kg e negli adulti con LMC in fase cronica che non riescono a deglutire le compresse.
• La polvere viene ricostituita prima dell’uso (vedere l’RCP, sezione 6.6, e le istruzioni per l’uso). La sospensione ricostituita può essere ulteriormente miscelata con latte, yogurt, succo di mela o composta di mele.

Aggiustamenti della dose

• La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito viene gestita sospendendo dasatinib per un certo tempo o riducendo la dose. La ritenzione di liquidi viene gestita con cure di supporto, compresi diuretici e brevi cicli di corticosteroidi.
• Se si sospetta un’ipertensione arteriosa polmonare, la dose viene ridotta o il trattamento interrotto durante gli accertamenti, e dasatinib viene sospeso definitivamente se viene confermata. Dopo la risoluzione dei sintomi cardiaci, dasatinib può essere ripreso alla dose originale per reazioni di grado 2 o inferiore e a una dose ridotta per il grado 3 o superiore.
• L’RCP (sezione 4.2) riporta i livelli di dose e le regole per neutropenia, trombocitopenia, reazioni non ematologiche e modulatori potenti del CYP3A4.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessuna raccomandazione specifica sulla dose. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità di avere affaticamento, versamento pleurico, dispnea, tosse, emorragia gastrointestinale inferiore e disturbi dell’appetito, e meno spesso distensione addominale, capogiro, versamento pericardico, insufficienza cardiaca congestizia e calo ponderale, quindi vengono monitorati con attenzione.
• Compromissione epatica: i pazienti con compromissione lieve, moderata o grave possono ricevere la dose iniziale raccomandata, ma dasatinib viene utilizzato con cautela.
• Compromissione renale: non sono stati condotti studi clinici. Poiché la clearance renale di dasatinib e dei suoi metaboliti è inferiore al 4%, non è prevista una riduzione della clearance totale.
• Bambini: dosati in base al peso come sopra, con monitoraggio della crescita e dello sviluppo osseo.

Mielosoppressione

Dasatinib causa anemia, neutropenia e trombocitopenia, più precocemente e più spesso nella LMC in fase avanzata o nella LLA Ph+ che nella LMC in fase cronica. Negli adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ trattati con dasatinib da solo, gli emocromi completi vengono eseguiti ogni settimana per i primi 2 mesi e poi ogni mese, o secondo indicazione. Negli adulti e nei bambini con LMC in fase cronica vengono eseguiti ogni 2 settimane per 12 settimane, poi ogni 3 mesi o secondo indicazione. Nei bambini con LLA Ph+ trattati con dasatinib e chemioterapia, gli emocromi vengono eseguiti prima di ogni blocco di chemioterapia e secondo indicazione, e ogni 2 giorni durante i blocchi di consolidamento fino al recupero.

Emorragia

Nella LMC in fase cronica (548 pazienti), 5 pazienti (1%) hanno avuto un’emorragia di grado 3 o 4. Nella LMC in fase avanzata (304 pazienti alla dose raccomandata), un’emorragia grave del sistema nervoso centrale si è verificata nell’1% (un caso fatale, con trombocitopenia di grado 4), un’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 nel 6% (di solito con necessità di interrompere il trattamento e di trasfusione) e altre emorragie di grado 3 o 4 nel 2%. La maggior parte delle emorragie era correlata a trombocitopenia di grado 3 o 4. I test piastrinici suggeriscono che dasatinib influisce in modo reversibile sull’attivazione piastrinica. È necessaria cautela con i medicinali che inibiscono la funzione piastrinica e con gli anticoagulanti.

Ritenzione di liquidi e versamento pleurico

Una ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 è stata segnalata nel 5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con dasatinib dopo almeno 60 mesi (13 pazienti) e nell’1% di quelli trattati con imatinib (2 pazienti). Una ritenzione di liquidi grave si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase cronica alla dose raccomandata (32 su 548). Nella LMC in fase avanzata o nella LLA Ph+ (304 pazienti), una ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 si è verificata nell’8%, con versamento pleurico nel 7%, versamento pericardico nell’1% ed edema polmonare e ipertensione polmonare nell’1% ciascuno. I pazienti con sintomi di versamento pleurico, come dispnea o tosse secca, eseguono una radiografia del torace. Un versamento di grado 3 o 4 può richiedere toracentesi e ossigeno. È stato segnalato chilotorace in pazienti con versamento pleurico. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità di avere versamento pleurico, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e vengono monitorati attentamente.

Ipertensione arteriosa polmonare

È stata segnalata ipertensione arteriosa polmonare (PAH) precapillare confermata da cateterismo cardiaco destro, anche dopo più di un anno di trattamento. I pazienti vengono valutati per malattie cardiopolmonari prima di iniziare. Un ecocardiogramma viene eseguito all’inizio in ogni paziente con sintomi di cardiopatia e preso in considerazione in quelli con fattori di rischio cardiaci o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento vengono valutati per le cause comuni (versamento pleurico, edema polmonare, anemia, infiltrazione polmonare), e la dose viene ridotta o interrotta durante questi accertamenti. Se non si trova alcuna spiegazione, o non c’è miglioramento, si prende in considerazione la PAH. Se la PAH è confermata, dasatinib viene sospeso definitivamente. Dopo la sospensione è stato osservato un miglioramento emodinamico e clinico.

Prolungamento del QT e reazioni cardiache

• Intervallo QT: nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica (almeno 60 mesi), 1 paziente (meno dell’1%) in ciascuno dei gruppi dasatinib e imatinib ha avuto un prolungamento del QTc come reazione, e la variazione mediana del QTcF è stata di 3,0 ms con dasatinib contro 8,2 ms con imatinib. Tra 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza a imatinib, 15 (1%) hanno avuto un prolungamento del QTc come reazione e 21 (1%) hanno avuto un QTcF superiore a 500 ms. Dasatinib viene utilizzato con cautela nei pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento del QTc: potassio o magnesio bassi (corretti prima di iniziare), sindrome del QT lungo congenita, antiaritmici o altri medicinali che prolungano il QT e terapia cumulativa ad alte dosi con antracicline.
• Reazioni cardiache: sono stati segnalati insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, prolungamento del QT e infarto miocardico (incluso fatale), più spesso nei pazienti con fattori di rischio (ipertensione, iperlipidemia, diabete) o anamnesi di cardiopatia (precedente intervento coronarico percutaneo, coronaropatia). Questi pazienti vengono monitorati per dolore toracico, mancanza di respiro e sudorazione. Se compaiono tali segni, dasatinib viene interrotto e si prende in considerazione un trattamento alternativo per la LMC. I pazienti con malattia cardiovascolare non controllata o significativa non sono stati inclusi negli studi.

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica, compresi singoli casi con Sprycel. Se compaiono reperti di laboratorio o clinici, dasatinib viene sospeso e viene eseguita una valutazione completa, che comprende l’attività di ADAMTS13 e l’anticorpo anti-ADAMTS13. Se l’anticorpo è elevato insieme a una bassa attività di ADAMTS13, dasatinib non viene ripreso.

Riattivazione dell’epatite B

L’epatite B si è riattivata nei portatori cronici dopo l’uso di inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL, in alcuni casi con conseguente insufficienza epatica acuta, epatite fulminante, trapianto di fegato o morte. I pazienti vengono testati per l’infezione da HBV prima di iniziare. Gli specialisti del fegato e dell’epatite B vengono consultati per i pazienti con sierologia positiva (inclusa la malattia attiva) e per quelli che risultano positivi durante il trattamento. I portatori che hanno bisogno di dasatinib vengono monitorati attentamente per segni di infezione attiva da HBV durante tutta la terapia e per diversi mesi dopo.

Crescita e sviluppo nei bambini

Negli studi pediatrici sulla LMC-FC Ph+ (resistente o intollerante a imatinib, e di nuova diagnosi), dopo almeno 2 anni, eventi di crescita e sviluppo osseo correlati al trattamento sono stati segnalati in 6 pazienti (4,6%), uno grave (ritardo della crescita di grado 3). Includevano ritardo della fusione epifisaria, osteopenia, ritardo della crescita e ginecomastia. Nei bambini con LLA Ph+ di nuova diagnosi trattati con dasatinib e chemioterapia fino a 2 anni, un paziente (0,6%) ha avuto un’osteopenia di grado 1. È stata osservata una tendenza alla diminuzione della statura attesa, nella stessa misura della sola chemioterapia e senza effetto sul peso atteso o sull’indice di massa corporea. La crescita e lo sviluppo osseo vengono monitorati nei bambini.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: gli uomini e le donne in età fertile sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento.
• Gravidanza: sulla base dell’esperienza nell’uomo, si sospetta che dasatinib causi malformazioni congenite, compresi difetti del tubo neurale, ed effetti farmacologici dannosi sul feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna lo richiedano, e in tal caso la donna viene informata del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: l’escrezione nel latte materno è probabile e non può essere escluso un rischio per il lattante, quindi l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: la fertilità di ratti maschi e femmine non è stata influenzata. I medici dovrebbero consigliare i pazienti di sesso maschile in età appropriata sui possibili effetti sulla fertilità, che possono comprendere la considerazione del deposito di sperma.

Eccipienti

• Compresse: contengono lattosio monoidrato (da 27 a 189 mg, a seconda del dosaggio). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.
• Polvere per sospensione orale: ogni ml contiene circa 291 mg di saccarosio, 2,1 mg di sodio, 0,25 mg di sodio benzoato, 0,25 mg di acido benzoico, 0,017 mg di alcol benzilico e meno di 10 ppm di anidride solforosa (E220). Le precauzioni legate a questi eccipienti sono riportate nell’RCP specifico della polvere.

Effetti sulla guida

Dasatinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti possono avere capogiro o visione offuscata, quindi si raccomanda cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Le compresse di Sprycel non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio o in flaconi di HDPE con chiusura di polipropilene a prova di bambino e un essiccante di gel di silice (i tipi di confezione variano a seconda del dosaggio).

La polvere per sospensione orale di Sprycel viene conservata al di sotto di 25 °C prima della ricostituzione. Una volta ricostituita, la sospensione è stabile per 60 giorni in frigorifero (2–8 °C) e non deve essere congelata. La sospensione ricostituita miscelata con latte, yogurt, succo di mela o composta di mele può essere conservata a 25 °C o meno per un massimo di 1 ora. Non è necessaria la catena del freddo per i prodotti non aperti.

Compresse: 3 anni. Polvere per sospensione orale: 3 anni per il flacone non aperto; dopo la ricostituzione, 60 giorni in frigorifero (2–8 °C). Una miscela con latte, yogurt, succo di mela o composta di mele può essere conservata a 25 °C o meno per un massimo di 1 ora.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B). La terapia viene iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia. Le compresse e la polvere per sospensione orale di Sprycel vengono assunte a casa, quindi sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.