Дазатиниб

Дазатиниб — пероральный ингибитор киназ с множественными мишенями. Он ингибирует киназу BCR-ABL с субнаномолярной активностью (0,6–0,8 нМ), а также киназы семейства SRC и другие онкогенные киназы, в том числе c-KIT, рецепторные киназы эфрина (EPH) и рецептор PDGFβ. Он связывается как с неактивной, так и с активной конформацией фермента BCR-ABL.

Механизм действия

• BCR-ABL: при хроническом миелоидном лейкозе тирозинкиназа BCR-ABL разрегулирована и запускает рост, пролиферацию и выживание лейкозных клеток крови. Дазатиниб блокирует её, а в линиях клеток лейкоза, гиперэкспрессирующих BCR-ABL, подавляет рост клеток. DrugBank отмечает более высокое сродство связывания, чем у иматиниба.
• Резистентность к иматинибу: в лабораторных исследованиях дазатиниб был активен в линиях клеток лейкоза, чувствительных или резистентных к иматинибу. Он преодолевал резистентность, обусловленную гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями киназного домена BCR-ABL, активацией альтернативных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK) и гиперэкспрессией гена множественной лекарственной устойчивости.
• Семейство SRC и другие киназы: дазатиниб ингибирует киназы семейства SRC в субнаномолярных концентрациях, что расширяет его активность за пределы BCR-ABL.
• Животные модели: на мышиных моделях ХМЛ дазатиниб предотвращал прогрессирование из хронической фазы в бластную и увеличивал выживаемость мышей с клетками ХМЛ, полученными от пациентов, в различных локализациях, включая центральную нервную систему.
• Метаболиты: пять метаболитов фармакологически активны (M4, M5, M6, M20, M24). M4 столь же активен, как дазатиниб, но составляет лишь около 5 % AUC, а M5 и M6 более чем в 10 раз менее активны. Маловероятно, что метаболиты играют существенную роль в наблюдаемой фармакологии.
• Интервал QT: лабораторные данные позволяют предположить, что дазатиниб может удлинять желудочковую реполяризацию; клиническое удлинение интервала QTc было нечастым (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, максимальные концентрации достигаются через 0,5–3 часа после приёма дозы. Экспозиция возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 120 мг два раза в сутки. При дозе 100 мг один раз в сутки DrugBank приводит максимальную концентрацию 82,2 нг/мл и AUC 397 нг·ч/мл. Приём пищи с высоким содержанием жиров за 30 минут до дозы 100 мг увеличил AUC на 14 %, а приём пищи с низким содержанием жиров — на 21 %; эти изменения не имеют клинического значения. Вариабельность экспозиции выше натощак (47 % КВ), чем после лёгкого приёма пищи с низким содержанием жиров (39 %) или приёма пищи с высоким содержанием жиров (32 %).
• Распределение: кажущийся объём распределения 2 505 л, что указывает на широкое распределение за пределами кровеносных сосудов; около 96 % связывается с белками плазмы in vitro.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом при участии CYP3A4 (по данным DrugBank, вклад вносят также FMO3 и ферменты UGT). Неизменённый дазатиниб составлял 29 % циркулирующей радиоактивности после дозы 100 мг.
• Выведение: средний конечный период полувыведения составляет около 3–5 часов (в SmPC у пациентов также указано около 5–6 часов), средний кажущийся пероральный клиренс — 363,8 л/ч. Выведение происходит главным образом с калом: в течение 10 дней около 85 % дозы обнаружено в кале и 4 % — в моче (DrugBank). Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет менее 4 %.
• Особые группы пациентов: клинически значимых возрастных различий нет. Исследование однократной дозы показало, что пациенты с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции печени могут получать обычную начальную дозу с осторожностью. Снижения клиренса при почечной недостаточности не ожидается.

Таблетки Sprycel, покрытые плёночной оболочкой, показаны при:

• Взрослые, впервые диагностированный ХМЛ: впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе.
• Взрослые, резистентный или непереносимый ХМЛ: ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб.
• Взрослые, Ph+ ОЛЛ: Ph+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и лимфоидный бластный криз ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии.
• Дети, ХМЛ: впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе (Ph+ ХМЛ-ХФ) или Ph+ ХМЛ-ХФ с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб.
• Дети, ОЛЛ: впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ в комбинации с химиотерапией.

Sprycel, порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь 10 мг/мл, показан при двух перечисленных выше педиатрических показаниях (Ph+ ХМЛ-ХФ и впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ в сочетании с химиотерапией). Он также применяется у взрослых с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые не могут проглатывать таблетки. Доза порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь у взрослых с ХМЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе либо с Ph+ ОЛЛ не установлена.

• Гиперчувствительность к дазатинибу или к любому из вспомогательных веществ (таблетки и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь).

Данные отражают монотерапию дазатинибом во всех изученных дозах у 2 900 пациентов: 324 взрослых с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, 2 388 взрослых с ХМЛ в хронической или продвинутой фазе, резистентным к иматинибу или не переносящим его, либо с Ph+ ОЛЛ, и 188 детей. У 2 712 взрослых медиана длительности лечения составила 19,2 месяца. У большинства пациентов в какой-то момент возникала реакция, и 19 % (520 из 2 712) прекратили лечение из-за неё. Профиль у детей с Ph+ ХМЛ-ХФ был сходен с таковым у взрослых, за исключением того, что у них не сообщалось о перикардиальном выпоте, плевральном выпоте, отёке лёгких и лёгочной гипертензии.

Очень частые (≥1/10): инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, неуточнённые); миелосупрессия (анемия, нейтропения, тромбоцитопения); головная боль; кровотечения (за исключением желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений в центральной нервной системе, которые указаны отдельно); плевральный выпот; одышка; диарея, рвота, тошнота, боль в животе; кожная сыпь; скелетно-мышечная боль; периферические отёки, утомляемость, лихорадка, отёк лица.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, инфекция или воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирус), энтероколит, сепсис (включая нечастые случаи с летальным исходом); фебрильная нейтропения; нарушения аппетита, гиперурикемия; депрессия, бессонница; нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость; нарушения зрения (искажённое или нечёткое зрение, снижение остроты зрения), сухость глаз; шум в ушах; застойная сердечная недостаточность или сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), сердцебиение; артериальная гипертензия, приливы; отёк лёгких, лёгочная гипертензия, лёгочные инфильтраты, пневмонит, кашель; желудочно-кишечное кровотечение, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистых оболочек (мукозит, стоматит), диспепсия, вздутие живота, запор, нарушения со стороны мягких тканей полости рта; алопеция, дерматит (включая экзему), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз; артралгия, миалгия, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность, мышечный спазм; астения, боль, боль в груди, генерализованный отёк, озноб; снижение массы тела, увеличение массы тела; кровоподтёк.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): лимфаденопатия, лимфопения; гиперчувствительность (включая узловатую эритему); гипотиреоз; синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия; тревожность, спутанность сознания, лабильность аффекта, снижение либидо; кровотечение в центральной нервной системе, обморок, тремор, амнезия, нарушение равновесия; нарушение зрения, конъюнктивит, фотофобия, повышенное слезотечение; потеря слуха, вертиго; инфаркт миокарда (включая с летальным исходом), удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), стенокардия, кардиомегалия, изменение зубца T, повышение уровня тропонина; артериальная гипотензия, тромбофлебит, тромбоз; лёгочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма, хилоторакс; панкреатит (включая острый), язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагит, асцит, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; гепатит, холецистит, холестаз; нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, нарушение пигментации, панникулит, кожная язва, буллёзные состояния, нарушение со стороны ногтей, пальмарно-плантарный синдром эритродизестезии, нарушение со стороны волос; рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит; нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), учащённое мочеиспускание, протеинурия; гинекомастия, нарушение менструального цикла; недомогание, другие поверхностные отёки; повышение уровня креатинфосфокиназы и гамма-глутамилтрансферазы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): парциальная красноклеточная аплазия; анафилактический шок; гипертиреоз, тиреоидит; сахарный диабет; инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич лицевого нерва (VII), деменция, атаксия; лёгочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, заболевание коронарных артерий, плевроперикардит; тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое ливедо; лёгочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром; белок-теряющая гастроэнтеропатия, илеус, анальный свищ; лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи; замедленное слияние эпифизов, задержка роста; выкидыш; нарушение походки.

Частота неизвестна: реактивация гепатита B; фибрилляция или трепетание предсердий; тромботическая микроангиопатия; интерстициальное заболевание лёгких; фатальное желудочно-кишечное кровотечение; синдром Стивенса — Джонсона (единичные случаи в постмаркетинговом периоде, для которых не удалось установить прямую связь с дазатинибом, а не с сопутствующей терапией); нефротический синдром.

Задержка жидкости — характерная реакция. В исследовании при впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе с наблюдением не менее 60 месяцев задержка жидкости, связанная с дазатинибом, включала плевральный выпот (28 %), поверхностные отёки (14 %), лёгочную гипертензию (5 %), генерализованные отёки (4 %) и перикардиальный выпот (4 %); застойная сердечная недостаточность и отёк лёгких возникали менее чем у 2 %. Кумулятивная частота плеврального выпота составила 10 % через 12 месяцев, 14 % через 24 месяца, 19 % через 36 месяцев, 24 % через 48 месяцев и 28 % через 60 месяцев. Выпоты, как правило, были обратимыми, их лечили временной отменой дазатиниба и применением диуретиков или другой поддерживающей терапии, и 6 % пациентов прекратили лечение из-за плеврального выпота.

Показатели крови: частота нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени возрастает по мере прогрессирования заболевания. У пациентов, резистентных к иматинибу или не переносящих его, она составила 36 %, 23 % и 13 % при ХМЛ в хронической фазе и 76 %, 74 % и 44 % при лимфоидном бластном кризе ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе кумулятивная частота через не менее чем 60 месяцев составила 29 %, 22 % и 13 %. Восстановление обычно наступало после непродолжительного перерыва в лечении и/или снижения дозы. Гипофосфатемия 3-й или 4-й степени развилась у 4 % через 12 месяцев и у 7 % кумулятивно через 60 месяцев, а у около 5 % пациентов отмечалась преходящая гипокальциемия 3-й или 4-й степени.

Дети с Ph+ ОЛЛ, получавшие дазатиниб непрерывно в сочетании с химиотерапией (126 пациентов; 2 прекратили лечение из-за реакций), чаще всего имели фебрильную нейтропению (27,0 %), тошноту (20,6 %), рвоту (20,6 %), боль в животе (14,3 %), диарею (12,7 %), лихорадку (12,7 %), головную боль (11,1 %), снижение аппетита (10,3 %) и утомляемость (10,3 %); плевральный выпот возник у 5,6 %.

Дазатиниб является субстратом и ингибитором CYP3A4, поэтому он взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются этим ферментом или изменяют его активность. Он примерно на 96 % связан с белками плазмы; исследования вытеснения других лекарственных средств, связанных с белками, не проводились, и клиническое значение неизвестно.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок): повышают экспозицию дазатиниба. Системные мощные ингибиторы CYP3A4 не рекомендуются; в SmPC изложен подход на случай, если избежать их применения нельзя.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой): снижают экспозицию и могут привести к неэффективности лечения. Рифампицин 600 мг в течение 8 вечеров снизил AUC дазатиниба на 82 %. Следует выбирать альтернативы с меньшей индукцией ферментов. Дексаметазон, слабый индуктор, разрешён: его эффект, как прогнозируется, снижает AUC примерно на 25 %, что вряд ли существенно.
• Препараты, снижающие кислотность: длительное подавление желудочной кислотности антагонистами H2-рецепторов (такими как фамотидин) или ингибиторами протонной помпы (такими как омепразол) может снижать экспозицию дазатиниба, поэтому они не рекомендуются. Антациды на основе гидроксида алюминия/гидроксида магния также могут снижать экспозицию, и их принимают не более чем за 2 часа до или не более чем через 2 часа после дазатиниба.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом: дазатиниб может повышать их экспозицию, поэтому необходима осторожность при применении астемизола, терфенадина, цизаприда, пимозида, хинидина, бепридила и алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин).
• Препараты, удлиняющие интервал QT: осторожность с антиаритмическими препаратами и другими препаратами, удлиняющими интервал QT, а также при кумулятивной терапии антрациклинами в высоких дозах.
• Антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты: осторожность из-за риска кровотечения.
• Пища: избегать грейпфрута и грейпфрутового сока, а также зверобоя. Дазатиниб можно принимать с пищей или без неё (приём пищи с высоким содержанием жиров повысил AUC на 14 %, что не имеет клинического значения), в одно и то же время суток.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения лейкозов. Дазатиниб принимают внутрь, с пищей или без неё, постоянно либо утром, либо вечером, и не вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, проглатывают целиком. Их нельзя измельчать, разрезать или разжёвывать, чтобы сохранить постоянство дозирования и свести к минимуму контакт с кожей, и их не следует диспергировать, поскольку экспозиция ниже, чем при приёме целой таблетки. Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь предназначен для детей и для взрослых с ХМЛ в хронической фазе, которые не могут проглатывать таблетки.

Рекомендуемая доза у взрослых

• ХМЛ в хронической фазе: 100 мг один раз в сутки.
• ХМЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (продвинутая фаза) или Ph+ ОЛЛ: 140 мг один раз в сутки.
• Продолжительность: в клинических исследованиях лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не переставал его переносить. Влияние прекращения лечения на отдалённый исход после цитогенетического или молекулярного ответа (полный цитогенетический ответ, большой молекулярный ответ, MR4,5) не изучалось.

Рекомендуемая доза у детей и подростков (Ph+ ХМЛ-ХФ и Ph+ ОЛЛ)

Дазатиниб принимают один раз в сутки, доза зависит от массы тела. Её пересчитывают каждые 3 месяца с учётом изменений массы тела или чаще при необходимости, и её можно повышать или снижать в зависимости от ответа и переносимости у пациента. Опыта применения у детей младше 1 года нет. Таблетки и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь не биоэквивалентны; пациенты могут переходить с одной формы на другую при условии соблюдения дозирования, предусмотренного для данной лекарственной формы.

• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой: от 10 до менее чем 20 кг — 40 мг; от 20 до менее чем 30 кг — 60 мг; от 30 до менее чем 45 кг — 70 мг; не менее 45 кг — 100 мг. Таблетки не рекомендуются при массе тела менее 10 кг.
• Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь (10 мг/мл после приготовления): от 5 до менее чем 10 кг — 4 мл (40 мг); от 10 до менее чем 20 кг — 6 мл (60 мг); от 20 до менее чем 30 кг — 9 мл (90 мг); от 30 до менее чем 45 кг — 10,5 мл (105 мг); не менее 45 кг — 12 мл (120 мг). Суспензию применяют у пациентов с массой тела менее 10 кг и у взрослых с ХМЛ в хронической фазе, которые не могут проглатывать таблетки.
• Порошок готовят перед применением (см. SmPC, раздел 6.6, и инструкцию по применению). Приготовленную суспензию можно дополнительно смешивать с молоком, йогуртом, яблочным соком или яблочным пюре.

Коррекция дозы

• Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно корректируется временной отменой дазатиниба или снижением дозы. Задержка жидкости корректируется поддерживающей терапией, включая диуретики и короткие курсы кортикостероидов.
• При подозрении на лёгочную артериальную гипертензию дозу снижают или лечение прерывают на время обследования, а при подтверждении дазатиниб отменяют навсегда. После разрешения сердечных симптомов дазатиниб можно возобновить в исходной дозе при реакциях 2-й степени или ниже и в сниженной дозе при реакциях 3-й степени или выше.
• В SmPC (раздел 4.2) приведены уровни доз и правила при нейтропении, тромбоцитопении, негематологических реакциях и сильных модуляторах CYP3A4.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: специальных рекомендаций по дозе нет. У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще возникают утомляемость, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и нарушения аппетита, а реже — вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и снижение массы тела, поэтому за ними тщательно наблюдают.
• Печёночная недостаточность: пациенты с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением могут получать рекомендуемую начальную дозу, но дазатиниб применяют с осторожностью.
• Почечная недостаточность: клинические исследования не проводились. Поскольку почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет менее 4 %, снижения общего клиренса не ожидается.
• Дети: доза рассчитывается по массе тела, как указано выше, с контролем роста и развития костей.

Миелосупрессия

Дазатиниб вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению, раньше и чаще при ХМЛ в продвинутой фазе или Ph+ ОЛЛ, чем при ХМЛ в хронической фазе. У взрослых с ХМЛ в продвинутой фазе или Ph+ ОЛЛ, получающих только дазатиниб, общий анализ крови выполняют еженедельно в течение первых 2 месяцев и далее ежемесячно или по показаниям. У взрослых и детей с ХМЛ в хронической фазе его выполняют каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяца или по показаниям. У детей с Ph+ ОЛЛ, получающих дазатиниб с химиотерапией, анализ крови выполняют перед каждым блоком химиотерапии и по показаниям, а также каждые 2 дня во время блоков консолидации до восстановления.

Кровотечения

При ХМЛ в хронической фазе (548 пациентов) у 5 пациентов (1 %) отмечено кровотечение 3-й или 4-й степени. При ХМЛ в продвинутой фазе (304 пациента, получавших рекомендуемую дозу) тяжёлое кровотечение в центральной нервной системе возникло у 1 % (один случай с летальным исходом, с тромбоцитопенией 4-й степени), желудочно-кишечное кровотечение 3-й или 4-й степени — у 6 % (обычно требовало прерывания лечения и трансфузии), другое кровотечение 3-й или 4-й степени — у 2 %. Большинство кровотечений было связано с тромбоцитопенией 3-й или 4-й степени. Тесты функции тромбоцитов позволяют предположить, что дазатиниб обратимо влияет на активацию тромбоцитов. Необходима осторожность при применении препаратов, подавляющих функцию тромбоцитов, и антикоагулянтов.

Задержка жидкости и плевральный выпот

Задержка жидкости 3-й или 4-й степени отмечена у 5 % пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, через не менее чем 60 месяцев (13 пациентов) и у 1 % получавших иматиниб (2 пациента). Тяжёлая задержка жидкости возникла у 6 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших рекомендуемую дозу (32 из 548). При ХМЛ в продвинутой фазе или Ph+ ОЛЛ (304 пациента) задержка жидкости 3-й или 4-й степени возникла у 8 %, при этом плевральный выпот — у 7 %, перикардиальный выпот — у 1 %, отёк лёгких и лёгочная гипертензия — по 1 %. Пациентам с симптомами плеврального выпота, такими как одышка или сухой кашель, проводят рентгенографию грудной клетки. Выпот 3-й или 4-й степени может потребовать торакоцентеза и кислорода. У пациентов с плевральным выпотом сообщалось о хилотораксе. У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще возникают плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и застойная сердечная недостаточность, и за ними тщательно наблюдают.

Лёгочная артериальная гипертензия

Сообщалось о прекапиллярной лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подтверждённой катетеризацией правых отделов сердца, в том числе после более чем года лечения. Перед началом лечения пациентов обследуют на наличие кардиопульмонального заболевания. Эхокардиографию выполняют в начале лечения у каждого пациента с симптомами заболевания сердца и рассматривают у пациентов с сердечными или лёгочными факторами риска. У пациентов, у которых развиваются одышка и утомляемость, ищут частые причины (плевральный выпот, отёк лёгких, анемия, лёгочные инфильтраты), а доза в ходе этого обследования снижается или лечение прерывается. Если объяснение не найдено или улучшения нет, рассматривают ЛАГ. Если ЛАГ подтверждена, дазатиниб отменяют навсегда. После отмены отмечено гемодинамическое и клиническое улучшение.

Удлинение интервала QT и сердечные реакции

• Интервал QT: при впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе (не менее 60 месяцев) у 1 пациента (менее 1 %) в каждой из групп дазатиниба и иматиниба отмечено удлинение интервала QTc как реакция, а медианное изменение QTcF составило 3,0 мс при приёме дазатиниба против 8,2 мс при приёме иматиниба. Среди 2 182 пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба у 15 (1 %) отмечено удлинение интервала QTc как реакция, а у 21 (1 %) значение QTcF превышало 500 мс. Дазатиниб применяют с осторожностью у пациентов, у которых есть или может развиться удлинение интервала QTc: низкий уровень калия или магния (корректируется до начала лечения), врождённый синдром удлинённого интервала QT, антиаритмические или другие препараты, удлиняющие интервал QT, и кумулятивная терапия антрациклинами в высоких дозах.
• Сердечные реакции: сообщалось о застойной сердечной недостаточности или нарушении функции сердца, перикардиальном выпоте, аритмиях, сердцебиении, удлинении интервала QT и инфаркте миокарда (включая с летальным исходом), чаще у пациентов с факторами риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет) или заболеванием сердца в анамнезе (чрескожное коронарное вмешательство в прошлом, заболевание коронарных артерий). За такими пациентами наблюдают в отношении боли в груди, одышки и потоотделения. При появлении таких признаков дазатиниб прерывают и рассматривают альтернативное лечение ХМЛ. Пациенты с неконтролируемым или значимым сердечно-сосудистым заболеванием не включались в исследования.

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL связывали с тромботической микроангиопатией, включая отдельные случаи при применении Sprycel. При появлении лабораторных или клинических признаков дазатиниб отменяют и проводят полное обследование, включая определение активности ADAMTS13 и антител к ADAMTS13. Если антитела повышены одновременно со сниженной активностью ADAMTS13, дазатиниб не возобновляют.

Реактивация гепатита B

После применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL у хронических носителей наблюдалась реактивация гепатита B, в ряде случаев приводившая к острой печёночной недостаточности, фульминантному гепатиту, трансплантации печени или смерти. Перед началом лечения пациентов тестируют на HBV-инфекцию. Специалистов по заболеваниям печени и гепатиту B привлекают при положительной серологии (включая активное заболевание) и при положительном результате теста во время лечения. За носителями, которым необходим дазатиниб, тщательно наблюдают на предмет признаков активной HBV-инфекции в течение всей терапии и в течение нескольких месяцев после неё.

Рост и развитие у детей

В педиатрических исследованиях при Ph+ ХМЛ-ХФ (резистентный к иматинибу или не переносящий его, и впервые диагностированный) через не менее чем 2 года о связанных с лечением нарушениях роста и развития костей сообщалось у 6 пациентов (4,6 %), один случай был тяжёлым (задержка роста 3-й степени). К ним относились замедленное слияние эпифизов, остеопения, задержка роста и гинекомастия. У детей с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб с химиотерапией до 2 лет, у одного пациента (0,6 %) отмечена остеопения 1-й степени. Наблюдалась тенденция к снижению ожидаемого роста — в той же степени, что и при одной химиотерапии, и без влияния на ожидаемую массу тела или индекс массы тела. У детей контролируют рост и развитие костей.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: сексуально активным мужчинам и женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения.
• Беременность: на основании опыта применения у человека предполагается, что дазатиниб вызывает врождённые пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредное фармакологическое действие на плод. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Его не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого, и в таком случае ей сообщают о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: выделение с грудным молоком вероятно, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: фертильность самцов и самок крыс не была нарушена. Врачам следует консультировать пациентов-мужчин соответствующего возраста о возможном влиянии на фертильность, что может включать рассмотрение возможности депонирования спермы.

Вспомогательные вещества

• Таблетки: содержат лактозы моногидрат (от 27 до 189 мг в зависимости от дозировки). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует.
• Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь: каждый мл содержит около 291 мг сахарозы, 2,1 мг натрия, 0,25 мг натрия бензоата, 0,25 мг бензойной кислоты, 0,017 мг бензилового спирта и менее 10 ppm диоксида серы (E220). Меры предосторожности, связанные с этими вспомогательными веществами, приведены в отдельной SmPC порошка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов могут возникать головокружение или нечёткость зрения, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Таблетки Sprycel не требуют особых условий хранения. Они поставляются в алюминиевых блистерах или во флаконах из ПЭВП с защищённой от детей полипропиленовой крышкой и осушителем из силикагеля (типы упаковки зависят от дозировки).

Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь Sprycel хранят при температуре ниже 25 °C до приготовления. После приготовления суспензия стабильна в течение 60 дней в холодильнике (2–8 °C) и не должна замораживаться. Приготовленную суспензию, смешанную с молоком, йогуртом, яблочным соком или яблочным пюре, можно хранить при температуре 25 °C или ниже до 1 часа. Для нераскрытых продуктов холодовая цепь не нужна.

Таблетки: 3 года. Порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь: 3 года для невскрытого флакона; после приготовления — 60 дней в холодильнике (2–8 °C). Смесь с молоком, йогуртом, яблочным соком или яблочным пюре можно хранить при температуре 25 °C или ниже до 1 часа.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (Приложение II B). Лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения лейкозов. Таблетки и порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь Sprycel принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.