Dasatinib

Dasatinib is een orale kinaseremmer met meerdere doelwitten. Het remt het BCR-ABL-kinase met subnanomolaire potentie (0,6–0,8 nM), samen met kinasen van de SRC-familie en andere oncogene kinasen, waaronder c-KIT, de efrinereceptorkinasen (EPH) en de PDGFβ-receptor. Het bindt zowel aan de inactieve als aan de actieve conformatie van het BCR-ABL-enzym.

Werkingsmechanisme

• BCR-ABL: bij chronische myeloïde leukemie is het BCR-ABL-tyrosinekinase gedereguleerd en stuurt het de groei, proliferatie en overleving van leukemische bloedcellen aan. Dasatinib blokkeert het en remt in leukemiecellijnen die BCR-ABL overexpresseren de celgroei. DrugBank vermeldt een hogere bindingsaffiniteit dan imatinib.
• Imatinibresistentie: in laboratoriumonderzoek was dasatinib werkzaam in leukemiecellijnen die gevoelig of resistent waren voor imatinib. Het overwon resistentie veroorzaakt door overexpressie van BCR-ABL, mutaties in het BCR-ABL-kinasedomein, activering van alternatieve routes waarbij de kinasen van de SRC-familie (LYN, HCK) betrokken zijn en overexpressie van het multidrugresistentiegen.
• SRC-familie en andere kinasen: dasatinib remt kinasen van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties, wat zijn werking uitbreidt buiten BCR-ABL.
• Diermodellen: in muismodellen van CML voorkwam dasatinib de progressie van de chronische naar de blastaire fase en verlengde het de overleving van muizen met van patiënten afkomstige CML-cellen op verschillende plaatsen, waaronder het centrale zenuwstelsel.
• Metabolieten: vijf metabolieten zijn farmacologisch actief (M4, M5, M6, M20, M24). M4 is even potent als dasatinib maar maakt slechts ongeveer 5% van de AUC uit, en M5 en M6 zijn meer dan 10 keer minder actief. De metabolieten spelen waarschijnlijk geen belangrijke rol in de waargenomen farmacologie.
• QT-interval: laboratoriumgegevens suggereren dat dasatinib de ventriculaire repolarisatie zou kunnen verlengen; klinische QTc-verlenging kwam soms voor (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met piekconcentraties 0,5–3 uur na een dosis. De blootstelling neemt ongeveer evenredig met de dosis toe tussen 25 en 120 mg tweemaal daags. Bij 100 mg eenmaal daags geeft DrugBank een piekconcentratie van 82,2 ng/ml en een AUC van 397 ng·h/ml. Een vetrijke maaltijd 30 minuten vóór een dosis van 100 mg verhoogde de AUC met 14% en een vetarme maaltijd met 21%; deze veranderingen zijn niet klinisch relevant. De variabiliteit in blootstelling is hoger bij nuchter innemen (47% CV) dan na een lichte vetarme maaltijd (39%) of een vetrijke maaltijd (32%).
• Distributie: schijnbaar distributievolume 2.505 l, wat wijst op een brede verdeling buiten de bloedvaten; ongeveer 96% is in vitro gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: uitgebreid, hoofdzakelijk via CYP3A4 (FMO3 en UGT-enzymen dragen ook bij, volgens DrugBank). Onveranderd dasatinib was goed voor 29% van de circulerende radioactiviteit na een dosis van 100 mg.
• Eliminatie: gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 3–5 uur (de SmPC noemt bij patiënten ook ongeveer 5–6 uur), met een gemiddelde schijnbare orale klaring van 363,8 l/u. De eliminatie verloopt hoofdzakelijk via de feces: binnen 10 dagen werd ongeveer 85% van een dosis teruggevonden in de feces en 4% in de urine (DrugBank). De renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten bedraagt minder dan 4%.
• Speciale populaties: geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen. Een eenmalige-dosisstudie toonde aan dat patiënten met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis de gebruikelijke startdosis kunnen krijgen, met voorzichtigheid. Bij nierfunctiestoornis wordt geen daling van de klaring verwacht.

Sprycel filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor:

• Volwassenen, nieuw gediagnosticeerde CML: nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase.
• Volwassenen, resistente of intolerante CML: CML in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase met resistentie of intolerantie voor eerdere behandeling, waaronder imatinib.
• Volwassenen, Ph+ ALL: Ph+ acute lymfatische leukemie (ALL) en lymfoïde blastaire CML met resistentie of intolerantie voor eerdere behandeling.
• Kinderen, CML: nieuw gediagnosticeerde Ph+ CML in de chronische fase (Ph+ CML-CP), of Ph+ CML-CP die resistent of intolerant is voor eerdere behandeling, waaronder imatinib.
• Kinderen, ALL: nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.

Sprycel 10 mg/ml poeder voor orale suspensie is geïndiceerd voor de twee bovenstaande pediatrische indicaties (Ph+ CML-CP en nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL met chemotherapie). Het wordt ook gebruikt bij volwassenen met Ph+ CML-CP die geen tabletten kunnen doorslikken. De dosis van het poeder voor orale suspensie bij volwassenen met CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase of Ph+ ALL is niet vastgesteld.

• Overgevoeligheid voor dasatinib of voor een van de hulpstoffen (tabletten en poeder voor orale suspensie).

De gegevens betreffen dasatinib als monotherapie bij alle geteste doses bij 2.900 patiënten: 324 volwassenen met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, 2.388 volwassenen met imatinib-resistente of -intolerante CML in de chronische of gevorderde fase of Ph+ ALL, en 188 kinderen. Bij de 2.712 volwassenen was de mediane behandelduur 19,2 maanden. De meeste patiënten kregen op enig moment een reactie, en 19% (520 van de 2.712) stopte de behandeling daardoor. Het profiel bij kinderen met Ph+ CML-CP was vergelijkbaar met dat bij volwassenen, behalve dat pericardiale effusie, pleurale effusie, longoedeem en pulmonale hypertensie bij hen niet werden gemeld.

Zeer vaak (≥1/10): infectie (bacterieel, viraal, schimmel, niet-gespecificeerd); beenmergsuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie); hoofdpijn; bloeding (exclusief gastro-intestinale bloeding en bloeding van het centrale zenuwstelsel, die apart worden vermeld); pleurale effusie; dyspneu; diarree, braken, misselijkheid, buikpijn; huiduitslag; pijn van het skeletspierstelsel; perifeer oedeem, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonie, infectie of ontsteking van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfectie (waaronder cytomegalovirus), enterocolitis, sepsis (waaronder soms fatale gevallen); febriele neutropenie; eetluststoornissen, hyperurikemie; depressie, slapeloosheid; neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie, somnolentie; visusstoornissen (vervormd of wazig zien, verminderde gezichtsscherpte), droog oog; tinnitus; congestief hartfalen of hartfalen, pericardiale effusie, aritmie (waaronder tachycardie), palpitaties; hypertensie, blozen; longoedeem, pulmonale hypertensie, longinfiltratie, pneumonitis, hoesten; gastro-intestinale bloeding, colitis (waaronder neutropene colitis), gastritis, slijmvliesontsteking (mucositis, stomatitis), dyspepsie, opgezette buik, constipatie, aandoening van de weke delen van de mond; alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria, hyperhidrose; artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme; asthenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem, koude rillingen; gewichtsverlies, gewichtstoename; contusie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): lymfadenopathie, lymfopenie; overgevoeligheid (waaronder erythema nodosum); hypothyreoïdie; tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminemie, hypercholesterolemie; angst, verwardheid, affectlabiliteit, verminderd libido; bloeding van het centrale zenuwstelsel, syncope, tremor, amnesie, evenwichtsstoornis; verminderd gezichtsvermogen, conjunctivitis, fotofobie, toegenomen tranenvloed; gehoorverlies, vertigo; myocardinfarct (waaronder fataal), QT-verlenging op het ECG, pericarditis, ventriculaire aritmie (waaronder ventriculaire tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf, verhoogd troponine; hypotensie, tromboflebitis, trombose; pulmonale arteriële hypertensie, bronchospasme, astma, chylothorax; pancreatitis (waaronder acuut), ulcus in het bovenste deel van het maag-darmkanaal, oesofagitis, ascites, anale fissuur, dysfagie, gastro-oesofageale refluxziekte; hepatitis, cholecystitis, cholestase; neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatiestoornis, pannikulitis, huidulcus, bulleuze aandoeningen, nagelaandoening, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, haaraandoening; rabdomyolyse, osteonecrose, spierontsteking, tendinitis, artritis; nierfunctiestoornis (waaronder nierfalen), verhoogde urinefrequentie, proteïnurie; gynaecomastie, menstruatiestoornis; malaise, ander oppervlakkig oedeem; verhoogd creatinefosfokinase en gamma-glutamyltransferase.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pure rode-cel-aplasie; anafylactische shock; hyperthyreoïdie, thyreoïditis; diabetes mellitus; beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, convulsies, neuritis optica, verlamming van de aangezichtszenuw (VII), dementie, ataxie; cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand, verlenging van het PR-interval, coronaire hartziekte, pleuropericarditis; diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis; longembolie, acuut respiratoir distresssyndroom; eiwitverliezende gastro-enteropathie, ileus, anale fistel; leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose; vertraagde epifysaire sluiting, groeivertraging; miskraam; loopstoornis.

Niet bekend: hepatitis B-reactivering; atriumfibrilleren of -flutter; trombotische microangiopathie; interstitiële longziekte; fatale gastro-intestinale bloeding; syndroom van Stevens-Johnson (enkele gevallen na het in de handel brengen, waarvoor een direct verband met dasatinib in plaats van met comedicatie niet kon worden vastgesteld); nefrotisch syndroom.

Vochtretentie is een kenmerkende reactie. In een onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met ten minste 60 maanden follow-up omvatte de aan dasatinib gerelateerde vochtretentie pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%), pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%); congestief hartfalen en longoedeem traden op bij minder dan 2%. Het cumulatieve percentage pleurale effusie was 10% na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na 60 maanden. De effusies waren over het algemeen reversibel en werden behandeld door dasatinib te onderbreken en diuretica of andere ondersteunende zorg te gebruiken, en 6% van de patiënten stopte de behandeling vanwege pleurale effusie.

Bloedbeeld: de frequentie van neutropenie, trombocytopenie en anemie van graad 3 of 4 neemt toe met de fase van de ziekte. Bij imatinib-resistente of -intolerante patiënten was deze 36%, 23% en 13% bij CML in de chronische fase en 76%, 74% en 44% bij lymfoïde blastaire CML en Ph+ ALL. Bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase waren de cumulatieve percentages na ten minste 60 maanden 29%, 22% en 13%. Herstel volgde meestal op een korte onderbreking en/of dosisverlaging. Hypofosfatemie van graad 3 of 4 trad op bij 4% na 12 maanden en cumulatief bij 7% na 60 maanden, en ongeveer 5% van de patiënten had voorbijgaande hypocalciëmie van graad 3 of 4.

Kinderen met Ph+ ALL die dasatinib continu kregen samen met chemotherapie (126 patiënten; 2 stopten vanwege reacties) hadden het vaakst febriele neutropenie (27,0%), misselijkheid (20,6%), braken (20,6%), buikpijn (14,3%), diarree (12,7%), pyrexie (12,7%), hoofdpijn (11,1%), verminderde eetlust (10,3%) en vermoeidheid (10,3%); pleurale effusie trad op bij 5,6%.

Dasatinib is een substraat en een remmer van CYP3A4, dus het heeft interacties met geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd of de activiteit ervan veranderen. Het is voor ongeveer 96% gebonden aan plasma-eiwitten; er zijn geen onderzoeken gedaan naar verdringing van andere eiwitgebonden geneesmiddelen, en de klinische relevantie is onbekend.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, erytromycine, claritromycine, ritonavir, telitromycine, grapefruitsap): verhogen de blootstelling aan dasatinib. Systemische sterke CYP3A4-remmers worden niet aanbevolen; de SmPC beschrijft de aanpak als er een niet kan worden vermeden.
• CYP3A4-inductoren (rifampicine, dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid): verlagen de blootstelling en kunnen leiden tot falen van de behandeling. Rifampicine 600 mg gedurende 8 avonden verlaagde de AUC van dasatinib met 82%. Er moeten alternatieven met minder enzyminductie worden gekozen. Dexamethason, een zwakke inductor, is toegestaan: het effect ervan verlaagt de AUC naar verwachting met ongeveer 25%, wat waarschijnlijk niet betekenisvol is.
• Zuurverlagende geneesmiddelen: langdurige onderdrukking van maagzuur met H2-antagonisten (zoals famotidine) of protonpompremmers (zoals omeprazol) kan de blootstelling aan dasatinib verminderen en wordt daarom niet aanbevolen. Antacida met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kunnen de blootstelling ook verminderen en worden tot 2 uur vóór of 2 uur na dasatinib ingenomen.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: dasatinib kan hun blootstelling verhogen, dus voorzichtigheid is geboden met astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergotalkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine).
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: voorzichtigheid met anti-aritmica en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, en bij cumulatieve behandeling met hoge doses anthracyclinen.
• Plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia: voorzichtigheid vanwege het bloedingsrisico.
• Voeding: vermijd grapefruit en grapefruitsap, en sint-janskruid. Dasatinib kan met of zonder maaltijd worden ingenomen (een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met 14%, wat niet klinisch relevant is), op een vast tijdstip van de dag.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie. Dasatinib wordt oraal ingenomen, met of zonder maaltijd, consequent ofwel ‘s ochtends ofwel ‘s avonds, en niet met grapefruit of grapefruitsap. De filmomhulde tabletten worden in zijn geheel doorgeslikt. Ze mogen niet worden fijngemaakt, doorgesneden of gekauwd, om de dosering consistent te houden en de blootstelling van de huid tot een minimum te beperken, en ze mogen niet worden gedispergeerd, omdat de blootstelling dan lager is dan bij een hele tablet. Het poeder voor orale suspensie is beschikbaar voor kinderen, en voor volwassenen met CML in de chronische fase, die geen tabletten kunnen doorslikken.

Aanbevolen dosis bij volwassenen

• CML in de chronische fase: 100 mg eenmaal daags.
• CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire fase (gevorderde fase), of Ph+ ALL: 140 mg eenmaal daags.
• Duur: in klinische onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot ziekteprogressie of tot de patiënt de behandeling niet meer verdroeg. Het effect van het stoppen van de behandeling op de langetermijnuitkomst na een cytogenetische of moleculaire respons (complete cytogenetische respons, majeure moleculaire respons, MR4,5) is niet onderzocht.

Aanbevolen dosis bij kinderen en adolescenten (Ph+ CML-CP en Ph+ ALL)

Dasatinib wordt eenmaal daags ingenomen, waarbij de dosis is gebaseerd op het lichaamsgewicht. De dosis wordt elke 3 maanden herberekend op basis van gewichtsveranderingen, of vaker indien nodig, en kan worden verhoogd of verlaagd afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid van de patiënt. Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar. De tabletten en het poeder voor orale suspensie zijn niet bio-equivalent; patiënten kunnen van de ene naar de andere vorm overstappen, mits de dosering voor de betreffende toedieningsvorm wordt gevolgd.

• Filmomhulde tabletten: 10 tot minder dan 20 kg, 40 mg; 20 tot minder dan 30 kg, 60 mg; 30 tot minder dan 45 kg, 70 mg; ten minste 45 kg, 100 mg. Tabletten worden niet aanbevolen onder 10 kg.
• Poeder voor orale suspensie (10 mg/ml na reconstitutie): 5 tot minder dan 10 kg, 4 ml (40 mg); 10 tot minder dan 20 kg, 6 ml (60 mg); 20 tot minder dan 30 kg, 9 ml (90 mg); 30 tot minder dan 45 kg, 10,5 ml (105 mg); ten minste 45 kg, 12 ml (120 mg). De suspensie wordt gebruikt bij patiënten onder 10 kg en bij volwassenen met CML in de chronische fase die geen tabletten kunnen doorslikken.
• Het poeder wordt vóór gebruik gereconstitueerd (zie de SmPC, rubriek 6.6, en de gebruiksaanwijzing). De gereconstitueerde suspensie kan verder worden gemengd met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes.

Dosisaanpassingen

• Beenmergsuppressie is over het algemeen reversibel en wordt meestal behandeld door dasatinib enige tijd te onderbreken of de dosis te verlagen. Vochtretentie wordt behandeld met ondersteunende zorg, waaronder diuretica en korte kuren met corticosteroïden.
• Bij vermoeden van pulmonale arteriële hypertensie wordt de dosis verlaagd of de behandeling onderbroken tijdens het onderzoek, en dasatinib wordt definitief gestopt als de diagnose wordt bevestigd. Nadat de hartklachten zijn verdwenen, kan dasatinib worden hervat met de oorspronkelijke dosis bij reacties van graad 2 of lager en met een verlaagde dosis bij graad 3 of hoger.
• De SmPC (rubriek 4.2) geeft de dosisniveaus en regels voor neutropenie, trombocytopenie, niet-hematologische reacties en sterke CYP3A4-modulatoren.

Speciale populaties

• Ouderen: geen specifieke doseringsaanbeveling. Patiënten van 65 jaar en ouder hebben vaker last van vermoeidheid, pleurale effusie, dyspneu, hoesten, bloeding in het onderste deel van het maag-darmkanaal en eetluststoornissen, en minder vaak van een opgezette buik, duizeligheid, pericardiale effusie, congestief hartfalen en gewichtsverlies, dus ze worden zorgvuldig gecontroleerd.
• Leverfunctiestoornis: patiënten met een lichte, matige of ernstige stoornis mogen de aanbevolen startdosis krijgen, maar dasatinib wordt met voorzichtigheid gebruikt.
• Nierfunctiestoornis: er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd. Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten minder dan 4% bedraagt, wordt geen daling van de totale klaring verwacht.
• Kinderen: gedoseerd op gewicht zoals hierboven, met controle van de botgroei en -ontwikkeling.

Beenmergsuppressie

Dasatinib veroorzaakt anemie, neutropenie en trombocytopenie, eerder en vaker bij CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL dan bij CML in de chronische fase. Bij volwassenen met CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL die alleen dasatinib krijgen, wordt het volledige bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks bepaald en daarna maandelijks of zoals aangegeven. Bij volwassenen en kinderen met CML in de chronische fase wordt het gedurende 12 weken om de 2 weken bepaald, daarna elke 3 maanden of zoals aangegeven. Bij kinderen met Ph+ ALL die dasatinib met chemotherapie krijgen, wordt het bloedbeeld bepaald vóór elk chemotherapieblok en zoals aangegeven, en om de 2 dagen tijdens consolidatieblokken tot herstel.

Bloeding

Bij CML in de chronische fase (548 patiënten) hadden 5 patiënten (1%) een bloeding van graad 3 of 4. Bij CML in de gevorderde fase (304 patiënten bij de aanbevolen dosis) trad een ernstige bloeding van het centrale zenuwstelsel op bij 1% (één fataal geval, met trombocytopenie van graad 4), een gastro-intestinale bloeding van graad 3 of 4 bij 6% (waarvoor meestal onderbreking van de behandeling en transfusie nodig was) en een andere bloeding van graad 3 of 4 bij 2%. De meeste bloedingen waren gerelateerd aan trombocytopenie van graad 3 of 4. Bloedplaatjestesten suggereren dat dasatinib de activering van bloedplaatjes reversibel beïnvloedt. Voorzichtigheid is geboden met geneesmiddelen die de bloedplaatjesfunctie remmen en met anticoagulantia.

Vochtretentie en pleurale effusie

Vochtretentie van graad 3 of 4 werd gemeld bij 5% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase die dasatinib kregen na ten minste 60 maanden (13 patiënten) en bij 1% van de patiënten die imatinib kregen (2 patiënten). Ernstige vochtretentie trad op bij 6% van de patiënten met CML in de chronische fase bij de aanbevolen dosis (32 van de 548). Bij CML in de gevorderde fase of Ph+ ALL (304 patiënten) trad vochtretentie van graad 3 of 4 op bij 8%, met pleurale effusie bij 7%, pericardiale effusie bij 1%, en longoedeem en pulmonale hypertensie bij elk 1%. Patiënten met symptomen van pleurale effusie, zoals dyspneu of droge hoest, krijgen een röntgenfoto van de borstkas. Een effusie van graad 3 of 4 kan een thoracocentese en zuurstof nodig maken. Chylothorax is gemeld bij patiënten met pleurale effusie. Patiënten van 65 jaar en ouder hebben vaker pleurale effusie, dyspneu, hoesten, pericardiale effusie en congestief hartfalen en worden nauwlettend gecontroleerd.

Pulmonale arteriële hypertensie

Precapillaire pulmonale arteriële hypertensie (PAH) bevestigd door rechterhartkatheterisatie is gemeld, ook na meer dan een jaar behandeling. Patiënten worden vóór aanvang onderzocht op cardiopulmonale ziekte. Bij elke patiënt met symptomen van hartziekte wordt bij aanvang een echocardiogram gemaakt, en dit wordt overwogen bij patiënten met cardiale of pulmonale risicofactoren. Patiënten die dyspneu en vermoeidheid krijgen, worden beoordeeld op veelvoorkomende oorzaken (pleurale effusie, longoedeem, anemie, longinfiltratie), en de dosis wordt tijdens dit onderzoek verlaagd of onderbroken. Als er geen verklaring wordt gevonden of als er geen verbetering optreedt, wordt PAH overwogen. Als PAH wordt bevestigd, wordt dasatinib definitief gestopt. Na het stoppen is hemodynamische en klinische verbetering gezien.

QT-verlenging en cardiale reacties

• QT-interval: bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase (ten minste 60 maanden) kreeg 1 patiënt (minder dan 1%) in elk van de dasatinib- en imatinibgroepen QTc-verlenging als reactie, en de mediane verandering in QTcF was 3,0 ms bij dasatinib tegenover 8,2 ms bij imatinib. Van de 2.182 patiënten met imatinibresistentie of -intolerantie kregen 15 (1%) QTc-verlenging als reactie en hadden 21 (1%) een QTcF boven 500 ms. Dasatinib wordt met voorzichtigheid gebruikt bij patiënten die QTc-verlenging hebben of kunnen krijgen: laag kalium of magnesium (gecorrigeerd vóór aanvang), aangeboren lang-QT-syndroom, anti-aritmica of andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, en cumulatieve behandeling met hoge doses anthracyclinen.
• Cardiale reacties: congestief hartfalen of cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmieën, palpitaties, QT-verlenging en myocardinfarct (waaronder fataal) werden gemeld, vaker bij patiënten met risicofactoren (hypertensie, hyperlipidemie, diabetes) of een voorgeschiedenis van hartziekte (eerdere percutane coronaire interventie, coronaire hartziekte). Deze patiënten worden gecontroleerd op pijn op de borst, kortademigheid en transpireren. Als dergelijke verschijnselen optreden, wordt dasatinib onderbroken en wordt een alternatieve CML-behandeling overwogen. Patiënten met ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekte werden niet in de onderzoeken opgenomen.

Trombotische microangiopathie

BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie, waaronder afzonderlijke gevallen met Sprycel. Als laboratorium- of klinische bevindingen optreden, wordt dasatinib gestopt en wordt een volledige evaluatie uitgevoerd, waaronder de ADAMTS13-activiteit en het anti-ADAMTS13-antilichaam. Als het antilichaam verhoogd is samen met een lage ADAMTS13-activiteit, wordt dasatinib niet opnieuw gestart.

Hepatitis B-reactivering

Hepatitis B is gereactiveerd bij chronische dragers na gebruik van BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers, in sommige gevallen met acuut leverfalen, fulminante hepatitis, levertransplantatie of overlijden als gevolg. Patiënten worden vóór aanvang getest op HBV-infectie. Lever- en hepatitis B-specialisten worden geraadpleegd voor patiënten met een positieve serologie (waaronder actieve ziekte) en voor patiënten die tijdens de behandeling positief testen. Dragers die dasatinib nodig hebben, worden gedurende de gehele therapie en gedurende enkele maanden daarna nauwlettend gecontroleerd op tekenen van actieve HBV-infectie.

Groei en ontwikkeling bij kinderen

In pediatrische onderzoeken bij Ph+ CML-CP (imatinib-resistent of -intolerant, en nieuw gediagnosticeerd) werden na ten minste 2 jaar behandelingsgerelateerde voorvallen van botgroei en -ontwikkeling gemeld bij 6 patiënten (4,6%), waarvan één ernstig (groeivertraging van graad 3). Deze omvatten vertraagde epifysaire sluiting, osteopenie, groeivertraging en gynaecomastie. Bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL die dasatinib met chemotherapie kregen gedurende maximaal 2 jaar, had één patiënt (0,6%) osteopenie van graad 1. Er is een neerwaartse trend in de verwachte lengte gezien, in dezelfde mate als bij chemotherapie alleen en zonder effect op het verwachte gewicht of de body-mass-index. De botgroei en -ontwikkeling worden bij kinderen gecontroleerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: seksueel actieve mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: op basis van ervaring bij mensen wordt vermoed dat dasatinib aangeboren afwijkingen veroorzaakt, waaronder neuraalbuisdefecten, en schadelijke farmacologische effecten op de foetus. Dieronderzoek toonde reproductietoxiciteit aan. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist, en dan wordt zij geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
• Borstvoeding: uitscheiding in de moedermelk is waarschijnlijk en een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten, dus de borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed. Artsen moeten mannelijke patiënten van geschikte leeftijd adviseren over mogelijke effecten op de vruchtbaarheid, wat het overwegen van het bewaren van sperma kan omvatten.

Hulpstoffen

• Tabletten: ze bevatten lactosemonohydraat (27 tot 189 mg, afhankelijk van de sterkte). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.
• Poeder voor orale suspensie: elke ml bevat ongeveer 291 mg sucrose, 2,1 mg natrium, 0,25 mg natriumbenzoaat, 0,25 mg benzoëzuur, 0,017 mg benzylalcohol en minder dan 10 ppm zwaveldioxide (E220). Voorzorgsmaatregelen in verband met deze hulpstoffen staan in de eigen SmPC van het poeder.

Effect op de rijvaardigheid

Dasatinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten kunnen duizeligheid of wazig zien krijgen, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Sprycel tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in aluminium blisters of in HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting en een silicagel-droogmiddel (de verpakkingstypen verschillen per sterkte).

Sprycel poeder voor orale suspensie wordt vóór reconstitutie beneden 25 °C bewaard. Na reconstitutie is de suspensie 60 dagen stabiel in een koelkast (2–8 °C) en mag deze niet worden ingevroren. Gereconstitueerde suspensie gemengd met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal 1 uur bij of onder 25 °C worden bewaard. Voor de ongeopende producten is geen koude keten nodig.

Tabletten: 3 jaar. Poeder voor orale suspensie: 3 jaar voor de ongeopende fles; na reconstitutie 60 dagen in een koelkast (2–8 °C). Een mengsel met melk, yoghurt, appelsap of appelmoes mag maximaal 1 uur bij of onder 25 °C worden bewaard.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van leukemie. Sprycel tabletten en poeder voor orale suspensie worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.