Dasatinib

Dasatinib es un inhibidor oral de cinasas con múltiples dianas. Inhibe la cinasa BCR-ABL con una potencia subnanomolar (0,6–0,8 nM), junto con las cinasas de la familia SRC y otras cinasas oncogénicas, entre ellas c-KIT, las cinasas de los receptores de efrina (EPH) y el receptor PDGFβ. Se une tanto a la conformación inactiva como a la activa de la enzima BCR-ABL.

Mecanismo de acción

• BCR-ABL: en la leucemia mieloide crónica, la tirosina cinasa BCR-ABL está desregulada e impulsa el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células sanguíneas leucémicas. Dasatinib la bloquea y, en líneas celulares de leucemia que sobreexpresan BCR-ABL, inhibe el crecimiento celular. DrugBank señala una mayor afinidad de unión que imatinib.
• Resistencia a imatinib: en estudios de laboratorio, dasatinib fue activo en líneas celulares de leucemia sensibles o resistentes a imatinib. Superó la resistencia causada por la sobreexpresión de BCR-ABL, las mutaciones del dominio cinasa de BCR-ABL, la activación de vías alternativas que implican a las cinasas de la familia SRC (LYN, HCK) y la sobreexpresión del gen de resistencia a múltiples fármacos.
• Familia SRC y otras cinasas: dasatinib inhibe las cinasas de la familia SRC a concentraciones subnanomolares, lo que amplía su actividad más allá de BCR-ABL.
• Modelos animales: en modelos murinos de LMC, dasatinib impidió la progresión de la fase crónica a la fase blástica y prolongó la supervivencia de ratones portadores de células de LMC procedentes de pacientes en diversos lugares, incluido el sistema nervioso central.
• Metabolitos: cinco metabolitos son farmacológicamente activos (M4, M5, M6, M20, M24). M4 es tan potente como dasatinib, pero representa solo alrededor del 5 % del AUC, y M5 y M6 son más de 10 veces menos activos. Es poco probable que los metabolitos desempeñen un papel importante en la farmacología observada.
• Intervalo QT: los datos de laboratorio sugieren que dasatinib podría prolongar la repolarización ventricular; la prolongación clínica del QTc fue poco frecuente (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con concentraciones máximas entre 0,5 y 3 horas después de una dosis. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis entre 25 y 120 mg dos veces al día. Con 100 mg una vez al día, DrugBank indica una concentración máxima de 82,2 ng/ml y un AUC de 397 ng·h/ml. Una comida rica en grasas 30 minutos antes de una dosis de 100 mg aumentó el AUC un 14 % y una comida baja en grasas un 21 %; estos cambios no son clínicamente relevantes. La variabilidad de la exposición es mayor en ayunas (47 % CV) que tras una comida ligera en grasas (39 %) o una comida rica en grasas (32 %).
• Distribución: volumen de distribución aparente de 2.505 l, lo que indica una amplia distribución fuera de los vasos sanguíneos; alrededor del 96 % se une a proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: extenso, principalmente por CYP3A4 (también contribuyen FMO3 y enzimas UGT, según DrugBank). Dasatinib sin modificar representó el 29 % de la radiactividad circulante tras una dosis de 100 mg.
• Eliminación: semivida terminal media de aproximadamente 3–5 horas (la ficha técnica también cita aproximadamente 5–6 horas en pacientes), con un aclaramiento oral aparente medio de 363,8 l/h. La eliminación es principalmente fecal: en 10 días se recuperó alrededor del 85 % de una dosis en las heces y el 4 % en la orina (DrugBank). El aclaramiento renal de dasatinib y sus metabolitos es inferior al 4 %.
• Poblaciones especiales: sin diferencias relacionadas con la edad clínicamente relevantes. Un estudio de dosis única mostró que los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial habitual, con precaución. No se espera una disminución del aclaramiento en la insuficiencia renal.

Los comprimidos recubiertos con película de Sprycel están indicados para:

• Adultos, LMC de nuevo diagnóstico: leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) de nuevo diagnóstico en fase crónica.
• Adultos, LMC resistente o intolerante: LMC en fase crónica, acelerada o blástica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib.
• Adultos, LLA Ph+: leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ y crisis blástica linfoide de la LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
• Niños, LMC: LMC Ph+ de nuevo diagnóstico en fase crónica (LMC-FC Ph+), o LMC-FC Ph+ resistente o intolerante al tratamiento previo, incluido imatinib.
• Niños, LLA: LLA Ph+ de nuevo diagnóstico en combinación con quimioterapia.

Sprycel 10 mg/ml polvo para suspensión oral está indicado para las dos indicaciones pediátricas anteriores (LMC-FC Ph+ y LLA Ph+ de nuevo diagnóstico con quimioterapia). También se utiliza en adultos con LMC-FC Ph+ que no pueden tragar comprimidos. No se ha determinado la dosis del polvo para suspensión oral en adultos con LMC en fase acelerada, blástica mieloide o blástica linfoide, ni con LLA Ph+.

• Hipersensibilidad a dasatinib o a alguno de los excipientes (comprimidos y polvo para suspensión oral).

Los datos reflejan dasatinib en monoterapia a todas las dosis estudiadas en 2.900 pacientes: 324 adultos con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica, 2.388 adultos con LMC en fase crónica o avanzada resistente o intolerante a imatinib o con LLA Ph+, y 188 niños. En los 2.712 adultos, la mediana de duración del tratamiento fue de 19,2 meses. La mayoría de los pacientes presentó alguna reacción en algún momento, y el 19 % (520 de 2.712) interrumpió el tratamiento por este motivo. El perfil en niños con LMC-FC Ph+ fue similar al de los adultos, salvo que en ellos no se notificaron derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar ni hipertensión pulmonar.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (bacteriana, vírica, fúngica, inespecífica); mielosupresión (anemia, neutropenia, trombocitopenia); cefalea; hemorragia (sin contar las hemorragias gastrointestinales y del sistema nervioso central, que se indican por separado); derrame pleural; disnea; diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal; erupción cutánea; dolor musculoesquelético; edema periférico, fatiga, pirexia, edema facial.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, infección o inflamación de las vías respiratorias altas, infección por virus del herpes (incluido citomegalovirus), enterocolitis, sepsis (incluidos casos mortales poco frecuentes); neutropenia febril; trastornos del apetito, hiperuricemia; depresión, insomnio; neuropatía (incluida neuropatía periférica), mareo, disgeusia, somnolencia; alteraciones visuales (visión distorsionada o borrosa, disminución de la agudeza visual), sequedad ocular; acúfenos; insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico, arritmia (incluida taquicardia), palpitaciones; hipertensión, rubefacción; edema pulmonar, hipertensión pulmonar, infiltración pulmonar, neumonitis, tos; hemorragia gastrointestinal, colitis (incluida colitis neutropénica), gastritis, inflamación de la mucosa (mucositis, estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, trastorno de los tejidos blandos de la boca; alopecia, dermatitis (incluido eccema), prurito, acné, piel seca, urticaria, hiperhidrosis; artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, espasmo muscular; astenia, dolor, dolor torácico, edema generalizado, escalofríos; pérdida de peso, aumento de peso; contusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): linfadenopatía, linfopenia; hipersensibilidad (incluido eritema nodoso); hipotiroidismo; síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia; ansiedad, estado confusional, labilidad afectiva, disminución de la libido; hemorragia del sistema nervioso central, síncope, temblor, amnesia, trastorno del equilibrio; deterioro visual, conjuntivitis, fotofobia, aumento del lagrimeo; pérdida de audición, vértigo; infarto de miocardio (incluido mortal), prolongación del intervalo QT en el ECG, pericarditis, arritmia ventricular (incluida taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, onda T anormal, aumento de troponina; hipotensión, tromboflebitis, trombosis; hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma, quilotórax; pancreatitis (incluida aguda), úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico; hepatitis, colecistitis, colestasis; dermatosis neutrofílica, fotosensibilidad, trastorno de la pigmentación, paniculitis, úlcera cutánea, enfermedades ampollosas, trastorno ungueal, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, trastorno del cabello; rabdomiólisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis; insuficiencia renal (incluido fallo renal), aumento de la frecuencia urinaria, proteinuria; ginecomastia, trastorno menstrual; malestar general, otros edemas superficiales; aumento de creatina fosfocinasa y de gamma-glutamiltransferasa.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aplasia pura de células rojas; shock anafiláctico; hipertiroidismo, tiroiditis; diabetes mellitus; accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones, neuritis óptica, parálisis del nervio facial (VII), demencia, ataxia; cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, parada cardíaca, prolongación del intervalo PR, enfermedad de las arterias coronarias, pleuropericarditis; trombosis venosa profunda, embolia, livedo reticularis; embolia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda; gastroenteropatía pierde-proteínas, íleo, fístula anal; vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea; retraso de la fusión epifisaria, retraso del crecimiento; aborto espontáneo; trastorno de la marcha.

Frecuencia no conocida: reactivación de la hepatitis B; fibrilación o aleteo auricular; microangiopatía trombótica; enfermedad pulmonar intersticial; hemorragia gastrointestinal mortal; síndrome de Stevens-Johnson (casos aislados tras la comercialización, en los que no pudo establecerse una relación directa con dasatinib y no con la medicación concomitante); síndrome nefrótico.

La retención de líquidos es una reacción característica. En un ensayo en LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica con al menos 60 meses de seguimiento, la retención de líquidos relacionada con dasatinib incluyó derrame pleural (28 %), edema superficial (14 %), hipertensión pulmonar (5 %), edema generalizado (4 %) y derrame pericárdico (4 %); la insuficiencia cardíaca congestiva y el edema pulmonar ocurrieron en menos del 2 %. La tasa acumulada de derrame pleural fue del 10 % a los 12 meses, del 14 % a los 24 meses, del 19 % a los 36 meses, del 24 % a los 48 meses y del 28 % a los 60 meses. Los derrames fueron en general reversibles y se trataron interrumpiendo dasatinib y utilizando diuréticos u otras medidas de soporte, y el 6 % de los pacientes interrumpió el tratamiento por derrame pleural.

Recuentos sanguíneos: la frecuencia de neutropenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 o 4 aumenta con la fase de la enfermedad. En pacientes resistentes o intolerantes a imatinib fue del 36 %, 23 % y 13 % en la LMC en fase crónica y del 76 %, 74 % y 44 % en la crisis blástica linfoide de la LMC y la LLA Ph+. En la LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica, las tasas acumuladas tras al menos 60 meses fueron del 29 %, 22 % y 13 %. La recuperación solía producirse tras una breve interrupción y/o una reducción de la dosis. La hipofosfatemia de grado 3 o 4 se produjo en el 4 % a los 12 meses y en el 7 % de forma acumulada a los 60 meses, y alrededor del 5 % de los pacientes presentó hipocalcemia transitoria de grado 3 o 4.

Los niños con LLA Ph+ que recibieron dasatinib de forma continua junto con quimioterapia (126 pacientes; 2 interrumpieron el tratamiento por reacciones) presentaron con mayor frecuencia neutropenia febril (27,0 %), náuseas (20,6 %), vómitos (20,6 %), dolor abdominal (14,3 %), diarrea (12,7 %), pirexia (12,7 %), cefalea (11,1 %), disminución del apetito (10,3 %) y fatiga (10,3 %); el derrame pleural se produjo en el 5,6 %.

Dasatinib es sustrato e inhibidor de CYP3A4, por lo que interacciona con medicamentos que son metabolizados por esta enzima o que modifican su actividad. Se une en torno al 96 % a proteínas plasmáticas; no se han realizado estudios sobre el desplazamiento de otros medicamentos unidos a proteínas, y se desconoce la relevancia clínica.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, zumo de pomelo): aumentan la exposición a dasatinib. No se recomiendan los inhibidores potentes sistémicos de CYP3A4; la ficha técnica expone el enfoque si no se puede evitar uno.
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): reducen la exposición y pueden provocar el fracaso del tratamiento. Rifampicina 600 mg durante 8 noches redujo el AUC de dasatinib en un 82 %. Deben elegirse alternativas con menor inducción enzimática. Se permite dexametasona, un inductor débil: se prevé que su efecto reduzca el AUC en un 25 % aproximadamente, lo que probablemente no sea significativo.
• Medicamentos que reducen la acidez: la supresión prolongada del ácido gástrico con antagonistas H2 (como famotidina) o inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol) puede reducir la exposición a dasatinib, por lo que no se recomiendan. Los antiácidos de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio también pueden reducir la exposición y se toman hasta 2 horas antes o 2 horas después de dasatinib.
• Sustratos de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho: dasatinib puede aumentar su exposición, por lo que se requiere precaución con astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo y alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina).
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: precaución con los antiarrítmicos y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, y con el tratamiento acumulado con antraciclinas a dosis altas.
• Antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes: precaución, por el riesgo de hemorragia.
• Alimentos: evitar el pomelo y su zumo, y la hierba de San Juan. Dasatinib puede tomarse con o sin comida (una comida rica en grasas aumentó el AUC un 14 %, lo que no es clínicamente relevante), a una hora constante del día.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia. Dasatinib se toma por vía oral, con o sin comida, de forma constante por la mañana o por la noche, y no con pomelo ni zumo de pomelo. Los comprimidos recubiertos con película se tragan enteros. No deben triturarse, partirse ni masticarse, para mantener una dosificación constante y reducir al mínimo la exposición cutánea, y no deben dispersarse, porque la exposición es menor que con un comprimido entero. El polvo para suspensión oral está disponible para niños, y para adultos con LMC en fase crónica, que no pueden tragar comprimidos.

Dosis recomendada en adultos

• LMC en fase crónica: 100 mg una vez al día.
• LMC en fase acelerada, blástica mieloide o blástica linfoide (fase avanzada), o LLA Ph+: 140 mg una vez al día.
• Duración: en los estudios clínicos, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente dejó de tolerarlo. No se ha investigado el efecto de la suspensión del tratamiento sobre el resultado a largo plazo tras una respuesta citogenética o molecular (respuesta citogenética completa, respuesta molecular mayor, MR4,5).

Dosis recomendada en niños y adolescentes (LMC-FC Ph+ y LLA Ph+)

Dasatinib se toma una vez al día, con la dosis basada en el peso corporal. Se recalcula cada 3 meses según los cambios de peso, o con más frecuencia si es necesario, y puede aumentarse o reducirse según la respuesta y la tolerabilidad del paciente. No hay experiencia en niños menores de 1 año. Los comprimidos y el polvo para suspensión oral no son bioequivalentes; los pacientes pueden cambiar de uno a otro, siempre que se siga la posología de la forma farmacéutica correspondiente.

• Comprimidos recubiertos con película: de 10 a menos de 20 kg, 40 mg; de 20 a menos de 30 kg, 60 mg; de 30 a menos de 45 kg, 70 mg; al menos 45 kg, 100 mg. No se recomiendan los comprimidos por debajo de 10 kg.
• Polvo para suspensión oral (10 mg/ml tras la reconstitución): de 5 a menos de 10 kg, 4 ml (40 mg); de 10 a menos de 20 kg, 6 ml (60 mg); de 20 a menos de 30 kg, 9 ml (90 mg); de 30 a menos de 45 kg, 10,5 ml (105 mg); al menos 45 kg, 12 ml (120 mg). La suspensión se utiliza en pacientes de menos de 10 kg y en adultos con LMC en fase crónica que no pueden tragar comprimidos.
• El polvo se reconstituye antes de su uso (véanse la ficha técnica, sección 6.6, y las instrucciones de uso). La suspensión reconstituida puede mezclarse además con leche, yogur, zumo de manzana o compota de manzana.

Ajustes de dosis

• La mielosupresión suele ser reversible y se trata por lo general suspendiendo dasatinib durante un tiempo o reduciendo la dosis. La retención de líquidos se trata con medidas de soporte, incluidos diuréticos y ciclos cortos de corticosteroides.
• Si se sospecha hipertensión arterial pulmonar, se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento durante el estudio diagnóstico, y dasatinib se suspende de forma definitiva si se confirma. Una vez resueltos los síntomas cardíacos, dasatinib puede reanudarse a la dosis original en las reacciones de grado 2 o inferior y a una dosis reducida en las de grado 3 o superior.
• La ficha técnica (sección 4.2) indica los niveles de dosis y las normas para la neutropenia, la trombocitopenia, las reacciones no hematológicas y los moduladores potentes de CYP3A4.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin recomendación posológica específica. Los pacientes de 65 años o más tienen más probabilidades de presentar fatiga, derrame pleural, disnea, tos, hemorragia gastrointestinal baja y trastornos del apetito, y con menos frecuencia distensión abdominal, mareo, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva y pérdida de peso, por lo que se les vigila de cerca.
• Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia leve, moderada o grave pueden recibir la dosis inicial recomendada, pero dasatinib se utiliza con precaución.
• Insuficiencia renal: no se han realizado estudios clínicos. Dado que el aclaramiento renal de dasatinib y sus metabolitos es inferior al 4 %, no se espera una disminución del aclaramiento total.
• Niños: dosificados según el peso como se ha indicado, con vigilancia del crecimiento y desarrollo óseos.

Mielosupresión

Dasatinib causa anemia, neutropenia y trombocitopenia, antes y con más frecuencia en la LMC en fase avanzada o la LLA Ph+ que en la LMC en fase crónica. En adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ tratados con dasatinib en monoterapia, se realizan hemogramas completos semanalmente durante los primeros 2 meses y mensualmente después, o según esté indicado. En adultos y niños con LMC en fase crónica se realizan cada 2 semanas durante 12 semanas, y después cada 3 meses o según esté indicado. En niños con LLA Ph+ tratados con dasatinib y quimioterapia, los recuentos se realizan antes de cada bloque de quimioterapia y según esté indicado, y cada 2 días durante los bloques de consolidación hasta la recuperación.

Hemorragia

En la LMC en fase crónica (548 pacientes), 5 pacientes (1 %) presentaron hemorragia de grado 3 o 4. En la LMC en fase avanzada (304 pacientes con la dosis recomendada), se produjo hemorragia grave del sistema nervioso central en el 1 % (un caso mortal, con trombocitopenia de grado 4), hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 en el 6 % (que solía requerir interrupción del tratamiento y transfusión) y otras hemorragias de grado 3 o 4 en el 2 %. La mayoría de las hemorragias se asociaron a trombocitopenia de grado 3 o 4. Las pruebas plaquetarias sugieren que dasatinib afecta de forma reversible a la activación plaquetaria. Se requiere precaución con los medicamentos que inhiben la función plaquetaria y con los anticoagulantes.

Retención de líquidos y derrame pleural

Se notificó retención de líquidos de grado 3 o 4 en el 5 % de los pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica tratados con dasatinib tras al menos 60 meses (13 pacientes) y en el 1 % de los tratados con imatinib (2 pacientes). Se produjo retención de líquidos grave en el 6 % de los pacientes con LMC en fase crónica con la dosis recomendada (32 de 548). En la LMC en fase avanzada o la LLA Ph+ (304 pacientes), se produjo retención de líquidos de grado 3 o 4 en el 8 %, con derrame pleural en el 7 %, derrame pericárdico en el 1 %, y edema pulmonar e hipertensión pulmonar en el 1 % cada uno. A los pacientes con síntomas de derrame pleural, como disnea o tos seca, se les realiza una radiografía de tórax. Un derrame de grado 3 o 4 puede requerir toracocentesis y oxígeno. Se ha notificado quilotórax en pacientes con derrame pleural. Los pacientes de 65 años o más tienen más probabilidades de presentar derrame pleural, disnea, tos, derrame pericárdico e insuficiencia cardíaca congestiva y se vigilan de cerca.

Hipertensión arterial pulmonar

Se ha notificado hipertensión arterial pulmonar (HAP) precapilar confirmada mediante cateterismo cardíaco derecho, incluso después de más de un año de tratamiento. Se examina a los pacientes en busca de enfermedad cardiopulmonar antes de empezar. Se realiza un ecocardiograma al inicio en todo paciente con síntomas de cardiopatía y se considera en los que tienen factores de riesgo cardíacos o pulmonares. Los pacientes que presentan disnea y fatiga se evalúan en busca de causas frecuentes (derrame pleural, edema pulmonar, anemia, infiltración pulmonar), y la dosis se reduce o se interrumpe durante este estudio. Si no se encuentra explicación o no hay mejoría, se considera la HAP. Si se confirma la HAP, dasatinib se suspende de forma definitiva. Se ha observado mejoría hemodinámica y clínica tras la suspensión.

Prolongación del QT y reacciones cardíacas

• Intervalo QT: en la LMC de nuevo diagnóstico en fase crónica (al menos 60 meses), 1 paciente (menos del 1 %) de cada uno de los grupos de dasatinib e imatinib tuvo prolongación del QTc como reacción, y la mediana del cambio en el QTcF fue de 3,0 ms con dasatinib frente a 8,2 ms con imatinib. Entre 2.182 pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib, 15 (1 %) tuvieron prolongación del QTc como reacción y 21 (1 %) tuvieron un QTcF superior a 500 ms. Dasatinib se utiliza con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del QTc: potasio o magnesio bajos (corregidos antes de empezar), síndrome de QT largo congénito, antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el QT, y tratamiento acumulado con antraciclinas a dosis altas.
• Reacciones cardíacas: se notificaron insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción cardíaca, derrame pericárdico, arritmias, palpitaciones, prolongación del QT e infarto de miocardio (incluido mortal), con más frecuencia en pacientes con factores de riesgo (hipertensión, hiperlipidemia, diabetes) o antecedentes de cardiopatía (intervención coronaria percutánea previa, enfermedad de las arterias coronarias). Estos pacientes se vigilan por si aparecen dolor torácico, falta de aire y sudoración. Si aparecen estos signos, se interrumpe dasatinib y se considera un tratamiento alternativo de la LMC. Los pacientes con enfermedad cardiovascular no controlada o significativa no fueron incluidos en los estudios.

Microangiopatía trombótica

Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL se han asociado a microangiopatía trombótica, incluidos casos individuales con Sprycel. Si aparecen hallazgos analíticos o clínicos, se suspende dasatinib y se realiza una evaluación completa, que incluye la actividad de ADAMTS13 y el anticuerpo anti-ADAMTS13. Si el anticuerpo está elevado junto con una actividad baja de ADAMTS13, no se reinicia dasatinib.

Reactivación de la hepatitis B

La hepatitis B se ha reactivado en portadores crónicos tras el uso de inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL, en algunos casos con insuficiencia hepática aguda, hepatitis fulminante, trasplante de hígado o muerte. Se hace a los pacientes la prueba de la infección por VHB antes de empezar. Se consulta a especialistas en hígado y en hepatitis B en el caso de pacientes con serología positiva (incluida la enfermedad activa) y de aquellos que den positivo durante el tratamiento. Los portadores que necesiten dasatinib se vigilan de cerca por si aparecen signos de infección activa por VHB durante toda la terapia y durante varios meses después.

Crecimiento y desarrollo en niños

En los ensayos pediátricos en LMC-FC Ph+ (resistente o intolerante a imatinib, y de nuevo diagnóstico) tras al menos 2 años, se notificaron acontecimientos de crecimiento y desarrollo óseos relacionados con el tratamiento en 6 pacientes (4,6 %), uno de ellos grave (retraso del crecimiento de grado 3). Incluyeron retraso de la fusión epifisaria, osteopenia, retraso del crecimiento y ginecomastia. En niños con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico tratados con dasatinib y quimioterapia durante un máximo de 2 años, un paciente (0,6 %) tuvo osteopenia de grado 1. Se ha observado una tendencia descendente de la talla esperada, en el mismo grado que con quimioterapia sola y sin efecto sobre el peso esperado ni el índice de masa corporal. Se vigilan el crecimiento y el desarrollo óseos en los niños.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres en edad fértil sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
• Embarazo: según la experiencia en humanos, se sospecha que dasatinib causa malformaciones congénitas, incluidos defectos del tubo neural, y efectos farmacológicos nocivos sobre el feto. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera, y entonces se le informa del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: es probable que se excrete en la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: la fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada. Los médicos deben asesorar a los pacientes varones de edad adecuada sobre los posibles efectos sobre la fertilidad, que pueden incluir la consideración de la criopreservación de semen.

Excipientes

• Comprimidos: contienen lactosa monohidrato (de 27 a 189 mg, según la dosis). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.
• Polvo para suspensión oral: cada ml contiene aproximadamente 291 mg de sacarosa, 2,1 mg de sodio, 0,25 mg de benzoato de sodio, 0,25 mg de ácido benzoico, 0,017 mg de alcohol bencílico y menos de 10 ppm de dióxido de azufre (E220). Las precauciones relacionadas con estos excipientes figuran en la propia ficha técnica del polvo.

Efectos sobre la conducción

Dasatinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes pueden presentar mareo o visión borrosa, por lo que se aconseja precaución al conducir o manejar máquinas.

Los comprimidos de Sprycel no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres de aluminio o en frascos de PEAD con cierre de polipropileno a prueba de niños y un desecante de gel de sílice (los tipos de envase varían según la dosis).

El polvo para suspensión oral de Sprycel se conserva por debajo de 25 °C antes de la reconstitución. Una vez reconstituida, la suspensión es estable durante 60 días en nevera (2–8 °C) y no debe congelarse. La suspensión reconstituida mezclada con leche, yogur, zumo de manzana o compota de manzana puede mantenerse a 25 °C o menos durante un máximo de 1 hora. No se necesita cadena de frío para los productos sin abrir.

Comprimidos: 3 años. Polvo para suspensión oral: 3 años para el frasco sin abrir; tras la reconstitución, 60 días en nevera (2–8 °C). Una mezcla con leche, yogur, zumo de manzana o compota de manzana puede mantenerse a 25 °C o menos durante un máximo de 1 hora.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (anexo II B). El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia. Los comprimidos y el polvo para suspensión oral de Sprycel se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.